粉防己碱的药理与临床研究进展

粉防己碱的药理与临床研究进展万江华（第三军医大学新桥医院肾病中心６３００３７）粉防己碱（汉防己甲素Ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ，下简称Ｔｅｔ）主要存在于防己科植物粉防己的根中，为双苄基异喹啉衍生物。早期的实验已证明Ｔｅｔ具有降压、扩张冠脉、抗炎、抗癌作用￣...     

血小板激活因子在脑微血管内皮细胞上的产生及药物的抑制作用

在体外培养的脑微血管内皮细胞上研究血小板激活因子（PAF）的产生，结果表明，该细胞在卡西霉素的刺激下可产生大量PAF，粉防己碱和蝙蝠葛碱对PAF的产生具有抑制作用，而且粉防己碱能够抑制AF诱导的挽兔洗涤血小板的聚集和[H]tria-zolodiazepine与内皮细胞的结合，结果提示，粉防己碱能够抑制PAF的作用。     

Effects of Tetrandrine on Cytosolic Free Calcium in Cultured Bovine Aortic Smooth Muscle Cells

利用Ｆｕｒａ２技术和ＡＲＣＭＭＩＣ阳离子系统研究了粉防己碱对传代培养牛主动脉血管平滑肌细胞内游离钙的影响。粉防己碱（１～１００μｍｏｌ·Ｌ－１）不影响血管平滑肌细胞的静息钙，但在有胞外钙存在时，对高钾，５羟色胺，ＡＴＰ，血管紧张素Ｉ，去甲肾上腺素引起的胞内钙升高有抑制作用；在无胞外钙存在时，粉防己碱对苯肾上腺素引起的胞内钙升高也有一定的抑制作用。粉防己碱对高钾升高内钙的抑制作用呈剂量依赖性，ＩＣ５０值为９．２（９５％可信限：５．７～１４．９）μｍｏｌ·Ｌ－１。上述结果提示粉防己碱对血管平滑肌细胞的电压依赖性钙通道和受体调控性钙通道均有阻滞作用，对受体调控性钙通道阻滞作用主要表现为阻滞钙离子内流。     

粉防己碱对分离大鼠神经垂体末梢及Y1小鼠肾上腺皮质瘤细胞离子通道作用之比

本文采用标准及穿孔膜片钳技术研究了粉防己碱对分离大鼠神经垂体末梢及Y1小鼠肾上腺皮质瘤细胞的电压控门的钙道，钾道及钠道的作用，细胞外的低浓度粉防己碱（13umol.L^-1)可强抑制Y1细胞株上的T型钙道电流52．9％，粉防己碱33umol.L^-1细胞外使用时亦可强抑制分离的神经垂体末梢L型下道电流54．2％，但对其N－型钙道电流无明显影响，1umol.L^-1粉防己碱在细胞外可阻断神经垂体末梢的慢控门，大电导，钙激活的钾道，使其开放概率降低84．4％，同一剂量的粉防己碱不影响快瞬时的钾道，本文结论为（1）离子通道对粉防己碱敏感性的顺序是：钙激活钾道＞T型钙道＞L型钙道＞N型钙道＞钠道；（2）粉防己碱可为一慢控门的钙激活钾道的特异性阻断剂。     

抗三尖杉酯碱的HL60细胞抗粉防己碱诱导的细胞凋亡

抗三尖杉酯碱的ＨＬ６０细胞抗粉防己碱诱导的细胞凋亡１何琪杨，张鸿卿，庞大本２，池旭生２，薛绍白３（北京师范大学生物系，北京１００８７５；２中国中医研究院基础理论研究所，北京１００７００，中国）目的：用粉防己碱（Ｔｅｔ）研究抗三尖杉酯碱（Ｈａｒ）的ＨＬ...     

RP-HPLC测定舒肝饮丸中粉防己碱与防己诺林碱的含量

舒肝饮丸为我院自制制剂，由防己等9味中药组成，临床用于治疗慢性肝炎、肝硬化等疗效确切。防己为该制剂主要药物之一，含有粉防己碱（tetrandrine）和防己诺林碱（fangchinoline）等有效成分，高效液相色谱法测定防己及其他制剂中粉防己碱和防己诺林碱含量已有报道田。笔者用甲醇超声提取，采用高效液相色谱法测定舒肝饮丸中粉防己碱和防己诺林碱的含量，为该制剂的质量控制提供简便、快速、准确的测定方法。     

5-HT1A和5-HT2A/2C受体在粉防己碱增强戊巴比妥钠睡眠中的介导作用

前期研究表明粉防己碱增强戊巴比妥钠诱导的催眠作用与5-HT系统相关。本研究采用戊巴比妥钠（45 mg/kg,i.p.）诱导的小鼠翻正反射消失和恢复实验方法,对粉防己碱与不同5-HT受体在增强戊巴比妥钠诱导睡眠中的相互作用进行了探讨。结果表明粉防己碱分别与选择性5-HT1A受体拈抗剂p-MPPI（1 mg/kg,i.p.）,选择性5-HT2A/2C受体拮抗剂ketanserin（1.5 mg/kg,i.p.）合用可以显著增强戊巴比妥钠诱导的催眠作用。选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT（0.1 mg/kg,s.c.）或5-HT2A/2C受体激动剂DOI（0.2mg/kg,i.p.）能够显著减少戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间,而粉防己碱（60 mg/kg,i.g.）可以显著拮抗这种睡眠抑制作用。此结果提示,粉防己碱增强戊巴比妥钠诱导的催眠作用可能与5-HT1A受体和5-HT2A/2C受体有关。     

粉防己碱对哇巴因诱发在体兔触发活动与室性心律失常的抑制作用研究

目的：探讨粉防己碱抗延迟后除极和触发性心律失常的作用机制。方法：利用单相动作电位技术研究粉防己碱对哇巴因诱发家兔在体心脏延尺后除极和室性心律失常的影响。家兔14只,分为粉防己碱组和对照组。同时记录家兔右室单相动作电位和体表Ⅱ导联心电图,比较用哇巴因前后两组的单相动作电位和心电图变化。结果“两组的延迟后除极发生率和迟后除极配对间期无显著性差异（P＞0.05）,但粉防己碱组的迟后除极振幅和触发性室性心律失常的发生率明显低于对照组（P＜0.05）。结论：粉防己碱具有降低哇巴因诱发家兔在体心脏延迟后除极振幅的作用,从而减少由延迟后除极所引起的触发性室性心律失常的发生。     

粉防己碱逆转肿瘤多药抗药性细胞的凋亡抗性作用

目的探讨粉防己碱逆转ＭＤＲ细胞凋亡抗性的作用及其机制。方法ＭＤＲ细胞株ＭＣＦ－７／Ａｄｒ与其相应的敏感株ＭＣＦ－７进行对比研究。比较粉防己碱对阿霉素（Ｄｏｘ）诱导ＭＤＲ细胞及其相应的敏感株的凋亡作用。并比较粉防己碱对ＭＤＲ细胞及其相应的敏感株的细胞ｂｃｌ－２蛋白的表达的影响。细胞凋亡及ｂｃｌ－２蛋白表达的测定以流式细胞仪法。结果加入Ｄｏｘ共同培养２４ｈ可诱导７４．６％ＭＣＦ－７细胞凋亡，而只引起１４．３％的ＭＣＦ－７／Ａｄｒ细胞凋亡。只加入粉防己碱共同培养２４ｈ，未见明显增加ＭＤＲ细胞及其相应敏感细胞的凋亡百分比。Ｄｏｘ＋粉防己碱能显著地使ＭＤＲ细胞的凋亡增至４７．０％，与单独用Ｄｏｘ组相比较，差异有显著性（Ｐ＜０．０１），而敏感细胞株为７７．８％，与单独用Ｄｏｘ组相比较，差异无显著性（Ｐ＞０．０５）。ＭＤＲ细胞株与其相应的敏感株ｂｃｌ－２蛋白表达水平均较低且差异无显著性。加入粉防己碱对ＭＤＲ细胞株与其相应的敏感株ｂｃｌ－２蛋白表达水平均未见明显影响。结论粉防己碱能逆转ＭＤＲ细胞对Ｄｏｘ的凋亡抗性。其逆转机制可能与ｂｃｌ－２蛋白表达无关。粉防己碱逆转ＭＤＲ细胞ＭＣＲ－７／ＡＤＲ对Ｄｏｘ的凋亡抗性的机制有待进?     

粉防己碱对大鼠离体主动脉条45Ca内流的影响

本文研究了粉防己碱（Ｔｅｔｒａｄｒｉｎｅ，Ｔｅｔ）对大鼠离体胸主动脉条~（４５）Ｃａ内流的影响。结果表明，粉防己碱（３×１０~（－５）ｍｏｌ·Ｌ~（－１））与维拉帕米（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ，浓度为１×１０~（－５）ｍｏｌ·Ｌ~（－１））相似，可以抑制高Ｋ~＋激发的主动脉条~（４５）Ｃａ的内流量，但不能阻断由苯肾上腺素（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ，浓度为１×１０~（－５）ｍｏｌ·Ｌ~（－１））激发的~（４５）Ｃａ内流量。结果提示，粉防己碱可能是选择性地阻断电压操纵的钙通道而抑制~（４５）Ｃａ内流。     

维拉帕米、硝苯啶和粉防己碱加强吲哚美辛的镇痛作用

研究维拉帕米(Ver)、硝苯啶(Nif)粉防已碱(Tet)对吲哚美辛(Ind)镇痛作用的影响。用冰醋酸和MgSO_4分别致小鼠扭体模型.Ind、Nif、ver及Tet都表现镇痛作用。在MgSO_4 致扭体模型上除Ver外,Nif、Tet分别与Ind合用均可显著提高镇痛效应。小鼠热板模型,10mg·kg~(-1)Jnd无镇痛作用,但和Ver合用.其镇痛作用显著加强。在小鼠甩尾模型上,10mg·kg~(-1)Ind及20、40 mg·kg~(-1)的Nif均无显著的镇痛效应.但二者分别合用,其镇痛作用都很显著。在小鼠热板和甩尾模型上,icv Ver、Nif、Tet均有显著的镇痛作用,提示Vet、Nif、Tet的镇痛作用可能有中枢机制参与。     

姜黄素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的观察姜黄素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法结扎大鼠冠状动脉左前降支,使心肌缺血60m in,再灌注30 m in,制成急性心肌缺血再灌注损伤模型,缺血前5 m in,舌下静脉推注姜黄素,观察在急性缺血和再灌注状态下血流动力学的变化。再灌注结束时测量心肌梗死面积。结果姜黄素(20,40 mg.kg-1)能剂量依赖地改善大鼠心肌缺血再灌注后的血流动力学变化,LVSP、±dp/dtm ax均较缺血再灌注对照组升高,LVEDP有所降低;同时可减少心肌梗死面积。结论姜黄素对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。     

间硝苯啶对猫冠脉流量,心肌耗氧量的量效关系

不同剂量m-Nif 10,20,40μg·kg~(-1)iv显著增加猫冠脉血流量(CBF),并呈明显量效反应关系,按作用峰值计算,分别增加原水平30,68,94％,Nif-20μg·kg~(-1)增加原水平49％,同时显著降低心肌耗氧量(MOC),按作用峰值计算,分别降低原水平29,46,55％,Nif降低原水平45％,心肌氧摄取减少,m-Nif分别减少原水平31,44,54％,Nif43％,血压分别降低原水平39,42,50％,Nif45％,m—Nif明显减慢心率,Nif则不减慢心率.m—Nif在40μg·kg~(-1)iv增加冠脉流量远较其他剂量强而持久,Nif较同量m-Nif作用弱而短。     

硝苯地平与间硝苯地平对美托洛尔撤药后大鼠缺血再灌心肌功能和β受体密度的影响

用离体大鼠心脏灌流模型，观察硝苯地平(Nif)，间硝苯地平(Men)对美托洛尔(Met)连续用药撤药后缺血再灌心功能及心肌β受体密度变化的影响. 缺血再灌使心脏收缩功能降低，心功能曲线压低；左室舒张末压(LVEDP)和心脏压力-容积曲线上抬. Met 50 mg·kg^-1·d^-1 ig，2周，撤药1 d可使缺血再灌心功能略有改善. 按上述Met给药方案，最后3 d加Nif或Men 5 mg·kg^-1·d^-1, ig，并在缺血过程中加入Nif或Men 0.5 μmol·L^-1可防止缺血再灌后左室收缩压，左室压最大变化速率及心率的降低，增加冠脉流量，减轻LVEDP的上抬，使心功能曲线和压力-容积曲线接近 正常. 缺血再灌和Met撤药后缺血再灌使心肌β受体密度增加，Nif或Men可使之维持正常. 本研究提示，Nif和Men对Met撤药后缺血再灌心肌功能的保护作用与其维持细胞膜β受体数目的稳定有关.     

Protective effects of m-nifedipine and nifedipine on ischemic-reperfused injury in working guinea pig hearts

The effects of m-nifedipine (m-Nif) on global myocardial ischemia and reperfusion have been compared with those of nifedipine (Nif) in the isolated working guinea pig hearts. Stronger coronary vasodilatation and less prominent cardiac depression were observed in the nonischemic hearts treated with m-Nif (8 and 25 nmol/L) than in those treated with the same doses of Nif. Hearts treated with m-Nif or Nif before and during low-flow ischemia, which lasted 50 min followed by 35 min reperfusion, showed significant preservation of contractility and relaxation, especially relaxation. These treatments resulted in a greater recovery of coronary flow and cardiac output, improvement of left ventricular work and efficiency, a reduction in creatine kinase release, and attenuation of myocardial edema. The treatments (m-Nif 25 and Nif 8 nmol/L), which were equiactive in nonischemic hearts, provided equivalent myocardial protection in reperfused ischemic hearts.     

M受体机制在粉防己碱保护心脏缺血再灌注损伤作用中的影响

目的　探讨M受体对粉防己碱抗心脏缺血再灌注损伤作用的影响。方法　以离体豚鼠工作心脏缺血再灌注为心肌损伤模型 ,观察乙酰甲胆碱 (Mch ,0 1μmol·L-1) ,粉防己碱 (Tet,0 3μmol·L-1)的心肌保护作用。结果　对照组在缺血复灌后 2 0min ,主动脉压 (AP)、左室收缩压(LVSP)、左室压力上升最大速率 (+dp/dtmax) ,左室压力下降最大速率 (-dp/dtmax)仅分别恢复至缺血前的 6 5 6 %±3 6 9%、6 7 9%± 9 0 9%、5 8 8%± 7 6 4%、48 6 %±8 38%。Mch、Tet使AP恢复至缺血前的 80 7%±11 70 %、77 2 %± 6 96 % (P <0 0 1vscontrol) ,LVSP恢复至 97 9%± 6 32 %、93 9%± 10 1% (P <0 0 1vscon trol) ,+dp/dtmax 恢复至 91 2 %± 11 99%、80 0 3%±9 2 4% (P <0 0 1vscontrol) ,-dp/dtmax恢复至 92 13%±6 89%、79 43%± 8 83% (P <0 0 1) ;对照组复灌后心输出量 (CO)、冠脉流量 (CF)均降低 ,恢复率不足 5 0 % ;Mch、Tet能使CO、CF维持于缺血前水平的 90 %、80 %以上。给予阿托品 0 1μmol·L-1阻断心脏M受体可见Mch、Tet保护心功能的作用明显受到抑制 ,心功能各项指标恢复程度与对照组差异无显著性。结论　调节心脏M受体能影响Tet的心肌保护作用。     

杜鹃花总黄酮药理性预处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤中炎症反应的影响

目的观察杜鹃花总黄酮(total flavones of rhododendra,TFR)药理性预处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用及其对心肌细胞炎症反应的影响。方法在Langen-dorff离体灌流大鼠心脏,采用停灌K-H液30min后再灌注40min的方法制备大鼠心肌缺血/再灌注损伤模型。TFR药理性预处理(TFR pharmacological preconditioning,TFR-PP)大鼠心脏,在缺血前灌注含TFR的K-H液5min,然后用不含TFR的K-H液灌注5min,如此反复,共3次。观察心肌组织病理学损伤,心肌组织中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)及髓过氧化物酶(MPO)活力的变化,心肌组织中核因子-κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达。结果在Langendorff离体灌流模型中,TFR-PP(50、100mg.L-1)可明显抑制缺血/再灌注大鼠心肌组织中CK和LDH活性的降低,同时能明显改善心肌组织病理学损伤;TFR-PP(25、50、100mg·L-1)能不同程度的抑制心肌组织中MPO的增加及NF-κB、TNF-α、ICAM-1的表达。结论TFR药理性预处理对大鼠离体心脏缺血/再灌注损伤有明显保护作用,其作用可能与抑制心肌细胞炎症反应有关。     

ERK1/2参与丙泊酚预处理对肾性高血压大鼠离体心肌缺血再灌注损伤的作用

目的探讨丙泊酚预处理对肾性高血压大鼠离体缺血再灌注心肌的作用及细胞外信号调节激酶(ERK1/2)活化在其中的可能机制。方法在Langendorff离体心脏灌注模型上,64只肾性高血压大鼠随机分为8组(n=8):对照组(CTRL组),缺血再灌注组(ISCH组),DMSO组,30、100和300μmol.L-1丙泊酚预处理组(P30、P100和P300组),ERK1/2激酶抑制剂PD98059组(PD组)及PD98059+100μmol.L-1丙泊酚预处理组(PD+P100组)。持续监测心功能指标,实验末生化比色法检测心肌细胞超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,W estern B lotting方法半定量测定p-ERK1/2蛋白表达水平。结果再灌注60 m in末,ISCH组心功能较CTRL组恶化(P<0.01),DMSO组、P30组、P300组和PD组心功能指标与ISCH组相比未见差异,P100组心功能恢复程度高于ISCH组(P<0.01),PD98059能拮抗100μmol.L-1丙泊酚预处理引起的心功能改善。P100组MDA含量低于ISCH组和PD+P100组,SOD活性高于ISCH组和PD+P100组。P100组胞浆p-ERK1、胞核p-ERK1/2活性较ISCH组升高,PD+P100组较P100组胞核p-ERK1/2活性明显降低(P<0.01)。结论100μmol.L-1丙泊酚预处理减轻了肾性高血压大鼠离体心肌缺血再灌注损伤,其机制可能涉及心肌细胞p-ERK1/2,尤其是细胞核p-ERK1/2活性的增加。     

粉防己碱对大鼠缺血心脏左室发展压,顺应性及（+）［3H］伊拉地平结合位点的影响

目的 研究粉防己碱（Tet）对大鼠缺血再灌注心脏的左室发展压、左室顺应性和对二氢吡啶拮抗剂(+)［³H］伊拉地平结合位点的影响。以硝苯地平（Nif）作为已知药对照。方法 建立离体大鼠心脏缺血(30 min)再灌注(15 min)模型。大鼠预先ip Tet 30 mg·kg^-1, 每日2次，连续3 d，然后离体心脏给予Tet 0.18 mmol·L^-1灌流, 缺血前灌流5 min，缺血后再灌流15 min。通过连 接于压力传感器的乳胶气囊测定左室发展压（LVDP）和左室顺应性；放射配基结合法测定心脏细胞膜上的(+)［³H］伊拉地平结合位点。结果 与正常对照组相比，缺血再灌注使LVDP降低(42±6)%, 而经Tet处理的心脏只降低(8.6±0.2)%；缺血再灌注后左室顺应性显著受损, 左室舒张末压-容积曲线左移，Tet处理的心脏顺应性改变很小, 接近正常组。Scatchard作图分析, 正常组大鼠心脏细胞膜与(+)［³H］伊拉地平有高度结合位点，K_D为(0.16±0.03)nmol·L^-1，B_max为(0.93±0.30)nmol·g^-1蛋白, 缺血再灌组心脏结合位点的密度减少〔B_max为(0.48±0.14)nmol·g^-1蛋白〕, Tet组的B_max较缺血再灌组明显升高〔(0.68±0.12)nmol·g^-1蛋白〕。各组的K_D值均无明显差别。结论 Tet与Nif相似, 保护离体大鼠心脏的收缩功能和左室顺应性, 减轻缺血所致的二氢吡啶结合位点密度降低。这些效应伴随能量需求的下降因而阻止胞内钙超载, 改善缺血。     

前胡丙素与硝苯啶对大鼠工作心脏缺血再灌注损伤的保护作用

大鼠ip前胡丙素(Pra-C 15 mg/kg,bid×3d)和硝苯啶(Nif 60μg/kg,bid×3d),使离体缺血再灌注工作心脏的收缩(AP,LVSP,+dP/dt_max)舒张(-dP/dt_max LVEDP和T值)性能在35min时得到改善,尤以舒张性能改善明显,并能促进CO,CF,SV及HR恢复,改善心脏工作效率,减少CK释放和心肌线粒体钙含量,表明Pra-C和Nif对心肌缺血都有保护作用,Pra-C的效应与Nif相近。