等效性临床试验等效界值确定原则的探讨

等效界值的确定是等效性试验设计中最为困难的部分,其确定方法必须保证试验措施相对于安慰剂的有效性,并且必须在分析既往研究的基础上结合统计学意义、临床意义、结局指标的选择、疾病具体特征,并考虑毒副作用、风险-效益的分析等事先做出。本文论述了等效性临床试验设计中确定等效界值的一般原则。     

以量表评分作为临床终点的等效界值确定方法

为了对以量表评分作为临床终点的等效界值确定提供统计学参考方法 ,结合一临床实例 ,采用项目反应理论从测量值中分离出测量误差 ,以其 5倍取整后作为等效界值 ,并进行了等效性分析     

临床试验中平行组设计二分类指标样本量的计算

临床试验中所需病例数应符合统计学要求,以确保对所提出的问题给予可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定,同时应考虑试验设计类型、比较类型等。针对优效/非劣效/等效性试验的目的及统计假设检验和方差,文中介绍了二分类指标平行组试验设计样本量的计算方法和通用公式,并结合临床试验的实际案例对样本量计算进行了应用分析。     

相对率的非劣效性试验检验效能及样本量的模拟计算方法及SAS实现

目的 :当评价指标为定性指标时 ,利用相对率作为标准判断非劣效性是一种方便易行的方法 ,本文目的在于解决这一背景下的样本量计算问题。方法 :利用随机模拟方法 ,在SAS下编写宏 ,估算样本量。结果 :设计出两个宏 ,分别计算给定样本量时的检验效能和限定检验效能时的样本量。结论 :探索出一条在临床研究中利用随机模拟方法估算样本量的途径 ,为类似问题的解决提供了参考     

非劣性/等效性试验的样本含量估计及统计推断

就近年应用逐渐增多的非劣性/等效性试验中涉及的一些关键统计学问题进行详细介绍，其中包括设计过程中的非劣性/等效性界值的确定、样本含量的估计方法和统计推断过程中的检验假设建立、检验统计量计算以及可信区间计算方法。结合7个有针对性的应用实例有助于对相关事项的理解和在非劣性/等效性试验时进行参照。     

生物等效性评价的统计分析方法

生物等效性试验用于评价试验药(T)与注册药物(R)的生物等效性，以确定其效应相当。目前生物等效性平均、群体、个体生物等效性三种。平均生物等效性只评价观察指标的平均水平，而不考虑个体间的变异；而群体生物等效性既考虑了平均水平，又考虑了个体间的变异；个体生物等效性除考虑平均水平和个体变异。还考虑个体与药物间的交互作用。本文介绍了评价三种生物等效性的统计学原理，准则，等效性界值的确定，以及应用中的注意事项。并以实例说明。     

用传统显著性检验方法进行等效性检验的规律研究

目的:研究传统显著性检验同等效性检验的联系规律,并探讨在传统显著性检验结果为P>α时,依据等效性界值结合本研究结果下等效结论的可能性。方法:在MATLAB软件上编程进行模拟研究。其中,编写程序的正确性均通过了SPSS13.0软件和EquivTestTM2.0软件的验证。结果:得到了各种情形下基于传统显著性检验P值进行等效性判定的标准,以及不同判定标准下作等效性判定的判错率,并以方便查询的表格形式表达出来。判错率与P值间呈三次模型关系。结论:各医药专业研究人员不必专门系统地学习等效性检验的理论,而可据本研究结果直接利用传统显著性检验方法作出是否等效的判断。     

靶向临床试验不同设计方法的统计学性能比较

目的:本文拟对三种常用的靶向临床试验设计方法进行统计学性能模拟研究,为进行靶向临床试验提供设计选择依据.方法:在全随机设计、富集设计、策略设计三种常用的靶向临床试验设计方法下,设定不同的参数条件,借助模拟方法探讨其在同等参数条件下样本量与把握度之间的关系,并依此对比各设计方法的统计学性能.结果:在随机分配两组样本含量相同的条件下,富集设计总能获得最大的把握度.除了在靶向治疗药物对无靶点病人产生负影响的情况下,全随机设计都可以获得比策略设计更大的把握度.当试验药物除了对靶点阳性病人有效,如果对靶点阴性病人也有一定疗效时,在相同把握度情况下,富集设计为筛选合格病人所需的样本量会大于全随机设计.结论:如果靶向治疗药物对无靶点病人也有疗效,或者目前尚没有很好的靶点诊断方法并且病人中靶点阳性率较高,我们建议首选可进行亚组分析的全随机设计.     

群体生物等效性和个体生物等效性检验的统计评价方法及其比较分析

目的:对群体生物等效性(PBE)和个体生物等效性(IBE)检验进行评价,并通过模拟分析和实例分析证明评价方法的可行性。方法:建立混合效应模型,采用小样本置信区间法、自助法和广义P-值法评价PBE和IBE检验,通过模拟分析考察了三种统计评价方法的检验功效以及Ⅰ型误差率,最后进行实例分析,用统计软件R编程实现。结果:三种统计评价方法是可行的,自助法和广义P-值法的检验功效优于小样本置信区间法,广义P-值法的Ⅰ型误差率较大,但可以通过增加样本量的方法来减小Ⅰ型误差率。结论:在样本量较大时,采用广义P-值法进行PBE和IBE检验的评价最为合适。     

对国内奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验的分析

肠溶制剂的生物等效性试验是仿制药质量和疗效一致性评价的难点之一。本文以质子泵抑制剂类代表药物奥美拉唑为例，总结和分析了奥美拉唑肠溶制剂通过仿制药质量和疗效一致性评价的生物等效性试验情况，就试验内容、试验设计及样本量等提出一些建议，旨在为今后开展奥美拉唑肠溶制剂生物等效性试验提供参考。     

率的等效性检验方法的比较

目的 :对 10种率的等效性检验方法的Ⅰ型误差和检验效能进行比较 ,并据此选择较好的方法估计样本含量 ,以便实际工作者应用。方法 :采用MonteCarlo模拟试验。结果 :10种方法中 ,以Dun nett Gent方法为最佳 ,并按该方法估计了样本含量。模拟试验表明 ,率的等效性检验所需要的样本含量非常大 ,当试验组和参考组各只有 10 0例时 ,任何等效性检验方法的检验效能均较低。结论 :按目前国家食品药品监督管理局规定的最低样本含量 10 0对 ,相应的检验效能很低 ,建议用统计学方法进行估计。     

生物等效性预试验的设计与结果评估

生物等效性预试验结果可用于优化正式试验的试验方案,评估受试制剂开展正式试验的可行性,预测正式研究的样本量,在仿制药的临床开发中起着越来越重要的作用。缺乏完善设计和合理分析的预试验结果可能会对仿制药与原研药的真实差异及药动学参数的个体内变异大小做出错误估计,进而影响后续开发策略。参考国内外相关文献及指南,本文对生物等效性预试验的设计和评价方法进行系统阐述,重点分析如何对预试验的结果进行科学解读,为申请人开展相关研究提供参考。     

非劣效性/等效性试验中的统计学分析

随着医药事业的发展进步,许多疾病的治疗已有现成的有效药物,以阳性标准治疗而不是安慰剂作为对照的临床试验愈来愈多,导致了许多新药临床研究的目的发生转变,更多遇到的情形是要确认新药的临床疗效是否不差于或者相当于标准的有效药物,因而非劣交性／等效性试验在新药临床试验中占有较大的比例。为此,本文主要根据国际上实施非劣效性／等效性试验的原则和要求,对相应的一些统计学事项进行论述。结合有关的事例,作者较为系统地介绿了临床非劣效性／等效性界值的确定、统计学推断的假设检验和可信区间方法、样本含量及检验效能的计算等。就实际应用中的有关问题,作者还提出进一步的建议和讨论。相信这对于加强生物统计学在我国临床试验中的正确应用,推动我国临床试验与国际的接轨具有重要的现实意义。     

慢性活动期溃疡性结肠炎非劣效临床试验设计及其定量评价

目的 介绍慢性活动性轻中度溃疡性结肠炎(UC)非劣效临床试验的试验设计要点.方法 根据文献和欧盟关于溃疡性结肠炎新药研究指南,对溃疡性结肠炎非劣性临床研究所涉及到的标准阳性对照、非劣界值、主要疗效指标及剂量选择等关键性问题进行设计;以一个实例进行叙述,并模拟其部分试验数据进行定量评价.结果 在活动期的轻中度溃疡性结肠炎的非劣性临床研究中,阳性对照药宜选择氨基水杨酸制,剂量为3 g·d~(-1),非劣界值应取15%,主要疗效指标评判标准采用临床疾病活动指数量表.结论 本设计可为同类临床研究提供参考.     

高变异药物生物等效性评价的几种解决方法初探

实现生物等效是仿制药一致性评价工作中的重要结论性评判标准,近年来得到国家食品药品监督管理总局药品审评中心高度重视。然而,由于通常需要更大的样本量或更多的试验周期,高变异药物生物等效性评价仍有难度,尤其是试验设计和统计方法存在较多争论,困扰着众多医药工作者。为此,本文将针对这些争论焦点问题,分析总结几种目前国际上基于节省样本量和试验周期数的对高（或超高）变异药物生物等效性的评价技术和方法,旨在为降低我国高变异药物的仿制风险提供可借鉴的参考。     

两均数比较的优效性临床试验样本量估计

如何正确估计两均数比较的优效性临床试验样本量是试验设计阶段的主要研究内容之一。在介绍优效性试验基本概念和样本量估计公式的基础上,通过实例介绍两均数比较的样本量估计,并采用PASS软件演示估计过程,为随机对照临床试验正确估计样本量提供参考。     

美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》 高变异性药物生物等效性指导原则调研

目的：研究美国食品药品管理局（FDA）《特定药物的生物等效性指导原则》对高变异性药物生物等效性研究相关规定,为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。方法：从剂型、给药方式、试验设计、受试者选择、给药条件、检测物质选择、豁免条件、体外溶出试验等多个方面对美国FDA公布的高变异性药物《特定药物的生物等效性指导原则》进行详细分析,并特别指出涉及我国仿制药质量与疗效一致性评价首批品种的高变异性药物。结果：美国FDA公布的涉及高变异性药物《特定药物的生物等效性指导原则》对具体化学仿制药的生物等效性评价从多个方面进行较为详细的规范,是对美国FDA相关生物等效性总则的补充和解读,对仿制药的发展有重要的推动作用。结论：在我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）尚未颁布针对具体高变异性药物相关生物等效性指导原则的背景下,美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中对高变异性药物相关规范对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价具有一定指导和借鉴意义。     

对含盐酸二甲双胍制剂生物等效性试验若干问题的探讨

通过分析盐酸二甲双胍制剂生物等效性试验文献资料,结合我们的相关研究,探讨了目前国内药物制剂生物等效性试验存在的问题,并提出相应对策。荟萃分析表明,我国在盐酸二甲双胍制剂生物等效性试验的生物样品分析测定、试验管理、设计与实施、试验结果及讨论分析方面均存在一定问题,提示应进一步规范生物等效性试验,通过药物上市后再评价以提高我国上市药品的有效性、安全性和经济性。     

经皮给药制剂体外透皮扩散试验方法的研究进展

目的:为规范经皮给药制剂体外透皮扩散试验方法提供参考。方法:根据文献,以接受液的选择为主要对象,综述经皮给药制剂体外透皮扩散试验方法的研究进展及存在问题。结果与结论:接受液的选择需考虑药物的理化性质及制剂处方组成。目前报道方法中存在的主要问题是使用较高浓度的表面活性剂及接受液pH值偏离生理pH值范围。因此,体外透皮扩散试验研究方法亟需规范。     

奥氮平治疗精神分裂症患者的血药浓度参考范围研究

目的:研究奥氮平治疗精神分裂症患者的血药浓度参考范围。方法:根据纳入、排除标准,收集2016年6月至2022年3月西安市精神卫生中心住院患者的年龄、性别、日给药剂量、给药时间、日给药次数、联合用药、量表评分以及不良反应。分析奥氮平血药浓度与收集指标的关系。确定奥氮平血药浓度有效参考范围,结合不良反应发生率确定警戒值。结果:不同年龄、日给药剂量患者的奥氮平血药浓度的差异有统计学意义(F=1.138,F=1.322;P<0.05),男性患者显著低于女性[(39.29±24.48) ng/m L vs.(49.93±26.92) ng/m L,Kolmogorov-Smirnov test=0.201 4,P<0.01)]。奥氮平血药浓度与日给药剂量比值(r=0.225 4, |t|=36.36,P<0.01)、不良反应(|t|=2.013,P<0.05)呈正相关。根据检出率值最大原则,30 ng/m L为参考范围下限值(≥界值检出率为8.561%),90 ng/m L为参考范围上限值(<界值检出率为2.022%),130 ng/m L为警戒值(不良反应发生率≥...