头孢匹胺的合成

目的 研究头孢匹胺的合成工艺。 方法 (R)2-(6-甲基-4-羟基吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(NPA-Et)经水解、成盐得到(R)2-(6-甲基-4-羟基吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸钠( NPA-Na)。NPA-Na与7-TMCA,即：(6R,7R)3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)缩合得头孢匹胺粗品,再成三乙胺盐,转酸,得到头孢匹胺成品。结果 第一步收率84.6%,第二步收率69.3%。结论     

穿心莲内酯衍生物体外抗肿瘤作用及构效关系研究

目的:研究穿心莲内酯(AD)及其3,19-缩醛(酮)衍生物(3~15)、14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯(ADD)C-15取代(16~28)及其复合8,17环氧化(31~34)等衍生物的体外抗肿瘤活性,用于指导抗肿瘤候选药物的合成。方法:以人食管癌Ec9706、人肺腺癌A549为模型,采用MTT法评价衍生物的活性,并进行初步的构效关系研究。结果:化合物3~15对2株肿瘤细胞的细胞毒活性较AD显著提高,其中化合物6对Ec9706的IC50为4.7μmol.L-1,而AD的IC50为81.7μmol.L-1。ADD的肿瘤细胞毒活性低于AD。不同的C-15取代基导致化合物16~28和31~34活性差异很大。AD的羟基乙酰化产物(35~37)活性比AD高,ADD的羟基乙酰化产物(38,39)活性比ADD低。结论:对AD的C-3,C-14,C-19羟基进行修饰、ADDC-15取代或C-15取代复合C-8,17双键环氧化可获得一系列体外抗肿瘤活性显著提高的衍生物。     

Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇的立体选择合成及其对胆碱酯酶的抑制活性

目的研究不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇对胆碱酯酶的抑制活性.方法以3个不同支链结构的Δ5-3β-羟基甾醇为起始物,先乙酰化保护3β-羟基,再烯丙位氧化引入7-羰基,该羰基分别用NaBH4-CeCl3和L-selectride还原成不同取向的羟基,最后水解除去保护基得到6个不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇,进而对目标化合物进行乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性实验.结果合成的6个化合物对乙酰胆碱酯酶无明显的抑制活性(IC50>100 μmol·L-1),对丁酰胆碱酯酶则有较强的抑制活性(IC50< 32 μmol·L-1),其中24-亚甲基胆甾-5-烯-3β,7α-二醇的抑制活性最强(IC50=9.5 μmol·L-1).结论 7位羟基的取向和不同的支链结构对化合物1～6发挥丁酰胆碱酯酶体外抑制活性有一定的影响.     

3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

目的设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Plchl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了40%。结论在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物。     

MPLA衍生物的设计、合成及作为RBD-hFc新冠疫苗佐剂的活性研究

目的 设计合成单磷酸脂质A(monophosphoryl lipid A,MPLA)的衍生物,考察其作为新冠病毒疫苗佐剂的开发潜力及C-1或C-6′位取代基对其活性的影响。方法 以商业易得的葡萄糖胺为起始原料,经糖基化、缩合、磷酰化和氢化等反应完成目标化合物的合成。以临床应用的铝佐剂为阳性对照,将所得化合物与RBD-hFc重组蛋白新冠疫苗合用,于第0天和第14天经肌肉注射免疫小鼠。然后,分别在初次免疫后的第14、28、42、90天采血,通过检测抗体滴度与亚型、抗体血清抑制RBD结合ACE2的能力及中和抗体水平评价了目标化合物作为佐剂的免疫活性。结果 合成得到5个MPLA的衍生物,产物及中间体结构经NMR和HRMS确证;生物活性测试结果表明,化合物1具有比铝佐剂更优的佐剂活性,化合物3和4的活性与铝佐剂相当。结论 MPLA衍生物具有作为新冠病毒疫苗佐剂的开发潜力;初步构效关系分析表明,将MPLA的C-1位羟基以甲氧基和氨基替换会降低其活性,而将其C-6′的羟基以氨基取代可以提高活性。     

艾他培南关键中间体的合成

目的改进艾他培南关键中间体(2S,4S)-4-乙酰硫-1-对硝基苄氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯氨甲酰基)吡咯烷的合成工艺。方法以反-4-羟基-L-脯氨酸为原料经氨基、羧基保护;羟基甲磺酰化和乙酰硫化;脱去羧基保护基;与3-氨基苯甲酸烯丙酯缩合得目标物。结果与结论反-4-羟基-L-脯氨酸经6步反应制得目标物,总收率为49·4%,各步反应不需繁琐的柱色谱分离,操作简便,适合工业生产。     

(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸的合成

目的合成用于caspofungin类似物全合成的关键中间体--(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸.方法以(4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(2)为原料,经羟基甲磺酰化、叠氮基取代、酯水解、氨基脱叔丁氧羰基保护及9-芴甲氧羰基再保护合成了关键氨基酸中间体(4S)-1-芴甲氧羰基-4-叠氮基-L-脯氨酸,通过质谱(MS)和氢谱(1H-NMR)确证其结构.结果该工艺反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达62.3%.     

瑞加德松有关物质的发现与合成

为了控制瑞加德松的产品质量,本研究发现并合成了瑞加德松3个有关物质:2-(4-羧基-1H-吡唑-1-基)腺苷(A),2-(4-甲胺羰基-1H-吡唑-1-基)-N6-甲基腺苷(B),1-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰甲胺(C),并经MS、1HNMR和13C NMR确证结构.     

3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与乙酰胆碱酯酶抑制活性

目的初步探讨在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-3位苯环侧链中引入二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性。方法以取代的苯甲醛和乙酰甘氨酸为初始原料,经Erlenmeyer-Plchl反应、缩合反应、水解反应、缩合反应,生成6-芳甲基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮反应,得到6-芳甲基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物;以芳基乙烯为原料,经温和的氧化反应、缩合反应得到3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮在乙酸中反应得到6-芳基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。两条合成路线得到的3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物进一步经Williamson反应制备得到10个3-(烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。所有目标化合物结构均经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果根据前期已筛选化合物的活性数据和总结出的初步构效关系,设计并合成了10个C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选表明,所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中7个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了50%。结论根据体外重组人源AChE(rhAChE)抑制活性的测试结果,发现C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物均具有较好的rh-AChE抑制活性。在这一位置的侧链中引入二乙胺基团,可以增强化合物对rhAChE的抑制活性。     

细茎石斛中抗氧化的有效成分研究

目的 以细叶石斛Dendrobium moniliforme( Linn.) Sw.全草为研究对象,以DPPH法为抑制筛选体系,采用活性追踪的分离方法对猫眼草有效成分进行分离纯化,并对分离得到的化合物进行活性测定.方法 采用多种柱色谱法进行分离纯化,并根据理化常数和光谱分析进行结构鉴定.利用微板紫外比色法,体外测定各化合物对脂多糖(LPS)和干扰素γ-(IFN-γ)诱导的RAW264.7大鼠巨噬细胞NO的生成量.结果 分离得到了6个化合物,分别为4,4′-二羟基-3,3′,5-三甲氧基-,′-二羰基二苯乙烯(1),4,4′-二羟基-3,3′,5,α′-四甲氧基二苯乙烯(2),4,4′,α′-三羟基-3,3',5-三甲氧基二苯乙烯(3),反式-3,5-二羟基-5-甲氧基二苯乙烯(4),3,7-二羟基-2,4-二甲氧基菲(5),毛兰菲(6).结论 化合物1首次从该植物中分离得到,并且化合物1、2和3具,有较强的抑制大鼠巨噬细胞NO生成的作用,化合物3、5和6有强于白藜芦醇和芦丁的DPPH自由基捕捉削去作用.     

中国人肝微粒体细胞色素P450 2A6的体外代谢特征

目的:观察人肝微粒体CYP2A6动力学特征.方法:采用生化分析法,体外研究化学异物对CYP2A6酶活性的影响.测定香豆素7-羟化酶的动力学参数.同时分析CYP2A6与Ⅱ相酶UGT之间的相关性.结果:CYP2A6活性差异8.8倍,K_m和V_(max)分别为0.25-1.56μmol·L~(-1)、1.41-8.70μmol·min~(-1)·g~(-1).匹鲁卡品、二乙基二硫代氨基甲酸盐、利福平明显抑制CYP2A6活性,IC_(50)值分别为 5.31μmol·L~(-1)、156.35μmol·L~(-1)和38.81μmol·L~(-1).α-萘黄酮、磺胺苯吡唑、醋竹桃霉素、酮康唑、泼尼松龙和阿奇霉素对香豆素7-羟化反应几乎无影响.CYP2A6与UGT_2之间存在显著相关性(r=0.9453,P<0.05).结论:中国人细胞色素P4502A6酶活性及动力学参数存在个体差异,CYP2A6与UGT_2之间有显著相关.除匹鲁卡品有CYP2A6选择性抑制作用外,利福平和二乙基二硫代氨基甲酸盐也明显抑制CYP2A6活性.     

瑞素坦

[通用名]雷普利,Ramipril. [化学名称]为(2S,3as,6as)-1-{(s)-2-{[(s)-1-(乙氧羟基)-3-苯丙基]氨基}丙酰基}-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸.化学结构式如下:     

立普妥

[通用名称] atorvastatin calcium ,阿托伐他汀钙 [化学名称] [R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸: 钙盐(2∶1)三水化物     

双环醇在大鼠和人肝微粒体的代谢

目的研究参与双环醇代谢的主要药物代谢酶及代谢动力学参数，分离鉴定双环醇代谢产物。方法双环醇与大鼠和人肝微粒体进行温孵，以高效液相色谱、质谱、核磁共振技术检测并分离鉴定双环醇及其代谢产物。结果双环醇在地塞米松诱导大鼠肝微粒体中的代谢速率显著高于正常大鼠肝微粒体，酮康唑可显著抑制双环醇的代谢。双环醇主要代谢产物为:4-羟基-4′-甲氧基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯和4-甲氧基-4′-羟基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯。结论双环醇在大鼠和人肝微粒体的主要代谢产物为4-羟基-4′-甲氧基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯和4-甲氧基-4′-羟基-6-羟甲基-6′-甲氧羰基-2，3，2′，3′-双亚甲二氧基联苯，细胞色素P450 3A主要参与双环醇代谢。     

治疗肿瘤的抗代谢药物

细胞分裂活动较强时,核酸和去羟基核酸的合成和交换作用也较大。核酸的组成须有:(一)磷酸、(二)核醣,(三)一些嘧啶和嘌呤的衍生物,如:2-氨基6—羟基嘌呤(1),6—氨基嘌呤(2),2—羟基4—氨基5—甲基嘧啶(3),2—羟基4—氨基嘧啶(4),2,4—二羟基嘧啶(5)等。一种药物如能阻碍酸合成,即可能抑制肿瘤细胞。有几种药目前已应用于临床。抗叶酸代谢物叶酸(6)能帮助合成核酸和去羟基核酸交换所需要的嘧啶和嘌呤化合物。因此,抗叶酸代谢物被应用于肿瘤的治疗。与叶酸极相似的化合物如4     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐对离体蛙心的影响

目的　研究 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体的作用。 方法　用斯氏法制备青蛙离体心脏标本 ,用BL - 4 10生物机能实验仪记录心脏收缩活动。结果　β -受体激动剂异丙肾上腺素对离体蛙心有非常明显的兴奋作用 ,10ng·ml-1浓度时可增加离体蛙心脏收缩张力 199.2 9%± 6 9.6 9% (n =8) ;1- (4 -羟基苯基 ) -2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐饱和上清药液 2 0 %～ 10 0 % ,对离体蛙心脏亦有明显兴奋作用 ,可分别增加离体蛙心脏收缩张力 81.4 3%± 34.4 4 %、6 0 .5 3%± 2 0 .18%、74 .5 3%± 32 .75 %、74 .34%± 39.6 9%、6 0 .91%± 2 7.73% (n =8) ,但未见明显的剂量效应关系。结论　 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体具有激动作用。     

新的半合成氨基糖甙抗菌素BB-K8

本文报导新的半合成氨基糖甙抗菌素BB K8(Ⅰ)的化学合成、结构及生物学性质。Ⅰ为1-N-〔L(-)-4-氨基-2-羟基丁酰〕卡那霉素A。合成途径:卡那霉素A先与N-(苄氧碳酰氧基)-丁二酰亚胺反应生成6′-N-苄氧碳酰卡那霉素A,后者与等克分子的L(-)-4-苄氧碳酰氨基-2-羟基丁酸N-羟基丁二酰亚胺酯缩合,经氢解除去保护基团即得Ⅰ。Ⅰ用过碘酸氧化降解生成1-N-L(-)-4-氨基2-羟基丁酰-2-脱氧链霉胺,Ⅰ与对-甲氧基苯甲醛反应生成的Schiff碱用NaBH_4还原降解生成3-N-对-甲氧基苄基-2-脱氧链霉胺,以上两个降解产物与从butirosin A所得的相应产物相同,证明L(-)-4-氨基-     

2-苯氨基喹啉衍生物抗肿瘤作用研究进展

2-苯氨基喹啉是抗肿瘤药的特征结构，能够调控与肿瘤增殖、分化、迁移、凋亡有关的各种分子靶标。研究发现，对2-苯氨基喹啉环上C-3,C-4,C-5位以及氨基苯环进行修饰，将其与不同的基团连接，例如烷氧基、酰胺基、羰基等，可以提高药物的靶向性，增强抗肿瘤活性。本文重点介绍近年来2-苯氨基喹啉衍生物作为抗肿瘤类药物的结构修饰及研究进展，为之后的研究提供借鉴。     

19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮4-取代物的合成及其对睾丸素A环芳香化酶的抑制活性

以19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(1)为先导物,经4β,5β-环氧化得8,然后4-位,引入取代基如羟基、氯、溴及乙酰硫基(2、3、4及5)。并用HPLC法测定其对人胎盘微粒体睾丸素A环芳香化酶的相对抑制活性,结果表明3活性较强。