注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床耐受性试验

背景与目的：重组人粒细胞集落刺激因子（rhG—CSF）是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物,但半衰期短,需每日给药。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是将聚乙二醇与rhG—CSF结合而成的长效制剂,与常规rhG—CSF相比,能减少给药次数,避免患者反复接受注射的痛苦。本研究旨在评价PEG-rhG-CSF用于国人的安全性和耐受性,初步观察化疗后PEG—rhG—CSF升高外周血中性粒细胞和CD34^＋细胞的效果。方法：本研究为开放性试验,经病理组织学或细胞学确诊的初治非小细胞肺癌和乳腺癌患者进入本研究,受试者接受两个周期相同方案的化疗,第一周期为对照周期,第二周期在化疗药物给药结束后48h给予PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF的初始剂量为30μg／kg,递增剂量依次为60μg／kg、100μg／kg和200μg／kg,每一剂量组4例受试患者。结果：入组16例患者均可评价疗效和安全性。与PEG-rhG-CSF相关的不良反应主要有骨关节或肌肉疼痛（13／16）、疲乏（10／16）、头晕（2／16）,1例受试患者出现注射部位轻度疼痛,自行缓解。与对照周期相比,使用PEG-rhG-CSF后中性粒细胞绝对值（ANC）最低值的出现时间前移,ANC最低值提高。ANC的变化呈现一定程度的量效关系,60、100和200μg／kg剂量组均能较好地防治化疗后的中性粒细胞减少症．且维持时间较长,并能够增高外周血CD34^＋细胞的数量。未出现PEG-rhG-CSF的剂量限制性毒性,也未达到最大耐受剂量。结论：PEG-rhG-CSF显示了良好的耐受性．未出现严重不良事件。由于100μg／kg剂量组的不良反应轻于200μg／kg剂量组,疗效已能满足临床需要,因此推荐Ⅱ期临床试验的剂量为100μg／kg。     

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性分析*

目的：比较每周期1 剂聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）与每日1 剂重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF ）预防癌症患者化疗后中性粒细胞减少的有效性。方法：合并分析PEG-rhG-CSF的2 期和3 期临床研究中的单中心数据,比较疗效与安全性指标。两项研究均为随机、自身交叉对照试验。56例初治恶性肿瘤患者接受2 个周期常用化疗方案治疗,且化疗方案相同,其中试验周期给予PEG-rhG-CSF100 μ g/kg 皮下注射,每个周期1 次;对照周期皮下注射rhG-CSF 5 μ g/kg ,
每日1 次。结果：2 个研究单中心共纳入56例患者,其中53例可进行疗效评价,PEG-rhG-CSF和rhG-CSF 各使用53个周期。在使用PEG-rhG-CSF的周期和使用rhG-CSF 的周期中,4 度外周血中性粒细胞绝对值（ANC ）减少未发生率均为94.3%（50/ 53）,均未出现中性粒细胞减少性发热,抗生素使用率分别为7.5%（4/ 53）和3.8%（2/ 53,P = 0.678）。 全组患者中位应用rhG-CSF 天数为10（3～14）天。此两种药物的不良反应均为骨痛、注射部位疼痛、心悸、发热和乏力等。结论：1 剂聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性与连续10剂常规重组人粒细胞集落刺激因子相似。     

国产重组人粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子Ⅰ期临床研究报告

重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）是通过基因工程方法产生的细胞因子，对肿瘤化疗、放疗引起的粒细胞减少症，继发感染与免疫功能低下具有明显的治疗作用。为考察国产rhGM-CSF的毒性反应及耐受剂量，初步了解治疗白细胞减少的疗效，对13例住院的肿瘤患者进行了国产rhG-M-CSF的Ⅰ期临床试验。试验设置1．25μg／kg、2.5μg／kg、5μg／kg、7．5μg／kg四个剂量组，每例用药7天。共用药91人次，观察到10种不良反应，但均可以耐受。同时初步观察到2．5、5．0、7．5μg／kg三个剂量组都有不同程度的升高白细胞作用。     

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症临床疗效观察

目的:比较聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 (PEG-rhG-CSF) 和重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF) 预防化疗后中性粒细胞减少症的有效性和安全性.方法:采用随机自身交叉对照,选择初治恶性肿瘤患者接受2个周期相同方案的化疗,其中试验周期给予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射一次,对照周期每日一次皮下注射rhG-CSF 5 μg/kg,直至外周血中性粒细胞绝对值 (ANC) 在低谷后连续两次检查≥5.0×109/L.结果:入组78例患者,在76个试验周期和74个对照周期中,ANC<1.5×109/L的发生率分别为30.26%和21.16%,持续时间分别为2.34 d和2.31 d; ANC<0.5×109/L的发生率分别为3.8%和3.0%; 抗生素使用率分别为11.59%和9.60% (P均<0.05).试验药和对照药的不良反应均为骨骼肌肉疼痛、乏力、发热、头晕等,发生率与严重程度相似.结论:PEG-rhG-CSF一次给药的疗效和不良反应与rhG-CSF多次给药相似.     

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子初级与次级预防化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性临床研究

  目的  评价聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhGCSF)初级与次级预防化疗后中性粒细胞减少的有效性和安全性。  方法  本研究为单中心、开放、单臂临床研究,分析2016年5月至2018年12月北京大学肿瘤医院217例受试者。非髓性恶性肿瘤患者于化疗结束后24~48 h皮下注射PEG-rhG-CSF,体质量≥45 kg者给予6 mg/次, < 45 kg者给予3 mg/次,每个化疗周期注射1次。  结果  217例患者共完成774个化疗周期,患者包括18例妇科肿瘤(3例子宫内膜癌、15例卵巢癌),50例乳腺癌,30例骨肿瘤和119例淋巴瘤,146例接受初级预防,71例接受次级预防。中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia,FN)发生率为5.7%,初级预防组发生率为4.9%,次级预防发生率为7.2%。Logistic单因素与多因素分析显示,PEG-rhG-CSF持续治疗周期越长,FN发生率越低。初级与次级预防的FN发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期。初级预防为第1个周期11.6%vs.第2个周期4.4%,(P=0.039);次级预防为第1个周期16.9%vs.第2个周期5.6%,(P=0.034)。Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为10.3%(80/774),其中初级预防组为6.7%(34/510),次级预防组为17.4%(46/264),差异具有统计学意义(P < 0.001)。Ⅳ度中性粒细胞减少发生率均在治疗第2个周期显著低于第1个周期。初级预防为第1个周期17.1%vs.第2周期5.3%,(P=0.004);次级预防为第1个周期46.5%vs.第2个周期11.3%,(P < 0.001)。药物相关不良反应主要为骨痛,患者Ⅰ/Ⅱ度骨痛发生率为3.7%(8/217),Ⅲ/Ⅳ度骨痛发生率为1.8%(4/217)。  结论  PEG-rhG-CSF预防性应用于非髓性恶性肿瘤,可有效降低FN发生率。初级预防比次级预防显著降低整个化疗周期Ⅳ度中性粒细胞减少的发生。      

聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症临床疗效观察中性粒细胞减少症临床疗效观察

比较聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）和重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）预防化疗后中性粒细胞减少症的有效性和安全性。方法：采用随机自身交叉对照,选择初治恶性肿瘤患者接受2个周期相同方案的化疗,其中试验周期给予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射一次,对照周期每日一次皮下注射rhG-CSF 5 μg/kg,直至外周血中性粒细胞绝对值（ANC）在低谷后连续两次检查≥5.0×109/L。结果：入组78例患者,在76个试验周期和74个对照周期中,ANC<1.5×109/L的发生率分别为30.26%和21.16%,持续时间分别为2.34 d和2.31 d;ANC<0.5×109/L的发生率分别为3.8%和3.0%;抗生素使用率分别为11.59%和9.60%（P均<0.05）。试验药和对照药的不良反应均为骨骼肌肉疼痛、乏力、发热、头晕等,发生率与严重程度相似。结论：PEG-rhG-CSF一次给药的疗效和不良反应与rhG-CSF多次给药相似。     

国产基因重组人粒细胞集落刺激因子Ⅱ期临床研究报告

目的对五家单位生产的ｒｂＧ－ＣＳＦ进行疗效及毒副作用的Ⅱ期临床研究。方法 观察６０例病人,随机分组,采用自身交叉方法。结果 五个ｒｈＧ－ＣＳＦ均可明显升高ＡＮＣ和ＷＢＣ,升高曲线呈双峰状态,可促进化疗病人ＷＢＣ和ＡＮＣ的恢复,缩短ＷＢＣ和ＡＮＣ减少的持续时间;对血红蛋白和血小板未见明显影响。主要不良反应有发热、局部反应、感冒样症状、骨肌肉疼痛和皮疹等。五个产品在疗效和不良反应方面无明显差别。结论     

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的多中心随机对照Ⅱ期临床研究

目的评价单次给予不同剂量聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rh G-CSF)预防乳腺癌患者化疗后引起的中性粒细胞减少的安全性与疗效。方法按随机、平行分组、开放性、阳性对照原则,将受试者按1∶1∶1∶1比例随机分为PEG-rh G-CSF 60μg/kg组、PEG-rh G-CSF100μg/kg组、PEG-rh G-CSF 120μg/kg组和rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组,所有患者采用TAC化疗方案。化疗21d为1个周期。结果 4度中性粒细胞减少的发生率比较显示,PEG-rh G-CSF 60μg/kg组高于rh G-CSF5μg·kg~(-1)·d~(-1)组,PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF 120μg/kg组与rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组相当。4度中性粒细胞减少的持续时间比较显示,PEG-rh G-CSF 60μg/kg组长于rh G-CSF5μg·kg~(-1)·d~(-1)组,PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF 120μg/kg组与rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组相当。PEG-rh G-CSF 60μg/kg组、PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF 120μg/kg组中性粒细胞减少性发热的发生率分别为7.0%、4.7%和11.9%,rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组为11.6%,差异无统计学意义(P=0.5043)。PEG-rh G-CSF 60μg/kg组、PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF120μg/kg组从化疗用药结束到中性粒细胞减少达到最低点的时间分别为(7.88±1.80)d、(7.88±2.12)d和(7.14±1.05)d,而rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组为(8.93±3.39)d,差异有统计学意义(P=0.0008)。PEG-rh G-CSF 60μg/kg组、PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF 120μg/kg组中性粒细胞减少从最低值达2.0×109/L以上所需要的时间分别为(3.44±3.08)d、(2.47±1.79)d和(2.90±2.54)d,rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)组为(4.02±4.04)d,差异无统计学意义(P=0.0982)。PEG-rh G-CSF 60μg/kg组、PEG-rh G-CSF 100μg/kg组和PEG-rh G-CSF 120μg/kg组和rh G-CSF5μg·kg~(-1)·d~(-1)组不良事件的发生率分别为95.4%(41/43)、93.0%(40/43)、92.9%(39/42)和90.7%(39/43),差异无统计学意义(P=0.9202)。结论接受TAC化疗方案的乳腺癌患者于化疗后48 h单次注射PEG-rh G-CSF 100μg/kg,不良反应程度轻。单次注射PEG-rh G-CSF 100μg/kg与连续注射rh G-CSF 5μg·kg~(-1)·d~(-1)比较,预防化疗引起的中性粒细胞减少的安全性和疗效相当,推荐以PEG-rh G-CSF 100μg/kg进行Ⅲ期临床试验。     

格拉诺赛特（基因重组粒细胞集落刺激因子）临床验证报告

４４例经病理检查确实的恶性肿瘤，包括肺癌，恶性淋巴瘤、乳癌、滋养叶细胞癌分别应用四种不同的联合化疗，并在第一和第二疗程中分别加用或不用格拉诺赛特，比较二个疗程中患者中性粒细胞绝对数的动态变化。结果证实，格拉诺赛特可提高患者ＡＮＣ的平均水平，缩短粒细胞缺乏的持续时间和促进ＡＮＣ的恢复，而不良作用较低，因此成为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。     

粒细胞集落刺激因子影响肿瘤转移的研究进展

粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）也称为集落刺激因子3（colony stimulating factor 3,CSF3）,是一种含有174个氨基酸的糖蛋白（19.6 KDa）。G-CSF是控制骨髓祖细胞增殖和分化为中性粒细胞的主要造血细胞因子。当宿主受到感染或有组织损伤时,G-CSF可动员中性粒细胞。临床上G-CSF多用于放、化疗患者,预防或治疗放化疗后所造成的中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症。G-CSF可通过动员肿瘤相关中性粒细胞促进肿瘤生长和转移。本文就G-CSF对肿瘤生长、转移的促进作用和可能机制进行综述。      

基因重组人粒细胞集落刺激因子对肿瘤化疗所致白细胞减少的临床疗效观察

研究观察了基因重组人粒细胞集落刺激因子（ｒｈＧ—ＣＳＦ）对恶性淋巴瘤、肺癌及乳腺癌化疗后，白细胞和中性粒细胞减少的防治作用。化疗过程中，白细胞降至４．０×１０９／Ｌ以下时入组，并做为对照周期。其后的化疗周期化疗药物未次给药结束后４８小时起，皮下注射ｒｈＧ—ＣＳＦ（７５μｇ·次·天－１）。结果表明，ｒｈＧ—ＣＳＦ可以明显减轻化疗过程中白细胞下降的程度、缩短白细胞在４．０×１０机以下的持续时间及恢复到４．０×１０９／Ｌ以上的时间。ｒｈＧ—ＣＳＦ对中性粒细胞的作用与白细胞相似，其毒副反应轻微，安全可靠。     

应用重组人粒细胞集落刺激因子的经验与教训专题讨论

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）在我国已是治疗血液系统疾病非常重要的手段之一;近些年,其对非血液系统疾病的治疗也取得了很大进展。rhG-CSF的应用在临床已积累了许多丰富的经验,收到了是好的疗效。但个别医生,由于对G-CSF缺乏全面了解和认识,招致一些原可以避免的严重并发症,如诱发肺、脑、心肌梗死或促进和诱发粒细胞白血病等。如何把握G—CSF应用的指征,扬其优越效果,避其毒副作用,确保医疗安全,是值得我们深入探讨的问题,也是一个现实而有意义的工作。 鉴于此,我刊在本期约请了田丁教授和其他5位专家,对上述问题进行了专题讨论。作者们结合自己丰富的临床经验和渊博的学识,除了介绍G—CSF治疗疾病的成功经验外,着重提出一些如何避免或减少并发症的见解。所有这些,对血液学同道特别对年轻的医生们,无疑是值得借鉴的。[编者按]     

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心上市后临床研究

  目的  探究聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor,PEGrhG-CSF）在多个化疗周期中预防中性粒细胞减少症的有效性和安全性。  方法  本研究为多中心、前瞻性、开放性单臂临床试验,对需接受多周期化疗的肺癌、卵巢癌、结直肠癌等恶性实体瘤患者连续2~4个周期预防性给予PEG-rhG-CSF。  结果  PEG-rhGCSF初级预防给药后,4级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的4.76%（13/273）分别降至2~4个周期的1.83%（5/ 273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）,3级中性粒细胞减少症的发生率从第1个化疗周期的11.36%（31/273）分别降至2~4个周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）。第1次随访发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia,FN）的发生率为0.73%（2/273）;FN持续时间中1例为2 d,1例为5 d;第2~4次随访的FN发生率均为0;次级预防给药后,4级中性粒细胞减少症的发生率从筛选期的25%（7/28）,分别降至后续1~3个周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15）,3级中性粒细胞减少症的发生率则从71.43%（20/28）分别降至10.71%（3/28）、14.29%（4/28）和0（0/15）。研究中抗生素的使用率为10.48%（44/420）。  结论  每个化疗周期应用1次PEG-rhG-CSF可有效预防恶性实体瘤患者化疗后中性粒细胞减少症的发生,多个周期应用可以显示同样的疗效,且安全性良好。      

人血清粒细胞集落刺激因子与肺癌

刺激造血细胞形成粒细胞集落的ＣＳＦ称作粒细胞集落刺激因子 (ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｒｏ ,Ｇ -ＣＳＦ)。 1986年Ｇ-ＣＳＦ被成功克隆 ,而近年来才开展了血清Ｇ -ＣＳＦ的检测。本文就这方面的研究进展予以综述。1　Ｇ -ＣＳＦ的结构和特征Ｇ -ＣＳＦ是一种 19 6ＫＤ(ＳＤＳ -ＰＡＧＥ)或 3 2ＫＤ(凝胶电泳 )的疏水糖蛋白 ,ＰＩ5 5～ 6 1。成熟的Ｇ -ＣＳＦ有两种异构体 :177个氨基酸 (ａ型 )和 174个氨基酸 (ｂ型 )。天然的 177肽Ｇ -ＣＳＦ活性较 174肽要低 10倍。两型的区别在于前者在Ｌｅ…     

注射用重组人淋巴毒素α衍生物Ⅰ期临床耐受性研究

背景与目的:注射用重组人淋巴毒素α衍生物(rhLTα-Da)是我国研制的一全新抗肿瘤生物制品。本研究旨在考察肿瘤患者对rhLTα-Da的耐受性,确定人体的最大耐受剂量(MTD),推荐Ⅱ期临床试验剂量。方法:剂量递增Ⅰ期临床试验。rhLTα-Da剂量分3级,即10μg·(m·2d)-1、20μg·(m·2d)-1和33μg·(m·2d)-1,每剂量组至少有3例患者。将rhLTα-Da溶于5%葡萄糖注射液100ml,静脉恒速滴注30min,每天1次,连续5天。结果:24例患者入组。主要不良反应为发热和寒战,为Ⅰ～Ⅲ度,发生率79.2%(19/24),消炎痛可一定程度减轻寒战和发热,其它不良反应包括呼吸困难(3/24)、恶心呕吐(3/24)、头痛(4/24)、乏力(2/24)、血压下降(2/24)和放疗区皮肤感觉异常(2/24)等,血生化指标未见明显的肝肾功能异常。剂量限制性毒性见于33μg·(m·2d)-1剂量组,表现为1例Ⅲ度寒战,1例Ⅲ度发热,1例Ⅲ度呼吸困难。在本临床研究的剂量范围内,未见rhLTα-Da的明确疗效,但在个别肿瘤患者(恶性黑色素瘤、皮肤蕈样霉菌病和肾癌)中看到部分病变好转。结论:rhLTα-Da的MTD为33μg·(m·2d)-1,推荐Ⅱ期临床试验剂量为20μg·(m2·d)-1。     

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）临床应用中国专家共识

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）的长效剂型,是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）而形成的一种蛋白质。