姜黄素PLGA-TPGS纳米粒在小鼠体内的药效学研究

目的考察姜黄素PLGA-TPGS纳米粒(curcumin-loaded PLGA-TPGS nanoparticles,CPTN)体内对荷小鼠腹水型肝癌高淋巴道转移细胞HCa-F实体瘤的抑制作用。方法建立荷HCa-F细胞的小鼠实体瘤模型,尾静脉分别注射生理盐水、空白纳米粒、姜黄素溶液、5-氟尿嘧啶溶液和CPTN,7 d后取出实体瘤,测量瘤径、瘤重、测定瘤内药量并进行HE染色,全面评价CPTN对肝癌实体瘤的治疗效果。结果体内药效学实验中CPTN组和5-氟尿嘧啶溶液组的瘤体体积增长量和瘤重明显低于生理盐水(空白对照)组,差异具有显著性意义(P<0.05);两组抑瘤率分别为63.44%和38.14%。姜黄素溶液组和CPTN组实体瘤中的姜黄素量分别为(3.75±0.22)μg和(31.64±2.54)μg,差异具有显著性意义(P<0.01)。HE染色后镜下观察该组切片显示大部分细胞丢失细胞核,破碎成碎片,边缘不完整,表明其治疗肿瘤效果最佳。结论 CPTN在体内对荷HCa-F细胞的小鼠实体瘤有一定的抑制作用,且治疗效果好于5-氟尿嘧啶注射液。     

水飞蓟素肠溶纳米粒在大鼠体内分布及肝靶向性研究

目的 评价水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒口服给药后在大鼠体内的分布及肝靶向效率.方法 以水飞蓟素分散片为对照,大鼠灌胃给药给予水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒后,采用高效液相色谱法测定血浆及各组织匀浆液中的药物浓度,采用DAS 3.0计算AUC值,以相对靶向效率(RTE)和肝靶向效率(TE)评价各制剂对肝脏的靶向性.结果 以水飞蓟素分散片为对照,水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒和水飞蓟素PLGA纳米粒给药后,血浆及各组织的RTE值均大于1,肝脏RTE值均大于10;两种纳米粒制剂给药后,肝脏相对于血浆及各组织TE值均大于1.5.结论 水飞蓟素肠溶PLGA纳米粒大鼠给药后能有效提高其体内吸收和组织分布,具有良好的肝靶向作用.     

磁性药物纳米粒在体内的靶向分布及其对肝癌的疗效研究

目的　了解磁性药物纳米粒在体内的靶向分布及其对肝癌的疗效研究。方法　将磁性药物纳米粒经肝动脉注入患有植入性肝癌的小鼠体内。结果　经过外部磁场的诱导 ,磁性药物纳米粒在肝脏肿瘤部位积聚 ,在正常肝组织和肺组织中显著减少 ,在肾脏、心脏、脾脏、小肠及胃中持续维持低水平。纳米粒能够选择性分布在肿瘤组织中。结论　利用磁性纳米粒以提高肝癌的治疗效果 ,减少药物对重要器官的副作用是很有发展潜力的     

姜黄素PLGA-TPGS纳米粒的制备和质量评价

目的制备姜黄素乳酸羟基乙酸共聚物-水溶性维生素E纳米粒(CM-PLGA-TPGS-NPs,简称CPTN)并评价其质量。方法用自制的PLGA-TPGS为载体材料,采用超声乳化-溶剂挥发法制备CPTN,通过粒径、Zeta电位、载药量、包封率和体外释放度控制其质量。采用RP-HPLC法,色谱柱为KROMASIL柱(4.6 mm×250 mm,5μm),用乙腈-2%冰醋酸溶液(58∶42)为流动相,检测波长为430 nm。结果自制CPTN的平均粒径为(197.9±6.2)nm,Zeta电位为(-22.3±1.8)mV,载药量为(13.2±0.9)%和包封率为(79.3±1.6)%。体外姜黄素在含0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH7.4)中呈两相释放,30 d时累积释放率为91.3%。结论 CPTN质量稳定可控,体外试验显示具有明显的缓释作用。     

水溶性姜黄素纳米粒的制备

[目的]利用水溶性高分子材料透明质酸(HA)作为药物载体材料增加姜黄素的自身稳定性和溶解度低的问题。[方法]利用化学键结合的方法使姜黄素和透明质酸之间形成酯键制备姜黄素偶合物(HA-Cur)并在水中溶解自组装成纳米粒,用高效液相色谱仪检测姜黄素的含量。[结果]实验中利用核磁共振表征证明我们成功地将姜黄素接枝到透明质酸上,大大增加了姜黄素的水溶性,在水中溶解后具有良好的粒径分布,说明该接枝物在水溶液中自组装成了姜黄素纳米粒,同时我们利用高效液相色谱仪检测该纳米粒子中姜黄素的含量为6.9%。[结论]成功制备透明质酸-姜黄素(HA-Cur)偶合物,该偶合物能够在水中形成姜黄素纳米粒子,增加了姜黄素的水溶性和稳定性,而透明质酸能靶向CD44受体的性质也一定程度上增加了姜黄素抗肿瘤的靶向性。     

纳米粒在肝癌靶向治疗中的研究进展

该文就肝癌靶向治疗的发展、纳米粒在肝癌靶向治疗中的被动靶向和主动靶向治疗进行详细的阐述,并对其发展趋势进行了探讨。认为纳米粒是一种很好的肝癌的靶向治疗药物载体。     

阿霉素白蛋白磁纳米粒在正常肝脏的靶向性

目的：观察阿霉素白蛋白磁纳米粒在正常肝脏中的磁靶向性。并观察阿霉素白蛋白磁纳米粒在全身各脏器的分布特征。方法：大鼠正中开腹,胃十二指肠动脉插管固定。实验组,左肝外叶加磁场,肝动脉注射阿霉素白蛋白的磁纳米粒（相当于阿霉素0．5mg/kg),磁场应用30min移去磁场后,动物立即处死,对照组：左肝外叶外不加磁场,肝动脉注射同等剂量的纳米粒后30min处死。动物处死后,立即取靶区肝、非靶区肝、心、肾、脾、肺、小肠和胃作γ计数。肝组织作组织学切片。结果：左肝外叶应用磁场30min后,磁共肝组织的放射活性较非磁共肝组织的放射活性明显增加（P＜0．0001）,磁区肝组织与非磁区肝组织的放射活性比值为2．6。而对照组磁区肝组织与非磁区肝组织的放射活性之间无统计学差异。肝外脏器的放射活性明显降低。除实验组肺的放射活性较对照组明显下降外,其它脏器两组之间没有统计学差异,另外,实验组,心、肾、脾、肺和小肠与靶区肝组织和的放射活性比值较对照组明显降低,胃与靶区肝组织的放射活性比值两组之间无统计学差异。注入纳米粒的70％－80％分布于肝脏,其它脏器含量极少。病理切片显示磁共小动脉中见大量纳米粒存在,对照组及非磁共肝中纳米粒很少见。结论：阿霉素白蛋白磁纳米粒在正常肝脏组织中有明显的磁靶向性,阿霉素白蛋白磁纳米粒主要分布于肝脏,其它脏器含量较少。实验组心、肾、脾、肺和小肠与靶区组织的放射活性比值明显降低,说明磁的存在使这些脏器的相对药物暴露明显减少。     

叶酸偶联白蛋白纳米粒肿瘤细胞靶向性研究

目的 研究能通过叶酸受体介导靶向肿瘤细胞的叶酸偶联白蛋白纳米粒。方法 利用叶酸活性醢在碱性条件下与白蛋白纳米粒表面上的氨基反应,制得叶酸偶联的白蛋白纳米粒。以荧光定量法确定浓度、时间、游离叶酸对肿瘤细胞摄取叶酸偶联白蛋白纳米粒的影响程度。结果 成功制备了叶酸偶联白蛋白纳米粒,叶酸偶联白蛋白纳米粒的肿瘤细胞摄取量随纳米粒浓度增大、培养时间延长而增加,肿瘤细胞对叶酸偶联白蛋白纳米粒的摄取可被过量的外源性游离叶酸所抑制。结论 叶酸偶联白蛋白纳米粒能通过细胞膜上的叶酸受体介导内吞入胞,可显著靶向于叶酸受体丰富的肿瘤细胞。     

雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒肝脏靶向性研究

目的观察雌二醇纳米粒(E2-PBCA-NP)在正常肝脏中的靶向性,并比较腹腔给药和静脉给药两种给药途径对E2-PBCA-NP肝脏靶向性的影响。方法采用放射示踪技术,用125-I标记雌二醇,界面聚合法制备125-I-E2-PBCA-NP,经腹腔及静脉给药,分别于注药后15、30min、l、2、4、8、l2、24h处死大鼠,取其血、肺、肝、脾、肾、子宫和卵巢作γ计数,并与普通雌二醇组比较。结果125-I-E2-PBCA-NP和125-I-E2肝摄取分别在注射后15min后最高,与125-I-E2比较125-I-E2-PBCA-NP提高了肝脏、脾脏的放射性强度,降低了子宫及卵巢的放射性强度。腹腔给药及尾静脉给药不影响125-I-E2-PBCA-NP的肝脏靶向性(P>0.05)。结论E2-PB-CA-NP具有明显的肝脏靶向性。     

半也糖基坑CD3单抗的制备及体内趋肝性研究

目的 了解半乳糖基抗CD3单抗－TLL复合物（Gal-Anti-CD3-McAb－TIL） 的体内趋肝细胞性。方法 制备半乳糖基抗CD3单抗（Gal-Anti-CD3-McAb）,采用苯酚－硫酸法测其糖密度;经动物外周静脉分别注入用^125I标记的抗CD3单抗（Anti-CD3-McAb）和用^131I标记的Gal-Anti-CD3-McAb,分别测定两者在动物体内各脏器的放射活性。结果 Gal-Anti-CD3-McAb的糖密度值为58．12;外周静脉注射给药,Anti-CD3-McAb趋于肺内浓聚,而Gal-Anti-CD3-McAb有显著趋肝性,且于靶器官有较长时间停留。结论 经外周静脉途径注射,Gal-Anti-CD3-McAb有显著的体内趋肝细胞性,其中半乳糖基与肝结合蛋白所介导的受体－配体反应在Gal-Anti-CD3-McAb的趋肝细胞过程中发挥主导作用。     

新型升血小板因子静脉注射在小鼠体内的靶向性实验研究

目的探讨本所研制的新型升血小板因子在小鼠体内分布情况．明确其是否具有靶向性分布的特点。方法用同位素^125I标记升血小板因子．经静脉注入小鼠体内后1、3、6、12、21和48h活杀动物．分别取血液、心、肝、脾、肺、肾、股骨等脏器．用自动γ计数仪进行放射性计数。结果静脉注射标记的因子后新型升血小板因子即由血液向骨髓分布．且随时间而渐：欠下降；各时相的组织间比较，组织的比放射性，都表现为主要在骨髓的含量较高。结论升血小板因子经静脉注入后在体内主要分布于骨髓．具有一定的靶向性分布特点。     

库普弗细胞在纤维化肝脏中的表达分布及意义

目的探讨库普弗细胞在纤维化肝脏中的表达、分布及意义。方法Wistar大鼠随机分为健康组、肝纤维化模型组,肝纤维化模型组经皮下注射四氯化碳（CCL）植物油混合液造模成功。苏木素-伊红染色,肝组织羟脯氨酸（Hyp）含量测定,赖氏法测定丙氨酸转氨酶（ALT）,TBA法检测丙二醛（MDA）的水平,鲎试剂法测定血浆内毒素水平,免疫组织化学法测定ED2的表达。结果肝脏纤维化组ALT、MDA、Hyp含量明显高于健康对照组（P〈0．05）。ET含量呈上升趋势。免疫组织化学结果显示ED2阳性信号在健康对照组沿肝血窦少量散在分布,纤维化模型组阳性信号明显增多（P〈0．05）,主要分布在增生的纤维组织及纤维间隔,在肝实质内也有少量分布,阳性信号随着实验的进程呈递增趋势,且阳性细胞胞质丰富、体积变大,外形为星形、多角形和不规则形。结论库普弗细胞活化在肝纤维化发生发展过程中有致关重要的作用。     

鲨鱼肝刺激物的促肝细胞增殖和抗小鼠急性肝损伤作用

肝刺激物(hepatic stimulator substance,HSS)是从初断乳大鼠肝和部分肝切除后的再生肝中发现的一种肝脏刺激因子,它存在于新生肝和再生肝的肝细胞胞液中,能刺激肝细胞有丝分裂,促进肝细胞再生和肝细胞DNA的合成.与其他肝细胞因子不同,HSS的作用只有组织特异性,而没有种属特异性,目前已从猪、狗、兔等多种动物的乳肝组织及人胎肝组织提取出HSS.大量研究证明,从哺乳动物提取的HSS对CCl4、D-( )-氨基半乳糖、硫代乙酰胺(TAA)、乙醇造成的大鼠急性肝损伤有明显的保护作用[1,2].研究表明鲨鱼组织提取物有可能用于提高和改善人类机体免疫状况[3].本文探讨了其对小鼠急性肝损伤的影响.     

FTY720对实验性肝纤维化小鼠肝损伤的保护作用

目的:观察FTY720对刀豆蛋白A(Con A)所致肝纤维化小鼠的保护作用,探讨其可能的作用机制。方法:采用刀豆蛋白A(Con A)建立小鼠肝纤维化动物模型,取40只BALB/C小鼠随机分为空白对照组、模型组、FTY720低剂量(1 mg·kg^-1)组和FTY720高剂量(4 mg·kg^-1)组,每组10只。测定各组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性和肝脏指数,观察肝脏组织学病理变化。结果:FTY720低剂量组和高剂量组ALT、AST 活性明显低于模型组(P<0.05 或P<0.01)。光学显微镜观察,模型组有炎性细胞浸润,肝细胞坏死。Masson 染色,模型组血管周围有明显纤维条束,肝小叶发生融合;与模型组比较,FTY720低剂量组和高剂量组损伤程度较轻,且随FTY720剂量增加肝组织损伤程度逐渐减轻。结论:FTY720对实验性肝纤维化小鼠的保护作用可能是通过降低ALT 和AST活性,进而减轻肝脏损伤程度而延缓纤维化进程。     

大麻素受体1与FAK在血吸虫肝纤维化小鼠肝组织中的表达

目的：探讨大麻素受体1（CB1）与黏着斑激酶（FAK）在血吸虫肝纤维化小鼠肝组织中的表达。方法将32只昆明小鼠分为正常组（n＝10）和模型组（n＝22）,两组动物均普通喂养,8周后处死取肝组织。模型组小鼠采用腹壁贴附法建立血吸虫肝纤维化小鼠模型。根据纤维化程度将模型组分为Ⅰ级肝纤维化组（n＝4）、Ⅱ级肝纤维化组（n＝8）和Ⅲ级肝纤维化组（n＝10）。HE染色观察病理变化,Masson染色观察肝纤维化程度,免疫组织化学法检测不同纤维化组CB 1的表达,RT-PCR法检测各组CB 1 mRNA及FAK mRNA的表达。结果模型组可见明显虫卵结节及纤维化改变;不同纤维化组均可见CB 1、CB 1 mRNA及FAK mRNA表达,且随着肝脏纤维化程度的增加,CB1、CB1 mRNA及FAK mRNA的表达增加（P＜0．05）。结论 CB1和FAK参与了血吸虫肝纤维化的发生与发展。     

反相高效液相色谱法测定小鼠血清及肝脏氧化苦参碱毫微粒的浓度

目的建立测定小鼠血清及脏器中氧化苦参碱毫微粒浓度的方法。方法采用反相高效液相色谱（RP—HPLC）法。色谱柱为ZORBAXSB—C18（250ram×4．6mm,5μm）,柱温35℃,流动相为20％乙腈-磷酸-三乙胺（50mmol／L的磷酸,70mmol／L的三乙胺和3．7mmol／L十二烷基磺酸钠组成,pH=3．0）,流速lml／min,检测波长220nm,进样量30山。结果方法的平均回收率为97．95％（RSD=0．45％）,测定血药浓度线性范围为1．31—42．08μg/ml（r=0．9999）,肝脏匀浆中药物浓度线性范围为1．31—39．26μg／ml（r=0．9971）。结论本方法简便,快速,稳定,灵敏度较高,可用于氧化苦参碱毫微粒的血药浓度测定及动物体内分布的研究。     

肝靶向阿德福韦混膦酯衍生物的合成及生物活性

为获得具有肝靶向性的阿德福韦酯衍生物,以阿德福韦双L-氨基酸酯为先导化合物,利用胆汁酸的肠肝循环特性,采用骈合原理设计合成了10个阿德福韦单L-(硫代)氨基酸酯,单胆酸酯衍生物(6a~6j),其结构经过¹H NMR,¹³C NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证。采用HepG 2.2.15细胞株研究化合物的抗HBV活性,挑选其中抗病毒活性好且选择性指数较高的化合物6c(EC₅₀ 0.92 μmol/L,SI 512.63)进行小鼠体内组织分布研究。结果表明,从给药15 min到12 h的各个时间点上,化合物6c在肝中的含量均比其他脏器中高,在肾中含量均比其他脏器低,且肝中含量在各时间点上均高于阳性对照阿德福韦,肾中含量均低于阳性对照。以上结果提示化合物6c具有较高的抗病毒活性,且具有良好的肝靶向性并降低了在肾中的蓄积,具有进一步研究的价值。