CTLA-4及其衍生物和支气管哮喘

在过敏性哮喘的发病机制中,Th1/Th2亚群数目和（或）功能比例失衡是哮喘最重要的免疫学异常,其中CD4^＋T细胞在启动抗原特异性免疫应答过程中起重要作用,它的增殖活化需要两个刺激信号：第一信号（识别信号）由T细胞受体（TCR）与抗原提呈细胞（APC）提呈的MHC-抗原肽复合物相结合所产生,第二信号（共刺激信号）由APC表面的共刺激分子与T细胞表面对应受体分子相结合产生.目前认为CD28和CTLA-4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子,细胞毒性T细胞相关性抗原-4（CTLA-4）和CD28竞争性结合B7分子从而下调或终止T细胞反应.CTLA4-Ig能有效抑制哮喘动物模型的气道高反应性、肺部嗜酸粒细胞（EOS）增多等表现,使抗原导致的气道功能紊乱症状明显减轻.但研究表明,T细胞的活化存在非CD28依赖的途径,而且CTLA4-Ig阻断CD28/B7共刺激途径诱导的T细胞无能在一定条件下可以逆转,因此,CTLA4-Ig的单独使用价值有一定的局限性.CTLA4-FasL融合蛋白在体外能抑制混合淋巴细胞反应和诱导淋巴细胞凋亡效应,且作用比CTLA4-Ig和sFasL联合应用强.设想CTLA-4及其衍生物将为哮喘临床治疗提供广阔前景.本文就该问题作一综述.     

支气管哮喘中Th1/Th2模型漂移的研究进展

近年来Th1/Th2模型漂移在支气管哮喘发病机制中的研究已成为热点之一。Th1占优势者感局限，预后良好；Th2占优势者感染扩散，预后不良。而哪种T辅助细胞占优势取决于多种因素。有利于Th2占优势的因素有树突状细胞、B7／CD28协同刺激信号、转录因子GATA－3等；有利于Th1占优势的因素有CD8^ T淋巴细胞，CpG DNA,白介素－12、Zn^2 、一氧化氮及一些基础营养素等。本文就以上各因素的研究进展作一综述。     

CTLA-4及其衍生物和支气管哮喘

在过敏性哮喘的发病机制中,Th1/Th2亚群数目和(或)功能比例失衡是哮喘最重要的免疫学异常,其中CD4+T细胞在启动抗原特异性免疫应答过程中起重要作用,它的增殖活化需要两个刺激信号:第一信号(识别信号)由T细胞受体(TCR)与抗原提呈细胞(APC)提呈的MHC-抗原肽复合物相结合所产生,第二信号(共刺激信号)由APC表面的共刺激分子与T细胞表面对应受体分子相结合产生。目前认为CD28和CTLA-4是一对具有正负调节功能的重要共刺激分子,细胞毒性T细胞相关性抗原-4(CTLA-4)和CD28竞争性结合B7分子从而下调或终止T细胞反应。CTLA4-Ig能有效…     

Th2／Th17细胞群与支气管哮喘机制研究

支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。经典的Th1／Th2细胞失衡被认为是过敏性哮喘的主要发病机制,Th17／IL-17轴被证实与重症哮喘、激素抵抗型哮喘、以中性粒细胞浸润为主的哮喘有关。近年来研究发现,机体内存在一种不同于目前已知的Thl、Th2、Thl7、Th9等的新型CD4＋T细胞,被称为Th2／Th17双表型记忆性CD4＋T细胞群（简称Th2／Th17细胞群）。在哮喘发病机制的探讨中发现,Th2／Th17细胞群既能分泌Th2表型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13,也可以分泌Th17型细胞因子IL-17、IL-8、IL-22等;且在不同的微环境下发生不一样的生物学效应,这显示了Th2／Th17细胞群可能在哮喘发生发展（特别是重症哮喘）及各亚型相互转化过程中起着决定性作用。现就Th2／Th17细胞群的生物学功能及其与哮喘的相关性进行如下综述。     

B7h-ICOS 通路在结核感染中的作用

目的：结核是世界范围内非常严重的公共卫生问题,不同淋巴细胞亚群在结核感染中发挥重要的作用,本研究拟探讨结核杆菌感染后相关细胞亚群的变化,以及 B7h-ICOS 通路对 Th1和Th17亚群的影响。方法分离小鼠肺泡巨噬细胞体外培养并用卡介苗(BCG)和结核杆菌裂解液刺激细胞,检测上清中 IL-23,IL-12,IL-6,IL-1β的浓度。用 BCG 接种小鼠后用流式细胞技术检测 Th1和 Th17阳性细胞,并且使用 ICOS-Ig 阻断 B7h-ICOS 通路然后观察对 T 细胞亚群的影响。结果体外培养小鼠肺泡巨噬细胞并且 BCG 刺激后,发现 BCG 可以刺激 IL-23,IL-12,IL-6,IL-1β的分泌,并且有剂量的依赖关系。但是如果使用裂解的结核杆菌刺激巨噬细胞,发现无 IL-23,IL-12和 IL-1beta的分泌,但是可以发现 IL-6的产生。用 BCG 接种小鼠后可以发现 Th1和 Th17阳性细胞的产生均有增加,如果使用 ICOS-Ig 阻断 B7h-ICOS 通路后发现该通路对于 Th1和 Th17亚群的产生有重要作用,阻断该通路使得 Th1和 Th17亚群产生减少。结论体外刺激小鼠肺泡巨噬细胞可以导致多种细胞因子的分泌,阻断 B7h-ICOS 通路减少了 Th1和 Th17亚群的分化。     

他克莫司对类风湿关节炎关节滑膜液淋巴细胞协同刺激分子的作用

目的研究他克莫司对类风湿关节炎（RA）患者关节滑膜液淋巴细胞协同刺激分子的作用．并初步探讨其免疫抑制的机制。方法分离培养RA关节滑膜液淋巴细胞，经100nmol/L的他克莫司处理后．用流式细胞仪检测T淋巴细胞协同刺激分子CD28、CD154（CD40L）和B淋巴细胞协同刺激分子CD80、CD86、CD40的表达。同时检测T、B淋巴细胞活化标志CD69、CD25、HLA—DR和CD71的表达．用酶联免疫吸附法（ELISA）检测淋巴细胞培养上清Th1细胞分泌的细胞因子白细胞介素（IL）-2、干扰素（IFN）-γ和Th2细胞分泌的细胞因子IL-6、IL-10的水平，并设不加他克莫司处理的为对照组。结果经他克莫司处理后。T淋巴细胞的CD154（CD40L）和B淋巴细胞的CD86表达阳性率低于对照组（P〈0．05），而T淋巴细胞的CD28和B淋巴细胞的CD80、CD40表达阳性率与对照组相比差异无统计学意义；T、B淋巴细胞的HLA—DR表达阳性率明显低于对照组（P〈0．01），而CD69、CD25、CD71表达阳性率与对照组相比差异无统计学意义；淋巴细胞培养上清Th1细胞分泌的细胞因子IL-2、IFN-γ和Th2细胞分泌的细胞因子IL-6、IL-10的水平与对照组相比均显著下降（P〈0．01）。结论他克莫司能明显抑制RA关节滑膜液淋巴细胞的活化，降低Th1细胞因子和Th2细胞因子的分泌水平，这种作用可能是通过下调淋巴细胞的协同刺激分子的表达而实现。     

白细胞介素家族在炎症性肠病发病中的意义

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和Crohn病（CD）。根据所分泌细胞因子和介导免疫功能的不同，CD4^＋T细胞可分为1型辅助性T细胞（Th1细胞）和Th2细胞两型．Th1细胞以分泌干扰素（IFN）-1、白细胞介素（IL）-12等为主，Th2细胞以分泌IL-4、IL-10、IL-13等为主。Th1／Th2细胞亚群失衡一直被认为是IBD的发病机制之一。CD主要是，Th1型疾病，而UC主要是Th2型疾病。研究IL家族有助于探讨IBD的发病机制以及IL在IBD治疗中的作用。本文将IL家族分为致炎细胞因子和抗炎细胞因子两大类。分别介绍其在IBD发病中的意义。     

自身免疫性溶血性贫血患者外周血树突状细胞数量及协同刺激分子表达

树突状细胞（DC）根据细胞来源、表型特点和功能可分为髓样Dc（mDC）和浆细胞样Dc（pDC），mDC表型为CD11c^＋CD^123，pDC表型为CDU C^-CD^＋123 u。在不同部位、不同微环境和不同细胞因子的刺激下可以发挥不同的功能特征。国外研究发现在自身免疫性溶血性贫血（AIHA）动物模型和AIHA患者的外周血中存在Th1／Th2细胞失衡，付蓉等在自身免疫性血细胞减少症患者体内也有类似的发现。为追溯Th1／Th2失衡的原因，我们在本研究中检测AIHA／Evans综合征患者外周血DC及其亚群数量，同时测定DC表面的协同刺激分子及其功能状态。     

B7-H1与肝脏免疫

B7家族除经典B7-1、B7-2分子外，迄今又发现了B7-homologl（B7-H1）、B7-homolog2t、B7-DC、B7-homolog3、B7-superfamily member-1、B7-homolog4等新成员。作为共刺激分子，它们的分工又有所不同，在免疫反应过程中，表达于抗原递呈细胞表面的B7-1／B7-2、B7-homolog2、B7-homolog3可与T淋巴细胞上的相应受体CD28／细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、诱导性共刺激分子（inducible costimulator，ICOS）、结合并传递正性共刺激信号，从而促进T细胞活化、增殖和细胞因子分泌。     

日本血吸虫感染小鼠CD_4~+ T淋巴细胞协同刺激分子表达谱及其在介导Th1/Th2极化中的作用

目的观察日本血吸虫感染小鼠不同病期体内及体外培养后脾CD4+T淋巴细胞表面的协同刺激分子表达谱,探讨协同刺激分子介导Th1/Th2极化的作用。方法收集血吸虫感染后4w、7w、12w、16w和20w小鼠及正常小鼠脾CD4+T淋巴细胞,以及上述不同病期经SEA诱导72h后脾淋巴细胞培养上清,用流式细胞术检测细胞表面协同刺激分子CD80、CD86、ICOS、CD40、OX40、4-1BB及PD1表达水平,用ELISA法检测培养上清中的Th1细胞因子IFN-γ,Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。结果血吸虫感染后小鼠脾CD4+T淋巴细胞表面CD86、ICOS、CD40和OX40的表达均随感染时间延长而上调,其中ICOS和CD86表达上调最为显著;经SEA诱导培养72h后CD86、ICOS亦显著上调表达;培养上清检测发现IFN-γ在4w时呈高表达,7w开始随感染时间延长呈下调表达;IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的表达水平则从7w开始明显升高,IL-5的峰值出现在12w,其余均16w达高峰,致20w仍维持在较高水平。结论日本血吸虫感染小鼠CD4+T淋巴细胞协同刺激分子表达水平与Th1/Th2免疫偏移密切相关,其中ICOS、CD86在介导Th2极化中可能具有重要作用。     

干燥综合征中催乳素的作用及局部免疫紊乱

催乳素(PRL)作为神经内分泌、免疫分子在干燥综合征(SS)发病中的作用渐受关注。PRL可通过促进腺上皮细胞抗原提呈功能、改变外周血及局部T淋巴细胞亚群间平衡、增高CD4/CD8细胞比值、刺激B淋巴细胞活化产生免疫球蛋白和自身抗体等环节致自身免疫过程加重。目前的观点倾向于SS腺体局部以Th1占优势。PRL是否通过调节淋巴细胞分泌细胞因子类型参与SS发病有待进一步研究。     

银杏内酯对老年哮喘患者外周血Th1/Th2型细胞因子的作用

目的探讨银杏内酯对老年哮喘患者外周血T淋巴细胞Th1/Th2型细胞因子的作用及其治疗哮喘的可能机制。方法采用流式细胞术检测25例健康体检者正常对照组和25例老年支气管哮喘急性发作期患者单个核细胞（PBMC）经银杏内酯干预后Th1型细胞因子（IFN-γ）和Th2型细胞因子（IL-4）水平及Th1/Th2比值变化。结果与正常组比较,哮喘组Th2型细胞因子（IL-4）水平显著增高（P〈0.01）,哮喘组Th1/Th2比值显著减低（P〈0.01）。哮喘组银杏内酯体外干预后Th2型细胞因子（IL-4）水平较干预前显著减低（P〈0.01）,Th1/Th2比值较较干预前显著增高（P〈0.01）。结论银杏内酯具有抑制哮喘Th2细胞亚群优势反应和调节免疫平衡的作用。     

支气管哮喘大鼠单个核细胞Thl／Th2的变化及孟鲁司特的干预作用

CD+ 4 T淋巴细胞的 2个功能性亚群Th1/Th2及其产生的细胞因子在支气管哮喘 (简称哮喘 )气道炎症中起着关键性调控作用。Th1细胞亚群分泌白细胞介素 2 (IL 2 )、γ干扰素 (IFN γ)、肿瘤坏死因子α(TNF α)等激活巨噬细胞 ,介导迟发性超敏反应 ,Th2细胞亚群产生IL 4、5、6、13、10、粒 巨噬细胞集落刺激因子 (GM CSF)等 ,诱导嗜酸性粒细胞 (EOS)的分化和募集 ,诱导B细胞免疫球蛋白亚型的转化与IgE的合成。免疫学上一般以IFN γ和IL 4分别作为Th1和Th2细胞的特征性细胞因子 ,故我们检测哮喘大鼠和正常大鼠外周血单个核细胞 (PB…     

细胞毒T淋巴细胞抗原-4与支气管哮喘

T细胞激活在哮喘形成和发展过程中起着主导作用。T细胞激活需要T细胞受体-APC抗原肽复合物与B7与CD28/CTLA-4共刺激途径共同作用完成。细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）在阻止T细胞的活化增殖，调节CD4^ 与CD8^ T细胞的平衡，影响Th2分化中发挥主导作用。支气管哮喘存在细胞因子紊乱，通过对CTLA-4的研究可望为支气管哮喘的免疫治疗研究开辟新的路径。     

程序性死亡受体-1／程序性死亡配体-1信号途径与结核病免疫机制的研究进展

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的具有重大公共卫生威胁的传染性疾病。我国是全球22个结核病高负担国家之一,目前新发病人数约为100万／年,占全球发病的12％,位居全球第二位［1］。结核分枝杆菌为胞内寄生菌,以 CD4＋和 CD8＋ T 淋巴细胞介导的细胞免疫为主要应答模式,CD4＋T 淋巴细胞通过分泌多种 Th1型细胞因子,调节免疫细胞的增殖、分化和辅助体液免疫应答;CD8＋ T 淋巴细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶等杀伤靶细胞,从而发挥细胞毒效应。目前越来越多数据显示,结核分枝杆菌感染后以 CD4＋ T 淋巴细胞介导的 Th1型免疫应答起主要作用［2-3］。T 淋巴细胞的活化和增殖需要双重信号,除需要主要组织相容性复合体（MHC）提供第一信号外,多种协同刺激分子受体,如 CD28、程序性死亡受体（PD）-1、细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）还与其配体结合,提供正性或负性第二信号,在 T淋巴细胞免疫应答的起始、效应和终止等不同阶段可发挥重要的调控作用,并在生理状况下保持相对平衡［4］。PD-1／程序性死亡配体（PD-L）1是 CD28／B7超家族新成员,可介导负性调节信号［5］,能有效抑制 T、B 淋巴细胞的生物学功能,在机体免疫应答中发挥至关重要的作用。现就近年来关于协同刺激分子 PD-1／PD-L1与结核病的免疫学机制做一综述。     

PD-1/PD-L1信号通路与慢性乙型肝炎

目的：程序性死亡分子-1（programmed death-1,PD-1）是近年来发现的属于B7/CD28家族的重要协同刺激分子,与其配体（programmed death -1 ligand,PD-L）结合后在调节T淋巴细胞的活化、分化及增殖功能方面起着重要作用。在慢性HBV感染不同阶段,PD-1表达水平存在差异,且与肝脏炎症程度、ALT及病毒载量等密切相关。通过不同途径阻断PD-1/PD-L1通路可以使耗竭的T淋巴细胞功能得到改善,提示可能是未来抗病毒治疗的方向之一。     

HIV/AIDS病人CD+4T淋巴细胞Th1型与Th2型变异分析

目的 研究艾滋病(AIDS)病人、艾滋病病毒(HIV)感染者、健康人群的Th1/Th2淋巴细胞亚群平衡漂移.方法 胞外CD分子染色和胞内细胞因子染色相结合,应用流式细胞术分析CD 4T淋巴细胞的Th1/Th2亚群百分比.结果 3组人群在CD 4T淋巴细胞计数、Th1细胞百分比、Th2细胞百分比3个指标的分布上,均表现出显著性差异(P＜0.001).正常人群和HIV/AIDS病人在Th1和Th2细胞百分比分布上,均未表现出显著性差异(P＝0.067,P＝0.835).艾滋病病人Th1型细胞百分比的均值在治疗过程中呈阶梯状上升趋势,其与治疗时间在68周内的回归系数为0.741,但无统计学意义(r＝0.741,P＝0.057);Th2细胞百分比的均值在治疗过程中呈明显的下降趋势,其与治疗时间在68周内的回归系数为0.847,有统计学意义(r＝0.847,P＝0.016).结论 监测CD 4T淋巴细胞Th1/Th2亚群漂移,对于了解艾滋病病人免疫功能变化,认识艾滋病发展规律有重要意义.     

共刺激分子CD28／CTLA—4—B7与1型糖尿病

CD28／细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）－4与B7的相互作用是T细胞活化的重要调节因子,在自身免疫性疾病的发生、发展中起着不同的作用。其中,CD28－B7的过度表达是自身免疫性1型糖尿病发生的重要原因之一;而CTLA4可使CD28－B7共刺激信号中止,是T淋巴细胞活化的负性调节信号。因此,运用B7单克隆抗体阻断CD28－B7通路或通过加强B7－CTLA－4作用来抑制自身免疫活性T细胞,有可能成为治疗该病的新手段。     

藤龙补中汤对晚期大肠癌患者Th1型免疫反应作用

[目的]观察藤龙补中汤对晚期大肠癌患者细胞免疫功能作用.[方法]将62例晚期大肠癌患者随机分为对照组和治疗组,对照组给予化疗治疗,治疗组给予藤龙补中汤联合化疗治疗;观察2组患者治疗前后T细胞亚群及相关细胞因子变化情况.[结果]治疗组治疗后CD3＋、CD4＋、CD8＋ CD28＋T细胞亚群,Th1型细胞因子IL-2与IFN-γ,以及IL-12显著升高（P＜0.01）,与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）.[结论]藤龙补中汤可以增强Th1型免疫反应,并可能与升高IL-12促使Th1细胞分化,分泌Th1型细胞因子促CD8＋T执行细胞免疫功能相关,值得进一步研究.     

川芎嗪与地塞米松对支气管哮喘大鼠GATA结合蛋白3/淋巴细胞T盒的作用

支气管哮喘（简称哮喘）是常见的气道慢性炎症性疾病，辅助Th2占优势的Thl／Th2细胞比例失衡是其重要发病机制^[1]。转录因子鸟嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶腺嘌呤序列（GATA）结合蛋白3（GATA-3）特异性表达于Th2细胞，促进初始CD4^＋T淋巴细胞向Th2细胞分化并正调控Th2细胞因子的表达，表达于淋巴细胞的T盒（T-bet）特异表达于Thl细胞，促进初始CD4^＋T淋巴细胞向Thl细胞分化并正调控Y-干扰素（IFN-y）的表达，二者的相互制衡对T淋巴细胞的分化及其细胞因子的分泌至关重要。我们通过腹腔注射川芎嗪和地塞米松干预哮喘大鼠，观察用药前、后大鼠肺组织GATA-3和T-bet表达，支气管肺泡灌洗液（BALF）中Thl／Th2细胞因子水平改变，初步探讨其对Thl／Th2细胞平衡的影响及机制。