2-(2,4-二氟苯基)-3-(N 甲基-N-取代基酰胺基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性的研究

目的：寻找新的高效、低毒、广谱的抗真菌药物。方法：设计合成了２１ 个三唑类化合物作为真菌细胞色素Ｐ４５０ １４α去甲基化酶的抑制剂,并通过体外抗真菌实验测定其抗真菌活性。结果：２１ 个化合物均为新化合物。体外抗真菌试验表明所有目标化合物对试验真菌均有不同程度的抑制作用,特别是对白色念珠菌和近平滑念珠菌具有很好的活性。结论：所有化合物都不同程度地对真菌细胞色素Ｐ４５０ １４α去甲基化酶有抑制作用,化合物１５ 对８ 种不同真菌均显示了较高的活性,有进一步研究价值     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性研究

根据三唑类抗真菌药物作用靶酶－羊毛甾醇14α－去甲基化酶的三维晶体结构和药物与酶活性的位点的对接结果，设计合成了11个1－（1H－1，2，4－三唑－1－基）－2（2，4－二氟苯基）－3－（N－甲基－N－取代苄基氨基）－2－丙醇化合物，11个目标化合物均系首次报道，体外抗真菌活性试验结果表明，所有目标化合物对七种致病真菌都有不同程度的抗真菌活性，而且都比氟康唑的体外抗真菌活性好，化合物11的抗菌谱最广，抗真菌活性最高，对新型隐球菌，白色念珠菌，羊毛状小孢子菌和红色毛癣菌的抗菌活性比酮康唑高，有进一步开发的价值。化合物3，4，10也表现出较高的抗真菌活性。     

2—（2，4—二氟苯基）—3—（N—甲基—N—取代磺酰胺基）—1—（1H—1，2，4—三唑—1—基）—2—丙醇的合成和抗真菌活性的研究

本文设计合成了10个新的具有3－取代磺酰胺基－2－芳基－1－三唑基结构特征的三氮唑类化合物作为真菌细菌色素P450 14α－去甲基化酶的抑制剂。体外抗真菌活性试验表明化合物1b,1c,和1g对白色念珠菌,近平滑念珠菌和裴氏着色菌具有较强的抑菌活性,但总体来说活性不如酮康唑。与标准对照品氟康唑相比,化合物1b,1c和1g对近平滑念珠菌的作用分别比氟康唑强32倍,16倍和4倍;对裴氏着色菌的抑制作用分别双氟康唑强4倍,8倍和8倍。     

N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-α-取代-1-(4-取代)萘甲胺类的合成及抗真菌活性

根据氮唑类和烯丙胺类抗真菌化合物的构效关系、作用机理。设计合成了30个N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-α-取代-1-(4-取代)萘甲胺类化合物。初步体外抑菌试验结果表明,大多数目标化合物对八种试验菌株都有不同程度的抗真菌活性。化合物Ⅰ_(1a)的真菌活性大致与克霉唑相当,对白念珠菌的活性明显高于naftifine和terbinafine,但对其它七种菌株的活性均不及naftifine和terbinafine;化合物Ⅲ_(1a)对八种试验菌株的活性均与terbinafine相当。     

N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-α-取代-1-(4-取代)萘甲胺类的合成及抗真菌活性

根据氮唑类和烯丙胺类抗真菌化合物的构效关系、作用机理。设计合成了30个N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-α-取代-1-(4-取代)萘甲胺类化合物。初步体外抑菌试验结果表明,大多数目标化合物对八种试验菌株都有不同程度的抗真菌活性。化合物Ⅰ_1a的真菌活性大致与克霉唑相当,对白念珠菌的活性明显高于naftifine和terbinafine,但对其它七种菌株的活性均不及naftifine和terbinafine;化合物Ⅲ_1a对八种试验菌株的活性均与terbinafine相当。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代苄基)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性的研究

目的研究具有叔丁基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性以及各种4-（取代苄基）哌嗪侧链的引入对该类化合物抗真菌活性的影响。方法设计合成了13个未见文献报道的目标化合物，所有化合物结构均经^1H-NMR谱确证，部分经过IR、MS确证；选择8种真菌为实验菌株，测定其体外抗真菌活性。结果所有化合物对8种真菌均有一定的抑制作用。其中，Ⅲ7的抑菌活性优于氟康唑。结论引入叔丁基和哌嗪侧链设计的目标化合物都具有抗真菌活性，侧链取代基的电性效应和立体化学特征的改变对该类化合物的抑菌活性有一定的影响。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的研究不同取代哌啶和环仲胺侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响。方法以氟康唑为先导化合物,设计合成了9个三唑醇类新化合物,化合物的结构均通过核磁、红外光谱确证;选择8种真菌为实验菌株,根据美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法,进行体外抑菌活性测试。结果目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制作用,其中化合物4、5对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125μg.mL-1,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当。结论立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物的合成及抗真菌活性

根据氮唑类抗真菌化合物的构效关系和作用机理,设计合成了29个1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物,其中九个为首次报道。初步体外抑菌试验结果表明,大多数目标化合物对八种试验菌株都有不同程度的抗真菌活性。化合物14对白念珠菌的活性与克霉唑及益康唑相当,对其它七种试验菌株的活性明显强于克霉唑及益康唑。化合物4,12对白念珠菌活性差,对其它七种试验菌株的活性也强于克霉唑和益康唑。化合物5,6和23除对白念珠菌外,对其它七种试验菌株,也有较强活性。     

1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物的合成及抗真菌活性

根据氮唑类抗真菌化合物的构效关系和作用机理,设计合成了29个1-{2-[(4-取代苯基)甲氧基]-2-(取代苯基)乙基}-1H-氮唑类化合物,其中九个为首次报道。初步体外抑菌试验结果表明,大多数目标化合物对八种试验菌株都有不同程度的抗真菌活性。化合物14对白念珠菌的活性与克霉唑及益康唑相当,对其它七种试验菌株的活性明显强于克霉唑及益康唑。化合物4,12对白念珠菌活性差,对其它七种试验菌株的活性也强于克霉唑和益康唑。化合物5,6和23除对白念珠菌外,对其它七种试验菌株,也有较强活性。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[(4-取代)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的研究不同取代哌嗪侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法设计合成了13个三唑醇类新化合物;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,其中有8个化合物对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125μg/mL,是氟康唑活性的4倍以上,与酮康唑活性相当.结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响.     

1-[2-(N-甲基-N-取代苄基)氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1,2,4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性

目的:1-[2-(N-甲基-N-取代苄基)氨基-2-(2,4-二氟苯基) 乙基]-1H-1,2 ,4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性研究。方法:通过付-克反应、三唑烷基化、酮亚胺还原和Leuckart 反应,得到关键中间体,然后通过N-烷基化反应制得目标化合物,并用二倍稀释法测定了体外抑菌活性。结果:合成了23 个1-[2-(N-甲基-N-取代苄基) 氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙基]-1H-1 ,2,4-三唑类化合物,均为首次报道。所有目标化合物对8 种致病真菌均有不同程度的抗真菌活性。大部分化合物对Candida.albicans 和Candida.parapsilosis 的抗菌活性明显高于布替萘芬,其中1 ,2 ,6 ,13,14 ,19 对Candida.albicans 的抗菌活性是益康唑的8～32 倍,2,13 对Cryptococcu.neoformans 的抗菌活性是布替萘芬的4～8 倍,是益康唑64 ～128 倍。所有化合物对Microsporum .canis 的抗菌活性均高于或相当于益康唑。结论:其中一些化合物显示了较强抗真菌的活性,值得进一步研究。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[N-环丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入4位羧酸酯取代的苄基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、^1H-NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了15个未见文献报道的目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物（1）,（2）和（3）对除薰烟曲霉菌外的7种菌都表现出了较好的抑菌活性。结论：4位羧酸酯取代的苄基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链越短．抑菌活性越好.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-(N-异丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的：以氟康唑为先导化合物,设计合成新的三唑醇类化合物,并研究其抗真菌活性。方法：引入异丙基及取代氨基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、^1H—NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果：合成了15个目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物（6c）,（6d）,（6e）,（6f）和（6g）对除薰烟曲霉菌外的7种菌株都表现出了较好的抑菌活性。结论：取代氨基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链为取代苄基活性较好,且取代苄基侧链越短,抑菌活性越好。     

1-(1 H-1, 2, 4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的研究具有异丙基结构的氮唑类化合物的抗真菌活性。方法引入4位羧酸酯取代的苄基侧链结构,合成一系列目标化合物,所有化合物结构均经MS、1H-NMR等谱确证;选择8种真菌为实验菌株,测定其体外抗真菌活性。结果合成了14个未见文献报道的目标化合物;所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性,其中化合物(1)和(2)对除薰烟曲霉菌外的7种菌都表现出了较好的抑菌活性。结论 4位羧酸酯取代的苄基侧链结构的引入对目标化合物的抗菌活性有一定的影响,侧链越短,抑菌活性越好。     

叔丁基三唑衍生物的合成及抗真菌活性研究

目的研究具有叔丁基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性以及各种4-(4-烷氧基苯基)哌嗪侧链的引入对抗真菌活性的影响.方法以一氯频那酮、三氮唑为原料,经多步反应合成目标化合物,化合物结构经IR、1H-NMR谱确证;选择8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定其体外抗真菌活性.结果设计合成了10个新化合物.10个目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制活性,其中,有4个化合物对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125 mg·L-1,是氟康唑的4倍以上,与伊曲康唑相当.结论可以通过引入更多的疏水基团设计三唑醇类化合物,立体化学因素对该类化合物的体外抑菌活性有较大影响.