经典名方复方制剂研发策略

尽管国家颁布了100首经典名方目录,但是从经典名方开发成复方制剂依然面临着很多困惑和抉择。本文从成药性评价、工业化考量和临床定位三个角度阐述了经典名方复方制剂的研制策略。成药性评价主要考虑药学和临床前安全性两部分内容,应着重把握物质基准、用药剂量、"有毒"药味、临床使用等因素影响。工业化考量需重点关注如何采用现代工业化方法,制备出与物质基准等质的现代制剂。采用提取物投料也许是解决饮片利用率不高、工业化优势不能充分发挥等问题的有效方法。临床定位应明确主效应,兼顾次效应,重视负效应,考虑临床价值的高低。文中提出的研究思路和若干策略,旨在为企业及研究者挑选适宜品种进行研发布局提供参考,以期抛砖引玉,更好的推进经典名方复方制剂开发。     

经典名方苓桂术甘汤复方制剂的研制

苓桂术甘汤出自《金匮要略》,是温阳化饮法治疗“痰饮病”的代表方,由茯苓、桂枝、白术、甘草组成,具有温阳化饮、健脾利湿之功效,用于中阳不足之痰饮,证见胸胁支满、目眩心悸、短气而咳、舌苔白滑、脉弦滑,为国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录(第一批)》之第19首,《古代经典名方关键信息表(7首方剂)》之第1首。为了满足临床需要,课题组前期依据《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》和《中药注册分类及申报资料要求》的要求,将苓桂术甘汤开发为现代制剂苓桂术甘颗粒,是首个按照中药注册分类3.1类按古代经典名方目录管理的中药复方制剂申请上市的品种,于2022年12月27日首个获批。本研究探讨苓桂术甘颗粒研发过程关键环节的技术要点,以期为其他经典名方复方制剂的相关研究提供思路与参考。     

古代经典名方中药复方制剂的转化研究与审评决策思路

古代经典名方是历代医家临床经验的总结,做好古代经典名方中药复方制剂的研究转化,对于中药传承创新发展意义重大。近年中医药在新型冠状病毒肺炎大流行防治过程中的及时性、可及性、可负担性,也凸显了加快古代经典名方新药转化的重要性。古代经典名方中药复方制剂的研发依据是因为其“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势”,其安全性和有效性得到长期使用验证,因此与以往的中药复方制剂新药的研发模式、逻辑和技术要求存在差异。本文通过对中药复方制剂研发模式的思考,对古代经典名方中药复方制剂的提出与实践、研发审评逻辑与技术要求等进行了分析,并结合研发和审评实际进行了思考和讨论,以期为古代经典名方复方制剂研发提供参考。     

古代经典名方中药复方制剂的风险收益考量与安全性评价

本文对古代经典名方中药复方制剂(以下简称经典名方制剂)简化注册引发的安全性争议、相关政策对经典名方中有毒药材的限定和对非临床安全性评价的规定进行了梳理;考量从有毒药味入方对处方的安全性风险、以及产生的收益两个方面分析经典名方制剂研发中的风险收益;阐述经典名方制剂研发开展安全性评价的必须性,以及评估其研发价值;并对经典名方安全性评价原则与基本要求进行简述。对推进经典名方制剂的研发进程、保证其安全性提供参考。     

经典名方复方制剂研发的文献考证要点与策略

文献考证是经典名方复方制剂研发的第一步,是确保经典名方制剂临床应用安全性和有效性的重要环节,是确定研发方案、选择实验参数指标的主要依据之一,其中就涉及到处方的来源及历史沿革、功用主治、方义、煎服法以及组成药味的基原部位、产地、用量、炮制方法等要点。针对这些要点,笔者认为应按照规范的流程和方法全面、准确地收集古今文献信息;结合历史年代沿续和横断面分析方法进行考证;以保障中药复方制剂的疗效、安全性为出发点,从中医药理论特点、方药历史演变、现代临床价值和现实可行性角度综合权衡制定研发方案;应在"遵古"的前提下,用历史和发展的角度去认识研发过程中的中药基原、炮制、剂量、煎服法等共性问题,广泛凝聚行业共识,共同发掘好经典名方这一宝贵财富。     

经典名方苓桂术甘汤制剂提取工艺研究

确定苓桂术甘汤固态制剂适宜的提取液制备工艺.分别采用传统工艺(工艺一)、传统工艺提取液蒸馏分离挥发油后合并挥发油和蒸馏后的剩余液(工艺二)、现代二次回流工艺(工艺三)和提取挥发油后再按传统工艺煎煮并合并提取液和挥发油(工艺四)制备4种提取液;以工艺一提取液的特征图谱、甘草苷、甘草酸铵、桂皮醛和肉桂酸4种指标性成分含量和...     

古代经典名方中药复方制剂的注册管理及高质量转化要素分析

本文对古代经典名方中药复方制剂的概念、注册管理政策出台的历史背景、注册管理政策沿革以及转化现状进行梳理;分析了目前来源于经典方剂的中成药质量现状,2020版《药品注册管理办法》对经典名方中药复方制剂实行单独管理的办法,2018年《古代经典名方目录(第一批)》、 2018年《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》、2019年《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求(征求意见稿)》系列文件的政策导向及技术重点,以及现阶段经典名方中药复方制剂的转化现状及存在的主要问题;对申请人如何适应新形势下中药新药高质量研制要求,切实推进经典名方中药复方制剂转化提出建议供参考。     

日本汉方制剂对我国经典名方注册监管的启示

日本汉方制剂在日本的注册监管与中国来源于古代经典名方的中药复方制剂（以下简称"经典名方"）存在一定的相似之处。本文从日本汉方制剂的特点、注册监管的背景和特点进行了分析说明,建议中国有关部门在制定来源于古代经典名方的中药复方制剂的具体目录时,充分考虑日本汉方制剂发展过程中所走的弯路和目前日本药政部门所开展的再评价和规范化相关工作     

经典名方类中药制剂专利保护的思考

本研究结合目前中药制剂专利现状,从"药政审批"及知识产权保护等角度出发,针对经典名方类中药制剂专利目前存在的问题、保护范畴及困局、高价值专利培育等方面进行探讨。分析经典名方类中药制剂专利先天创造性不足的原因,指出经典名方类制剂专利审查与药品注册相连接的现实必要性。建议经典名方类中药制剂施行技术类权利保护为主,非技术类权利保护为辅的知识产权保护策略。     

经典名方与艾滋病治疗

经典名方是指临床疗效卓著,历史悠久,并经临床不断重复验证的方剂.该文回顾了经典名方在艾滋病治疗中的运用,认为经典名方在艾滋病的治疗中前景广阔,具有改善HIV/AIDS相关症状,缓解HAART毒副反应等作用.临床运用经典名方的关键在于对其客观指征的深刻把握,以及对艾滋病方证、药证规律的深刻认识.     

古代经典名方制剂上市后综合评价指标体系初探

古代经典名方制剂上市后综合评价指标体系的建构具有理论与实践双重意义。通过检索中国知识基础设施工程（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang）和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）中2000年1月1日至2022年4月30日已发表的与中药复方制剂上市后综合评价研究相关的文献,笔者采用科学计量学软件CiteSpace 6.1.R2对所涉关键词进行可视化呈现,分析该领域动态演进趋势与研究热点。随后筛选并提取现有中药复方制剂上市后综合评价指标体系,并采用数理统计法对研究现状进行系统分析,结果发现存在评估维度与评估要素边界笼统、个别评价指标缺乏数据源、部分指标体系权重未设置、应用度不足等问题。此外,针对古代经典名方的特点展开重视基于病证结合的证据评价、重视古代经典名方制剂的药物警戒、重视古代经典名方制剂的全过程质量控制的探讨,提出以临床价值为导向、证据评价为核心、全过程质量控制为保障的古代经典名方制剂上市后综合评价的构建策略。     

经典名方历史衍变与关键信息考证的共性问题探讨

经典名方是中医理论的重要载体和临床治疗的重要手段,凝结了历代医家的临床实践经验结晶,而源于古代经典名方的复方制剂研发也成为新时代中医药传承创新发展的突破口之一。由于历史文献资料的局限性和文献考证的不同认知角度,经典名方复方制剂研发中剂量、基原、炮制和煎服法等方面的关键信息考证仍都存在着一些共性问题,这在一定程度上阻碍了经典名方复方制剂的研发注册进程。在2 000多年的历史中,经典名方也在历代的临床应用中不断发展。本文系统梳理了经典名方的历史发展演变及其在组成、药味、剂量、功能主治、煎服法、剂型等方面的内涵衍变特点,包括基础方组成的稳定、药物基原的兴衰与分化变迁、炮制方法不断进步、处方剂量具有不同历史时期特征、功能主治不断拓展等。针对经典名方的关键信息考证,提出应在统一原则指导下不断形成共识,充分考虑方剂始源和历史衍变规律,遵从历史发展主流。在药物考证上结合历代药用资源、用药习惯和生产工艺变迁,实现经典传承和古今衔接。剂量考证应以历代度量衡为基准,综合古今临床实际确定合理剂量与煎服法,并根据临床实际灵活调整应用。在传承精华的基础上,遵古不泥古,从历史和发展的角度去解决关键信息考证中的共性...     

经典名方华盖散的古代文献分析与现代临床应用

目的 梳理华盖散的历史沿革、处方演变及现代临床应用情况。方法 以“华盖散”及其异名“华盖汤”为关键词，检索中医智库、中华医典、爱如生中国医学库及中国知识基础设施工程（CNKI）等数据库，根据纳入排除标准筛选，获取与“华盖散”有关的古籍条文信息及现代临床研究文献，系统梳理与分析华盖散的历史源流、处方组成、制法、用量、主治病证、药材基原、药材炮制方法及现代临床应用。结果 纳入华盖散相关的古籍信息198条，涉及中医古籍93种。华盖散由炒紫苏子、赤茯苓、炒桑白皮、橘红、炒苦杏仁、麻黄、炒甘草7味药组成，具有宣肺解表、祛痰止咳的功效，主治风寒束表之咳嗽上气，痰气不利等。制法建议为煮散，将七味药物粉碎成粗粒，每次用量折合为紫苏子1.27 g、赤茯苓1.27 g、桑白皮1.27 g、橘红1.27 g、苦杏仁1.27 g、麻黄1.27 g、甘草0.64 g，加水300 mL，煎取210 mL，去药渣，饭后温服。纳入临床研究文献21篇分析华盖散的现代临床应用，主要用于呼吸系统疾病肺炎、哮喘、支气管炎等治疗。结论 笔者考证并总结了经典名方华盖散的关键信息，可为其复方制剂的研发和临床运用提供详实的参考依据。     

关于经典名方研发的一些重要关键信息和科学问题的几点看法

笔者拟针对中药经典名方研发中的重大关键技术问题进行分析,以期为经典名方的开发提供参考.首先,针对长期困惑行业的古代计量换算为现代计量单位的问题进行全面的阐述,认为"一两=3 g"更为合适.其次,针对从传统砂锅煎制的基准样品(ABS-C)的质量向实验室工艺、中试工艺、工业生产上的质量一致性转化的评价给出了评价模型和原则,...     

经典名方中乳香的本草考证

通过查阅历代本草、医籍、方书和近现代文献资料，笔者对经典名方中所用乳香药材从名称、基原、学名、产地、品质评价、采收加工、炮制历史沿革及变迁等方面进行了系统梳理与考证，以期为包含乳香的经典名方开发提供依据。经考证可知，乳香以薰陆香为名始载于《名医别录》，直至唐代《本草拾遗》首次以“乳香”为正名，此后历代本草均延续此名；历代主流基原为橄榄科植物乳香树Boswellia carterii；古代著录的产地主要有古印度和阿拉伯地区，现主产于索马里、埃塞俄比亚及阿拉伯半岛南部；古今乳香药用部位均为树皮渗出的树脂，以春夏两季为主进行采收；近代以来乳香品质以淡黄色、颗粒状、半透明、无砂石和树皮等杂质、粉末粘手、气芳香者为佳。古代炮制方法较多，有净制（水飞、去杂质）、研制（酒研、灯心研）、炒制（清炒、灯心炒、酒炒）、去油、醋制、煎膏等，近现代炮制方法日趋简化，沿用的炮制方法主要为净制、清炒、醋制。现今常用的炮制规格有生乳香、炒乳香、醋乳香，其中生乳香为净制后的生品，炒乳香为清炒法炮制品，醋乳香为净乳香加醋拌炒的炮制品。基于考证结果，建议蠲痹汤等含乳香的经典名方选择乳香树B. carterii树皮渗出的树脂，原方注明炮制要求的按要求操作，未注明炮制要求的建议以净制后的生品入药。     

经典名方猪苓汤的历史沿革与临床运用考证

经典名方猪苓汤出自东汉时期医圣张仲景编纂的医学著作《伤寒论》,被收录于2018年国家中医药管理局公布的《古代经典名方目录（第一批）》。采用文献学研究方法,通过系统梳理古籍文献和现代文献,对经典名方猪苓汤的历史源流、组成、剂量、炮制、煎服法、功效和应用等进行考证分析。共获取猪苓汤相关信息733条,涉及中医古籍206部,其中52部详细记载了猪苓汤的组成、剂量、炮制、功效等关键信息。考证分析结果显示,猪苓汤由猪苓、茯苓、泽泻、阿胶和滑石组成,其中猪苓和茯苓宜去皮使用,阿胶宜蛤粉炒制,滑石宜粉碎或水飞。根据古今剂量折算,煎服时取猪苓、茯苓、泽泻、滑石各15.63 g,加水800 mL,煎煮至400 mL,除去药渣,药汁加入阿胶15.63 g烊化,每次温服140 mL,每日3次。猪苓汤具利水、养阴、清热之功效,主治水热互结证,症见小便不利、发热、口渴欲饮等。现代研究表明,猪苓汤常用于治疗肝硬化腹水、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、腹泻、尿路感染等疾病。该文对经典名方猪苓汤进行了关键信息考证,为猪苓汤的后期开发研究提供了参考依据。     

经典名方中杜仲的本草考证

通过查阅历代本草、医籍、方书并结合近现代文献资料,笔者对杜仲药材的名称、基原、产地、品质评价、采收加工、炮制历史沿革及产地变迁情况进行了系统梳理及考证,以期为含杜仲的经典名方开发提供参考依据。经考证可知,历代本草均以杜仲为正名,基原为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides的干燥树皮,古今一致;杜仲最早的产地为河南、山西、陕西、四川一带,自明代以来产地扩展至全国大部分地区,且推崇四川、陕西、重庆、贵州、湖北等地为杜仲的道地产区;近代以来总结其品质以皮厚、块大、粗皮刮净、断面多丝、内表面色暗紫为佳;杜仲的古代炮制加工方法主要有去粗皮切制生用和加酥蜜、姜汁、盐水、酒等辅料炮制,近现代以来炮制方法日趋简化,沿用的炮制方法主要为净制后切制生用、盐炙,建议挖掘不同杜仲炮制品的现代科学内涵,通过标准恢复传统主流炮制方法。基于宋代陈自明的三痹汤中杜仲“去皮,切,姜汁炒”的要求,根据考证结果,建议使用姜杜仲,即参考2020年版《中华人民共和国药典》炒法,以姜汁为辅料进行炮制后入药。     

经典名方中乌药的本草考证

通过查阅历代本草、医籍、方书等文献,结合现代相关研究资料,笔者对乌药的名称、基原、拉丁学名、入药部位、道地产区、采收加工及炮制的历史沿革进行了系统的梳理与考证,为含该药材的经典名方的开发提供依据。乌药以“旁其”之名首载于唐代《本草拾遗》,自五代《日华子本草》以来,历代本草均以乌药为其正名;历代所用乌药的主流来源为2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）收载的樟科植物乌药Lindera aggregata的干燥块根;历代本草记载乌药的产地主要有广东、广西、湖南、浙江、安徽等,自宋代起以浙江天台所产者为佳,现代仍以浙江天台为道地产区;古代采收时间多为八月采根,而现代乌药多于冬春二季采挖或全年采收,采后直接干燥,或者在产地趁鲜切薄片干燥;乌药古代炮制有去皮心、酒炙、醋炙等方法,现代多以生品入药。建议经典名方开发中涉及乌药时,采用2020年版《中国药典》在产地趁鲜切片、干燥的加工方法。