HSP90在肿瘤中的研究

热休克蛋白90(HSP90)是一组结构高度保守的蛋白质,作为分子伴侣参与细胞的发育、生长和分化,近年来因HSP90与肿瘤发生发展、生物学行为及其预后有较密切的关系,而成为抗癌药物作用的靶点。很多癌基因蛋白均为HSP90的作用靶点,HSP90抑制剂将促使在肿瘤生长信号通路中起重要作用的HSP90效应蛋白降解,从而阻断肿瘤增殖信号通路的多个靶点,有效阻止肿瘤的生长,体内外实验也证实了HSP90抑制剂的抗肿瘤活性。     

分子伴侣的新机制

分子伴侣结合在蛋白质上，防止蛋白质降解和被不适宜的因素影响。他们对蛋白质的合成并不是必不可少，但如果没有他们，蛋白质的合成可能受影响。大多数的分子伴侣是受ATPase途径调节。《细胞》杂志报道，新确定分子伴侣PDI(protein disulphide isomerase)，不仅仅能促进目标蛋白A1链的去折叠，而且被一个新的机制—氧化还原机制调节。 研究者在一个体外体系研究A1释放的诱发因子。Tsai 等把提纯的holotoxin结合在小珠子上，观察用不同的提取物作用得到的结果。加入牛血清白蛋白没有作用，而加入内质网的腔内含物则发现有明显的A1链释…     

分子靶向抗癌药物的研究进展

本文阐述了近年来抗癌新靶点及其靶向抗癌药物的研究进展。在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点,一个蛋白分子,也可以是一个基因片段设计相应的抗癌药物。药物进入体内会特异选择致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,所以分子靶向抗癌药物又被称为“生物导弹”。针对靶点分子来设计抗肿瘤药物的研究工作已取得了相当大的成就。这类药物的特异性强,疗效显著,因此,针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研究产生一次新的革命。     

以细胞骨架为靶点抗癌药物的研究进展

本文详细介绍了细胞骨架的构成及其在肿瘤发生、发展和转移中所发挥的作用,对以细胞骨架主要组成成分为靶点的抗癌药物的最新研究进展进行总结,并对以细胞骨架及其相关调控因子为靶点开发新型抗肿瘤相关药物给予了展望。     

分子伴侣的多重功能

分子伴侣是一类能帮助其他蛋白质进行正确折叠、组装、转运、介导错误折叠的蛋白质进行降解的蛋白质。它们还参与染色体的复制、抗原的加工与提呈，并作用于一些信息转导分子以调节生长和发育。分子伴侣发挥功能依赖于ATP的结合与水解。热休克应答是生物界从细菌到植物和动物普遍存在的，它是保护细胞免受像热休克、酒精、能量代谢抑制剂、重金属、抗原加工与提呈、凋亡等有害环境损伤的一个基本的防御机制。这些蛋白质的相对水平是非常重要的，过多或过少的Hsp70或Hsp90可以导致生长异常、发育畸形甚至细胞死亡。     

分子伴侣HSP40/DNAJ蛋白家族及其在神经退行性疾病中的作用

分子伴侣和辅助伴侣分子能够促进新合成多肽的组装以及帮助未折叠或错误折叠的蛋白质重新折叠形成正确折叠的蛋白质,从而维持细胞内蛋白系统的稳态。作为热休克蛋白（HSP）70的辅助伴侣分子,HSP40(DNAJ)蛋白家族是目前已知的最大分子伴侣家族,能够通过J结构域与HSP70结合,从而帮助蛋白质折叠。近年研究发现,DNAJ家族蛋白与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、进行性神经性腓骨肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、远端型遗传性运动神经病变、肢带型肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症和特发性震颤等神经退行性疾病的发生和发展有密切关系,如DNAJA1可有效降解亨廷顿蛋白聚集体;DNAJB1可降解蛋白聚集体ataxin-3;DNAJB2能够抑制亨廷顿蛋白聚集体的形成;DNAJB6能够抑制Aβ42和α-突触核蛋白的聚集;DNAJC5可以促进TDP-43、τ蛋白和α-突触核蛋白释放到细胞外空间;与特发性震颤相关的DNAJC13的突变可能阻碍核内体蛋白运输。本文就DNAJ蛋白家族在神经退行性疾病中的作用机制进行综述。     

HSP90抑制剂对人多发性骨髓瘤细胞增殖及HSP90蛋白表达的影响

目的 探讨HSP90抑制剂17-AAG对人多发性骨髓瘤细胞增殖及HSP90蛋白表达的影响. 方法 采用MTT法检测HSP90抑制剂对人多发性骨髓瘤U266细胞增殖能力的影响;采用Western blot检测不同浓度的HSP90抑制剂17-AAG(0.001,0.01,0.1,1.0,10.0 μmol/L)对人多发性骨髓瘤细胞中HSP90蛋白表达水平的影响. 结果 HSP90抑制剂17-AAG对人多发性骨髓瘤细胞株U266细胞有剂量依赖性的增殖抑制作用(P＜0.05),无时间依赖性的增殖抑制作用(P＞0.05).随着药物浓度的增加,HSP90蛋白水平的表达也逐渐下降. 结论 HSP90抑制剂能剂量依赖性抑制人多发性骨髓瘤细胞增殖能力,同时下调人多发性骨髓瘤细胞株U266细胞中HSP90蛋白水平的表达.     

HSP90抑制剂对人多发性骨髓瘤细胞增殖及HSP90蛋白表达的影响

目的：探讨HSP90抑制剂17-AAG对人多发性骨髓瘤细胞增殖及HSP90蛋白表达的影响。方法采用MTT法检测HSP90抑制剂对人多发性骨髓瘤U266细胞增殖能力的影响;采用 Western blot检测不同浓度的 HSP90抑制剂17-AAG (0.001,0.01,0.1,1.0,10.0μmol/L)对人多发性骨髓瘤细胞中HSP90蛋白表达水平的影响。结果 HSP90抑制剂17-AAG对人多发性骨髓瘤细胞株U266细胞有剂量依赖性的增殖抑制作用(P<0.05),无时间依赖性的增殖抑制作用(P>0.05)。随着药物浓度的增加,HSP90蛋白水平的表达也逐渐下降。结论 HSP90抑制剂能剂量依赖性抑制人多发性骨髓瘤细胞增殖能力,同时下调人多发性骨髓瘤细胞株U266细胞中HSP90蛋白水平的表达。     

HSP90与垂体腺瘤侵袭性关系的研究

目的 分析HSP90在垂体腺瘤中的表达,探讨HSP90与垂体腺瘤侵袭性之间的关系,研究以HSP90的表达水平作为判断垂体腺瘤侵袭性和预后指标的可能性.方法 取经手术切除且病理诊断为垂体腺瘤、具有完整内分泌资料的患者60例,根据Hardy-Wilson及Knosp分级、分期标准,结合病理活检判断其肿瘤侵袭性,将实验患者分...     

以HSP90为靶点的靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

热休克蛋白（Heat Shock Protein,HSP）是一切生物细胞包括原核细胞及真核细胞在受热或病原体、理化有害因素等应激后发生热休克反应,产生的一类生物进化最保守、由热休克基因所编码的伴随细胞蛋白。根据分子量大小可分为HSPl00、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP五大家族,尤以HSP90,主要起稳定蛋白质结构的作用,与肿瘤的发生、发展关系最为密切,参与众多与肿瘤增殖和凋亡信号相关的分子构象与稳定性的调节^[1]。     

热休克蛋白HSP90α、HSP70、HSP27在急性白血病中表达的研究

热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是保护细胞在热休克及应激条件下免受损伤的一种蛋白,具有广泛生理功能,其中细胞组成性HSP90α、HSP70、HSP27与自血病细胞增殖、分化和耐热性等有密切关系。为此,我们研究了HSP基因在急性白血病细胞,正常血细胞中的表达及临床意义,报告如下。     

蛋白质分子伴侣和以其为靶的药物作用机制

蛋白质从新生态到天然态的折叠中,大多数都依赖于已经存在的功能蛋白质即蛋白质分子伴侣.在目前研究的20多种分子伴侣中,对于Hsp60如E.coli中的GroEL和GroES的功能和结构研究得最多,也最详细,其主要功能是帮助非天然态的多肽折叠成具有生物活性的天然态功能蛋白质.蛋白质分子伴侣除折叠功能外,还可以作为药物如格尔德霉素(geldanamycin,GA)作用的靶点,GA通过与蛋白质分子伴侣Hsp90作用,影响其底物的正确折叠而被降解,达到其作用之目的.     

阿尔茨海默病与HSP90及共伴侣蛋白的相关研究

在神经退行性疾病中,阿尔茨海默病(AD)成为21世纪公共卫生的主要关注点。阿尔茨海默病导致严重的认知功能受损、生活质量急剧下降,也是65岁以后发生的最常见的痴呆症。随着社会发展,老龄化速度的加快,AD的患病率也逐渐上升。世界卫生组织(WTO)估计全球65岁以上老年人群AD患病率为4%～7%。平均年龄每增加6.1岁,患病率升高1倍,在85岁以后患病率可高达20%～30%。AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病,同时也是导致老年人死亡的第五位病因。国际老年痴呆协会已经将每年的9月21日列为世界老年痴呆日。随着年龄的增长,细胞维持蛋白质稳态的能力下降,神经退行性疾病的患病率增加,因此提出了胆碱能、淀粉样蛋白和tau蛋白假说来解释其发展。     

鼻咽癌细胞热疗后HSP70/HSP90的表达规律

目的探讨鼻咽癌细胞系HNE1热疗后HSP70/HSP90的表达规律。方法对体外培养的鼻咽癌细胞HNE1,恒温水浴42℃热休克2小时,采用western-blot检测HSP70/HSP90蛋白表达量的变化。结果 42℃热疗后鼻咽癌细胞HSP70/HSP90表达在蛋白水平上有明显升高,4h达到高峰,8h后开始回落,24小时接近正常。结论选择恒温水浴42℃热休克2小时,对鼻咽癌细胞具有热疗作用,HSP70/HSP90的表达规律为热疗后HSP70/HSP90的表达均明显升高,在4h达到高峰,8h开始下降,24h基本降至正常。     

分子内分子伴侣及其辅助蛋白质折叠的机制

很多原核和真核生物的蛋白在体内是以前体即preproproteins的形式合成的，Propeptide即前导肽，能够催化蛋白质的正确折叠和加工。这类前导肽称为分子内分子伴侣（intramolecular chaperone，IMC），具有与分子伴侣类似的功能，并能够辅助蛋白质正确折叠和加工。     

鼻咽癌HSP90β的表达及临床意义

目的:探讨鼻咽癌组织中HSP90β表达及其与组织分级、预后之间的关系。方法:应用免疫组化SP法检测50例鼻咽癌组织中HSP90β的表达情况,并分析其表达与鼻咽癌临床与预后之间的关系。结果:鼻咽癌中HSP90β阳性率高于鼻咽部正常组织,而且鼻咽癌分化程度越低,HSP90β的表达越强;HSP90β阴性表达者5年生存率明显高于阳性者。结论:说明HSP90β过度表达可能与鼻咽癌的发生、发展以及预后有关。     

蛋白质折叠的基本原理与分子伴侣

新生肽链在细胞内合成后,必须折叠成一定的空间结构才能具备特定的功有.从理论上讲,一条多肽链可以形成许多不同的立体结构,但事实上在一定条件下只有一种构象才是稳定并具有生物活性的.蛋白质折叠(protein folding)是由多肽链的一级结构决定的,并受蛋白质所处环境的影响.     

以腰椎小关节为靶位治疗腹股沟疼痛的回顾性分析

目的评价以腰椎小关节为靶位治疗顽固性腹股沟疼痛的可行性及疗效。方法选择经局部注射治疗无效的腹股沟疼痛患者34例,在有压痛的腰椎小关节行银质针及椎旁神经阻滞治疗,观察疗效及治疗关节的节段分布。结果治疗后1周的有效率为100％（34／34例）,优效率85．3％（29／34例）;治疗后3个月时的有效率为97％（33／34例）,优效率91．2％（30／34例）。治疗关节分布在T12～L5之间,越接近L2～3关节治疗的病例数越多。结论腰椎小关节紊乱可引起局限性腹股沟疼痛,其中L2～3及邻近关节是病变的高发节段,腰椎椎旁神经阻滞及银质针对治疗腰椎小关节紊乱引起的腹股沟疼痛有显著疗效。     

eNOS与HSP90在肺动脉高压内皮表达的研究

目的 探讨内皮一氧化氮合成酶（Endothelial nitric oxidesynthase，eNOS）与热休克蛋白90（Heat shock protein 90，HsP90）在肺动脉高压（PH）发病机制中的关系与作用。方法以持续性肺动脉高压的胎羊模型（PH组）为研究对象，以正常胎羊为对照（NC组），利用免疫沉淀和Western印迹等技术，检测各组胎羊肺动脉内皮细胞eNOS和HsPgo的表达量及eNOS和HSP90两者的结合情况。结果PH组内皮eNOS的表达水平、eNOS和HSP90结合量与NC组相比均呈显著性降低（P〈0．05）。结论PH形成时内皮和eNOS功能受损，表现为eNOS的表达或eNOS与HsPgo结合量的减少，导致NO生成减少而氧自由基增加。