SGLT2抑制剂的生殖毒性:基于美国FDA不良事件报告系统的信号挖掘与分析

目的 利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）对钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的生殖系统药物毒性进行全面分析,挖掘潜在的生殖系统不良事件信号,以期为临床合理用药提供参考。方法 采用压缩估计的不相称测定分析,选取报告比值比法（ROR）和成分信息法（IC）对FAERS中2013年第1季度至2021年第2季度有关SGLT2抑制剂的数据进行挖掘,借助重要医疗事件（IME）列表筛选出生殖系统IME。所有的不良事件及IME均由《国际医学用语词典》（MedDRA）24.0版编码。分析患者的临床特征、预后、信号检测结果及指定不良事件的事件发生时间（TTO）。结果 将SGLT2抑制剂作为“首要怀疑”和“次要怀疑”的生殖系统不良事件报告纳入分析,共获得2 700条记录。男性生殖系统不良事件发生频率（57.59%,1 555/2 700）高于女性（35.70%,964/2 700）,单药治疗与生殖不良事件的关联强度高于联合用药（IC的95%CI下限：1.40 vs 1.21;ROR的95%CI下限：2.65 vs 2.37）。在单药治疗中共检测出56个信号,出现8个强信号和13个IME。常见...     

基于FAERS数据库的羟考酮中枢神经系统不良事件信号挖掘及分析

目的：羟考酮与苯二氮?类药物、抗抑郁药及抗惊厥药联用时,会出现中枢神经系统不良事件(adverse events,AEs)。本研究基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS)数据,挖掘羟考酮单用及联用苯二氮?类药物、抗抑郁药和抗惊厥药的中枢神经系统AEs的风险信号,为该药的安全合理使用提供参考。方法：提取FAERS中2004年第1季度至2021年第2季度的单用羟考酮及联用苯二氮?类药物、抗抑郁药及抗惊厥药的AEs数据,采用比例失衡法及贝叶斯法进行AEs风险信号挖掘分析。报告数≥3且报告比值比(reporting odds ratio,ROR) 95%CI下限>1;报告数≥3,比例报告比值比(proportional reporting ratio,PRR)≥2且χ²值≥4;信息成分(information components,IC)95%CI下限(IC025)>0;经验贝叶斯几何平均数(empirical Bayes g...     

基于美国不良事件报告系统数据库的度匹鲁单抗不良事件信号挖掘及分析

[摘要] 目的 利用美国FDA 不良事件报告系统（FAERS）对度匹鲁单抗Dupilumab的药物安全性进行研究，挖掘潜在的不良事件信号，为临床合理用药提供参考。 方法 通过检索FAERS数据库2017年第二季度到2020年第二季度数据，将Dupilumab进行药名标准化后以主要怀疑药物作为限制条件，在16684618条数据记录中获得97205条与Dupilumab有关的不良事件记录并进行统计分析，通过不相称测定分析法中的报告比值法（Reporting odds ratio，ROR）和信息成分法（Information Component，IC）挖掘潜在不良事件信号，并通过meddra23.0对不良事件信号挖掘结果进行系统分类。 结果 根据两种不良事件信号挖掘方法结果，以ROR值置信区间下限大于1或IC置信区间下限大于0为限制条件，共得到365个不良事件信号。通过对非不良事件的去除和同义合并，最终获得82个有较大临床意义的不良事件信号，Dupilumab的不良事件主要在眼部系统和感染。 结论 除前期临床试验中出现的轻症结膜炎外，如角膜变性、溃疡性角膜炎等较为严重的眼部检出信号应引起临床医生注意，并建议在指导患者用药的过程中及时与眼科医生进行病情评估，对原有眼部问题的患者用药更需提高警惕。此外皮肤T细胞淋巴瘤、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、病毒性脑膜炎、前列腺出血、肠膀胱瘘、血清阴性关节炎、管状视野、支气管炎、不育、创伤性骨折等不良反应信号仍有待真实世界用药的药物不良反应长期监测。     

基于美国FDA不良事件报告系统数据库的度普利尤单抗不良事件信号挖掘及分析

目的 利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)对度普利尤单抗(dupilumab)的药物安全性进行研究,挖掘潜在的不良事件信号,为临床合理用药提供参考.方法 通过检索FAERS数据库2017年第2季度到2020年第2季度数据,将度普利尤单抗进行药名标准化后以"主要怀疑药物"作为限制条件,获得与度普利尤单抗有关的不良事件记录.通过不相称测定分析法中的报告比值法(ROR)和信息成分法(IC)挖掘潜在不良事件信号,并通过MedDRA 23.0软件对不良事件信号挖掘结果进行系统分类.结果 在16684618条数据记录中获得97205条与度普利尤单抗有关的不良事件记录.根据2种不良事件信号挖掘方法所得结果,以ROR值95％CI下限>1或IC值95％CI下限>0为限制条件,共得到365个不良事件信号.通过对非不良事件的去除和同义合并,最终获得82个有较大临床意义的不良事件信号,度普利尤单抗的不良事件主要为眼部疾病、皮肤及皮下组织类疾病、感染及传染性疾病.引起严重不良事件结局的不良事件信号主要包括可能由该药物引起的眼部疾病、感染和炎症、是否存在加速皮肤T细胞淋巴瘤恶化、免疫系统的超敏反应、呼吸系统的支气管炎、骨骼系统的关节痛,以及全身性疾病及给药部位各种反应的病情恶化等.在合并用药总不良事件和严重不良事件中,合并使用的最常发生不良事件的药物前5名均为泼尼松、环孢素、曲前列环素、泼尼松龙、甲氨蝶呤.结论 度普利尤单抗不良事件除轻中度的浅角膜受损和结膜炎外,角膜变性、溃疡性角膜炎等较为严重的眼部检出信号应引起临床医师注意,并建议在指导患者用药的过程中及时联合眼科医师进行病情评估,对原有眼部问题的患者用药更需提高警惕.其他系统检出不良反应信号仍有待真实世界的药物不良反应长期监测加以证实.此外,度普利尤单抗的严重不良事件结局和对应的检出信号及最常发生不良事件的合并用药应引起重视.     

基于FAERS的地舒单抗安全警戒信号挖掘与评价

基于FAERS数据库挖掘安全警戒信号,分析评估地舒单抗潜在不良反应信号,为其临床使用提供一定参考依据。方法 通过Openvigil 2.1访问 FAERS 数据库,将地舒单抗作为主要药物,检索自该药首次上市时间（2010年5月—2021年9月）的数据,获得与地舒单抗相关的不良事件报告记录。使用报告比值比法（ROR）和贝叶斯置信度递进神经网络法（BCPNN）筛选地舒单抗安全警戒信号,挖掘潜在的不良反应,并通过工具BioPortal对不良事件信号挖掘结果进行系统分类,通过判断信号间置信区间的变化,发现与药物不良事件关联性较大的信号。结果 从FAERS数据库中收集到270503份不良反应事件（ADE）报告,根据ROR法和BCPNN法共得到343个不良事件信号,通过信号间同义合并、剔除与药物无关的信号后,得到316个不良事件信号。地舒单抗的不良事件系统分类主要为肌肉骨骼和结缔组织疾病、医学检查、胃肠道疾病。FAERS数据库的信号挖掘结果发现,高风险且说明书中未收录的安全警戒信号包括颞下颌关节综合征、下颌脓肿、雌激素缺乏症、血液甲状旁腺激素增加,计算高风险信号的置信区间显示颞下关节综合征较有可能发展成为新的不良反应;另外,也发现种植体周围炎为具有临床意义的可疑警戒信号,但有待进一步观察研究。结论 基于FAERS数据库的信号挖掘结果提示临床应规范使用地舒单抗,治疗期间需警惕患者是否出现颞下颌关节综合征、下颌脓肿、雌激素缺乏症、血液甲状旁腺激素增加等不良反应事件,以便尽早发现尽早处理,从而有效降低临床用药风险     

基于FAERS的对乙酰氨基酚药物不良反应性别差异信号分析

目的：挖掘和分析对乙酰氨基酚不良反应（ADR）性别差异的信号。方法：从美国食品药品监督管理局不良反应报告系统FAERS数据库中提取2004年—2022年的对乙酰氨基酚不良反应报告数据。采用报告比值比法（ROR）进行数据挖掘,主要分析检测对乙酰氨基酚相关的不良反应在不同性别之间的差异性。结果：纳入分析的ADR报告女性和男性分别为132 244,85 643份。挖掘分析发现女性更易出现恶心[ROR=1.47,95%CI:1.35～1.60,比例报告比值比（PRR）=1.46,95%CI:1.34～1.59,IC=0.19,IC025=0.18,EBGM=1.14,EBGM05=1.06]、呕吐（ROR=1.30,95%CI:1.19～1.42,PRR=1.30,95%CI:1.18～1.41,IC=0.14,IC025=0.13,EBGM=1.10,EBGM05=1.02）、头痛（ROR=1.69,95%CI:1.52～1.88,PRR=1.68,95%CI:1.52～1.87,IC=0.25,IC025=0.23,EBGM=1.19,EBGM05=1.09）等不良反应。男性更易出现低血压...     

基于FAERS数据库尼达尼布心血管不良事件信号挖掘及分析

目的 旨在使用美国食品与药品管理局不良事件报告系统(food and drug administration adverse event reporting system, FAERS)数据库挖掘尼达尼布的不良反应信号并进行分析。方法 收集FAERS数据库2014年7月至2023年9月以尼达尼布作为怀疑药物的不良事件报告病例17 547例,并使用世界卫生组织药品不良反应术语集进行标准化处理。采用报告比值比法(reporting odds ratio, ROR)、比例报告比值法(proportional reporting ratio, PRR)和多项伽玛分布法(multi-item gamma passion shrink-er, MGPS)进行不良反应信号的检测。结果 在FAERS数据库中共提取17 547份以尼达尼布为主要怀疑药物的不良反应病例报告。男性患者占比最高(9 709例,55.3%),65～85岁患者最多(8 856例,50.5%),美国报告最多(10 209例,58.2%),而2022年报告最多(2 876例,17.46%)。利用ROR法、PRR法和MGPS法共计得到2...     

基于美国FAERS数据库的德曲妥珠单抗不良事件挖掘与分析

目的 基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）及临床试验对德曲妥珠单抗（T-DXd, DS-8201）相关不良反应（ADR）进行数据挖掘,为其临床安全合理使用提供一定的参考。方法 使用OpenVigil 2.1数据平台,收集FAERS数据库中德曲妥珠单抗从美国上市至2022年6月30日的相关ADR报告数据,采用报告比值比（ROR）法和比例报告比值（PRR）法对该药物相关报告进行数据挖掘分析。通过在PubMed、Medline和Ovid上搜索与德曲妥珠单抗安全性相关的临床试验,计算各级ADR的发生率评估药物安全性。结果 纳入不良事件报告统计：德曲妥珠单抗735例,共得到ADR信号45个。按系统器官（SOC）分类,胃肠系统疾病和呼吸系统、胸及纵膈疾病中ADR信号最多;按发生频次排序,发生频次最多的ADR是恶心（104例）和间质性肺病（92例）,与临床试验中发生率最高的ADR相同;按信号强度排序,粒缺性发热（ROR为278.181）和间质性肺病（ROR为84.534）为前2位。结合发生频次和信号强度排序,美国药品说明书中未提及的ADR包括：腹腔积液、细菌性肺炎、心功能不全、肠...     

基于FAERS数据库的巴瑞替尼不良反应的信号挖掘与分析

目的通过对美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库的全面分析,以探究巴瑞替尼的药物不良反应事件(ADE),为该药的安全合理使用提供参考。方法收集美国FDA不良事件报告系统中2015年第一季度至2022年第三季度共27个季度的巴瑞替尼ADE报告,采用报告比值比(ROR)法和比例报告(PRR)法,挖掘巴瑞替尼相关的ADE风险信号。利用国际医学用语词典的系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对ADE报告进行归纳、分析。结果共提取ADE报告7201690例,以巴瑞替尼为主要怀疑对象为6344例。常见的不良反应为血栓栓塞事件、感染、血脂异常、肿瘤、肝细胞损伤、疱疹病毒感染等。可能存在的新的风险信号包括新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、缺血性脑卒中、呼吸衰竭、呼吸心跳骤停、急性胰腺炎等。结论巴瑞替尼在临床使用中,除了关注说明书中提及的不良事件外,还需加强监护,防范COVID-19、脑卒中、猝死等严重情况发生,确保患者用药安全。     

曲坦类药物上市后致血管不良反应信号挖掘评价研究

背景　药品不良反应（ADR）的发生给人类健康带来极大的危害,增加患者的住院时间、经济负担以及死亡率,甚至会造成重大的公共卫生事件,严重威胁人类的生命健康。目的　监测和分析曲坦类药物在上市后的ADR信号,为临床合理用药提供参考。方法　采用比值比（ROR）法对美国食品药品监督管理局不良反应事件呈报系统（AERS）2004-01-01至2017-06-30的曲坦类药物进行ADR信号挖掘,并对结果进行分析评价。结果　在纳入的5 531 574份ADR报告中,以7种曲坦类药物为首要怀疑药物的ADR报告为21 905份,经ROR法检测,共得到502个ADR信号,其中涉及血管严重不良反应信号35个,主要涉及心脏器官、血液和淋巴系统,具有临床参考意义的高危险信号主要包括冠状动脉痉挛〔ROR=21.17,95%CI（17.00,26.35）〕、脑血管收缩〔ROR=35.32,95%CI（25.27,49.37）〕、变异性心绞痛〔ROR=33.00,95%CI（22.96,47.43）〕、血管痉挛〔ROR=25.29,95%CI（17.38,36.81）〕、动脉夹层〔ROR=22.34,95%CI（12.67,39.38）〕、冠状动脉夹层〔ROR=15.47,95%CI（8.64,27.70）〕、雷诺综合征〔ROR=4.31,95%CI（2.96,6.35）〕等不良血管安全信号。结论　基于真实世界的ADR信号研究有助于药物上市后安全再评价研究,为临床合理用药提供参考依据。     

分子动力学模拟法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2的相互作用

目的 利用分子动力学模拟方法研究糖类衍生物与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）相互作用过程,探索SGLT2抑制剂的微观作用机制和构效关系。方法 同源模建SGLT2的结构,利用GROMACS程序包进行SGLT2、SGLT2和葡萄糖复合物、SGLT2与糖类衍生物的复合物等8个结构的模拟计算,通过轨迹分析配体与SGLT2之间及分解结构的相互作用能,考察关键残基和配体的均方根涨落（RMSF）。结果 分子动力学模拟得到的配体与受体的相互作用能比对接得分有更高的实验结果相关性和筛选能力。SGLT2参与相互作用的关键残基为H80、K154、D158、Y290,较重要的残基可能为N75和F453,辅助性残基可能为W291、Q295和S393。配体之间具有比较一致的构象,片段A和C对受体结合具有更重要的作用。A片段构象固定,C片段的体积、刚性和极性增加可以增加结合强度。结论 分子动力学模拟结果能够较好地表现配体与SGLT2之间的相互作用,对于设计SGLT2抑制剂类新药具有较明确的指导作用。     

Efficacy and Safety of SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 1 Diabetes: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

Objective To assess the efficiency and safety of a novel sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor—SGLT2 inhibitors, in combination with insulin for type 1 diabetes mellitus (T1DM). Methods We searched Medline, Embase, and the Cochrane Collaboration Library to identify the eligible studies published between January 2010 and July 2016 without restriction of language. The Food and Drug Administration (FDA) data and ClinicalTrials (http://www.clinicaltrials.gov) were also searched. The included studies met the following criteria: randomized controlled trials; T1DM patients aged between 18 and 65 years old; patients were treated with insulin plus SGLT2 inhibitors for more than 2 weeks; patients' glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels were between 7% and 12%. The SGLT2 inhibitors group was treated with SGLT2 inhibitors plus insulin, and the placebo group received placebo plus insulin treatment. The outcomes should include one of the following items: fasting blood glucose, HbA1c, glycosuria, or adverse effects. Data were analyzed by two physicians independently. The risk of bias was evaluated by using the Cochrane Collaboration's Risk of Bias tool and heterogeneity among studies was assessed using Chi-square test. Random effect model was used to analyze the treatment effects with Revman 5.3. Results Three trials including 178 patients were enrolled. As compared to the placebo group, SGLT2 inhibitor absolutely decreased fasting blood glucose [mean differences(MD)?2.47 mmol/L, 95% confidence interval (CI)?3.65 to?1.28,P<0.001] and insulin dosage (standardized MD?0.75 U, 95%CI?1.17 to?0.33,P<0.001). SGLT2 inhibitors could also increase the excretion of urine glucose (MD 131.09 g/24 h, 95%CI91.79 to 170.39,P<0.001). There were no significant differences in the incidences of hyperglycemia [odds ratio (OR) 1.82, 95%CI 0.63 to 5.29,P=0.27], urinary tract infection (OR 0.95, 95%CI 0.19 to 4.85, P=0.95), genital tract infection (OR 0.27, 95%CI 0.01 to 7.19,P=0.43), and diabetic ketoacidosis (OR6.03, 95%CI 0.27 to 135.99,P=0.26) between the two groups. Conclusion SGLT2 inhibitors combined with insulin might be an efficient and safe treatment modality for T1DM patients.     

一种新的荧光示踪的钠离子-葡萄糖协同转运蛋白2活性测定方法的建立

目的：建立一种新的荧光标记的钠离子-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2）葡萄糖转运的测定方法。方法：合成人全长SGLT2 cDNA,构建pIRES2-EGFP-SGLT2重组质粒,酶切鉴定并测序验证其构建的正确性。瞬时转染HEK293细胞后,构建SGLT2高表达细胞株;采用激光共聚焦扫描显微镜、流式细胞仪检测其转染效率及转录活性,Western Blot 法检测目的蛋白SGLT2表达情况。以荧光标记的脱氧葡萄糖2-NBDG作为示踪剂,应用流式细胞术检测SGLT2对葡萄糖的转运活性。 结果：构建的pIRES2-EGFP-SGLT2质粒经酶切鉴定、测序证明质粒构建正确。该质粒转染HEK293细胞后,与未转染组相比,转染组细胞绿色荧光蛋白（green fluorescent protein, GFP）表达明显增加（P<0.01）。与空载体pIRES2-EGFP转染组相比,重组质粒转染组SGLT2蛋白表达明显增加（P<0.05）;而未转染组与空载体转染组SGLT2蛋白表达无明显差异。SGLT2转运试验结果显示,转染组细胞对2-NBDG的钠离子依赖性摄取率较未转染组明显升高（P<0.01）。结论：成功构建并应用SGLT2真核表达质粒,建立了一种新的荧光示踪的SGLT2葡萄糖转运活性的测定方法。     

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂：心力衰竭治疗领域的“跨界明星”

近年来钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在治疗心力衰竭（以下简称心衰）方面取得许多关键性进展，心血管结局研究开启了SGLT2i改善心血管预后的大门，DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF等研究使其适应证扩展到射血分数减低的心衰；同时针对射血分数保留的心衰的临床研究也正在进行中。相信未来会有更多SGLT2i造福心衰患者的循证依据。     

SGLT2 inhibitors: New medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes

The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is rising in Australia. Sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are an emerging treatment for T2DM. SGLT2 inhibitors offer a novel approach to lowering hyperglycaemia by suppressing renal glucose reabsorption and increasing urinary glucose excretion. The increased urinary glucose excretion has also been associated with caloric loss and osmotic diuresis. Dapagliflozin and canagliflozin are the SGLT2 inhibitors that are approved for clinical use in the US, the European Union (EU), and Australia. Their use results in reductions in HbA1c and body weight across a broad range of patient populations ranging from drug-naive patients to those who require additional therapy due to inadequate glycaemic control on their existing treatment. In addition, reductions in blood pressure (BP), particularly systolic BP, have also been noted. SGLT2 inhibitors are generally well tolerated with low rates of adverse events. Episodes of hypoglycaemia were mostly classified as minor, with low and balanced rates of severe hypoglycaemia across studies. The proportions of patients with genital infections and urinary tract infections were higher with dapagliflozin and canagliflozin versus their comparators. However, these infections were generally mild-to-moderate in intensity, treated with standard antimicrobial therapies, and rarely led to discontinuation. No dosage adjustments for dapagliflozin and canagliflozin are recommended for normal-to-mild renal impairment. Dapagliflozin and canagliflozin are not recommended for use in patients with eGFR<60 and <45mL/min/1.73m², respectively. Overall, SGLT2 inhibitors have shown the potential to become an important addition to the treatment armamentarium for effective management of patients with T2DM.     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关心血管获益机制的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型的口服降糖药，其通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）而降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，进而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗2型糖尿病的SGLT2i有卡格列净、恩格列净、达格列净等。在最近结束的大型临床试验中，SGLT2i除具有降低血糖作用外，均显示出明显的心脏和肾脏保护作用。这些临床试验的亚组分析显示，SGLT2i可以显著延缓肾脏病的进展及降低心力衰竭的再住院率。本文总结了SGLT2i心血管方面最新的临床试验及动物实验，旨在对SGLT2i的心血管获益机制进行探讨，以期指导SGLT2i在心血管疾病尤其是心力衰竭患者中的进一步应用，改善患者的临床预后。     

钠葡萄糖协同共转体2抑制剂的临床研究进展

钠葡萄糖协同共转体2抑制剂主要作用于肾小管近端,抑制葡萄糖在肾小管的重吸收,从而增加葡萄糖的排出,起到降低血糖的作用,为糖尿病患者的治疗提供了新的选择。近年来临床研究显示,其可以降糖、降血脂、减轻体质量、降血压等,同时也有发生低血糖、泌尿系感染、生殖器感染等不良反应的可能。该文对其近年的临床研究结果及应用前景进行综述。     

减少生殖器疱疹复发激光相关十种不同新治疗及其方法学研究

目的 探索研究白创减少生殖器疱疹(GH)复发的激光相关新治疗方法 学.方法 随机采用作者自拟的邱氏GH治疗方法 ,治疗组A组(A.T.G.H.Q)、B组(B.T.G.H.Q)、C组(C.T.G.H.Q)、D组(D.T.G.H.Q)、E组(E.T.G.H.Q)、F组(F.T.G.H.Q)、G组(G.T.G.H.Q)、H组(H.T.G.H.Q)、I组(I.T.G.H.Q)、J组(J.T.G.H.Q),对照(单纯应用药物治疗)组K作者单位:636250 四川省开江县人民医院组(K.T.G.H.Q)等,共计11个不同的治疗(与对照)方法 组,每组50例(共计550例)GH患者的治疗.并(经过7～14天治疗)于达到临床近期治愈1个月之后开始进行2～8年的远期效果随访观察.结果 痊愈(未复发)比率分别为,治疗组A组24%、B组22%、C组32%、D组30%、E组36%、F组44%、G组42%、H组48%、I组60%、J组58%,对照组K组18%.以10个治疗组分别与对照组比较,表明均有显著性差异,其中I组和J组效果最好、具有特别显著性意义.结论 激光配合药物治疗GH的远期效果相对最理想,有进一步研究的意义和推广应用之价值.