HDAC3:动脉粥样硬化治疗的新靶点

组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,参与动脉粥样硬化(As)的发生发展,寻找有效的HDAC3抑制剂对治疗As具有重要意义。本文综述了HDAC3与As的关系、HDAC3抑制剂最新的研究进展以及一些中药通过抑制HDAC3治疗心血管疾病的作用机制,旨在为研发以HDAC3为靶点的抗As药物提供新的思路。     

丹参酮ⅡA对动脉粥样硬化大鼠VCAM-1表达的影响

目的 研究丹参酮ⅡA(Tsn)对动脉粥样硬化(AS)大鼠VCAM-1表达的影响.方法 采用高胆固醇饲料喂饲建立大鼠AS模型.测定各组血清中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇,免疫组化观察内膜粥样硬化斑块中VCAM-1的表达情况.结果 Tsn组内膜增生较模型组明显减轻.VCAM-1在Tsn组中表达较模型组明显减少(P＜0.05).结论 Tsn可明显抑制VCAM-1表达,此可能为其防治AS的机制之一.     

丹参酮ⅡA的心血管作用及机制研究进展

丹参酮是丹参的有效活性成分,其中丹参酮ⅡA为丹参酮中含量最高的活性成分,参与机体多种生物化学反应而具有多种生物活性,如舒张冠状动脉、抗动脉粥样硬化形成、抗心肌肥厚等作用.由于其显著的心血管活性现已被广泛应用于心血管疾病的治疗,本文主要针对国内外对丹参酮ⅡA的心血管作用及机制研究现状作一综述.     

丹参酮ⅡA联合辛伐他汀治疗下肢动脉粥样硬化病变的疗效

目的 探讨联合应用丹参酮ⅡA及辛伐他汀、利尿剂对下肢动脉硬化合并腹股沟淋巴结肿大及双下肢水肿患者的疗效.方法 收集42例因下肢动脉粥样硬化所致淋巴结肿大及下肢水肿的患者,随机分为治疗组和对照组.治疗组为丹参酮ⅡA联合辛伐他汀及利尿剂治疗;对照组为辛伐他汀联合利尿剂治疗;疗程15天,评估各组的疗效.结果 治疗组总有效率为95.24%,对照组总有效率为10.53%,两组有效率差异有显著性.结论 丹参酮ⅡA联合辛伐他汀能更有效治疗下肢动脉粥样硬化合并腹股沟淋巴结肿大、双下肢水肿,且临床副作用少.     

组蛋白去乙酰化酶3与动脉粥样硬化斑块稳定性的研究进展

<正>动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成是急性冠脉综合征及冠心病猝死的主要原因~([1])。因此,斑块的稳定性在一定程度上决定了冠状动脉硬化性疾病的预后。动脉粥样硬化斑块的形成源于动脉内膜中多种血管壁细胞及免疫细胞的相互作用。近年来许多研究发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)3具有促进炎症反应~([2])、保护血管内皮~([3])及调节动脉粥样硬化斑块稳定性~([4])等作用。本文就HDAC3对动脉粥样硬化斑块稳定性的调     

丹参酮ⅡA通过调节自噬小体对ox-LDL诱导内皮细胞氧化应激损伤的保护作用

目的基于自噬小体形成信号通路探讨丹参酮ⅡA对ox-LDL诱导内皮细胞氧化应激损伤的保护作用及机制。方法体外培养EA.hy926细胞,随机分为正常组、模型组、丹参酮ⅡA组、丹参酮ⅡA+模型组、3-MA组、模型+3-MA组、丹参酮ⅡA+模型+3-MA组。比色法检测各组细胞氧化应激损伤丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活力,Western blot技术检测细胞自噬小体形成信号通路相关蛋白表达情况。结果与正常组比较,模型组MDA含量增高(P0.01),SOD活力降低(P0.01),LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ蛋白含量增多(P0.01);3-MA组LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ蛋白含量无明显变化(P0.05)。与模型组比较,丹参酮ⅡA+模型组细胞中MDA含量降低(P0.01),SOD活力增高(P0.01),LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ蛋白含量增多(P0.01);模型+3-MA组MDA含量增高(P0.01),SOD活力降低(P0.01),LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ蛋白含量减少(P0.01)。与丹参酮ⅡA+模型组比较,丹参酮ⅡA+模型+3-MA组MDA含量增高(P0.01),SOD活力降低(P0.01),LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ蛋白含量减少(P0.01)。与正常组比较,模型组Atg3、Atg4b、Atg7蛋白表达水平明显增高(P0.05,P0.01);与模型组比较,丹参酮ⅡA+模型组Atg3、Atg7、Atg5-Atg12蛋白表达水平明显增高(P0.05,P0.01);与丹参酮ⅡA+模型组比较,丹参酮ⅡA+模型+3-MA组Atg3、Atg7、Atg5-Atg12蛋白表达水平均明显降低(P0.05,P0.01)。结论丹参酮ⅡA可能通过调节EA.hy926细胞自噬小体形成信号通路即Atg12-Atg5通路和LC3-PE通路相关蛋白,发挥其保护EA.hy926细胞抗氧化应激损伤的生物学活性,进而防治动脉粥样硬化的发生发展。     

丹参酮ⅡA对ox-LDL诱导的小鼠巨噬细胞源性泡沫细胞蛋白质组的影响

目的应用双向电泳和质谱技术研究丹参酮ⅡA对ox-LDL诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞源性泡沫细胞蛋白质组的影响,探讨丹参酮ⅡA调脂和抗动脉粥样硬化作用的分子机制。方法分离纯化获得人血清低密度脂蛋白(LDL),用CuSO_4进行氧化得到ox-LDL,与RAW264.7细胞共孵育,形成的泡沫细胞用含20 mg/L丹参酮ⅡA继续培养24 h作为丹参酮组,不含丹参酮ⅡA的溶液培养24 h作为对照组,经超声破碎细胞,离心,取上清进行蛋白质定量,丹参酮ⅡA组和对照组蛋白质等量上样,进行双向电泳,电泳完毕后用硝酸银染色得到不同样品的蛋白质组图谱。经Labscan软件进行差异蛋白质组分析,选取蛋白质表达量差异超过2倍的蛋白质作为差异蛋白。经胶内酶解及质谱分析,得到肽质量指纹图谱,通过Mascot数据库搜索,结合2-D图谱上蛋白质的分子量、等电点信息鉴定蛋白质。结果丹参酮组钙网蛋白、波形蛋白、过氧化物酶2、CuZn-超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)、亮氨酸拉链蛋白、stabilin-1、造血细胞系特异性蛋白表达量增加,而GTP蛋白、ATP合酶、mimitin、IL-5、热休克蛋白70(HSP70)、翻译控制肿瘤蛋白、氯离子通道蛋白1表达量降低。结论丹参酮ⅡA通过降低GTP蛋白和HSP70表达以及提高钙网蛋白表达改善泡沫细胞对脂代谢的调控功能;通过提高stabilin-1表达和降低ATP合酶表达调节细胞的吞噬能力;通过提高亮氨酸拉链蛋白和波形蛋白表达促进脂与脂蛋白的代谢;通过提高过氧化物酶2和CuZn-SOD表达起到清除氧自由基和抗脂质过氧化作用;通过降低mimitin和IL-5表达以及提高造血细胞系特异性蛋白表达而具有抗炎和抗细胞凋亡作用;通过降低氯离子通道蛋白1和翻译控制肿瘤蛋白表达具有抗肿瘤作用。因此可以认为丹参酮ⅡA可能具有调节血脂和抗动脉粥样硬化作用,在临床上可以用于心脑血管疾病的治疗。     

丹参酮ⅡA治疗脑梗死的临床疗效观察

研究表明[1,2],丹参酮ⅡA在急性心肌梗死的治疗中能改善左心室功能及心肌缺血,有效清除超氧自由基、羟自由基,减轻脑水肿、预防脂质过氧化.本研究应用病例对照的方法观察丹参酮ⅡA治疗急性脑梗死的疗效,通过检测患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性,丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)含量以及神经功能缺损程度评分(NIHSS)、日常生活活动能力评分(Barthel,BI)等指标,探讨丹参酮ⅡA治疗脑梗死的作用机制.     

丹参酮ⅡA抑制大鼠心室成纤维细胞增殖的机制

目的 探讨丹参酮ⅡA(taishinone,TSN)抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的新生大鼠心室成纤维细胞(CFb)增殖的可能机制.方法 将培养的新生Wistar大鼠CFb为研究靶细胞,分为对照组、AngⅡ组、三个剂量药物组,采用胰酶消化、差速贴壁法培养CFb,四氮唑盐(MTT)比色法检测细胞增殖及羟脯氨酸(Hyp)含量;硝酸还原酶法测定CFb中不同时间(24 h,36 h,48 h,60 h)NO水平;比色法测定CFb中SOD活性和MDA含量.结果 TSN能够显著抑制AngⅡ诱导的CFb增殖,降低Hyp含量,呈剂量和时间依赖性升高不同时间点NO水平、提高SOD、降低MDA含量(P＜0.05或P＜0.01).结论 TSN抑制CFb增殖的作用与升高NO水平、提高SOD、降低MDA含量,以及拮抗AngⅡ的生物效应有关.     

HDAC1对乳腺癌细胞MDA—MB-435s增殖影响的研究

目的研究组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）对乳腺癌细胞株MDA—MB-435s增殖周期的影响。方法培养雌激素受体阴性乳腺癌细胞株MDA—MB-435s,转染HDAC1作为正向干预,加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA负向干预,倒置相差显微镜观察细胞形态改变,MTT比色法观察细胞生长情况,流式细胞术检测细胞周期变化。结果转染HDAC1质粒后,乳腺癌细胞株S期细胞比例显著增加,而加入SAHA后细胞增殖受到抑制,细胞阻滞在G0／G1期。结论HDAC1可促进乳腺癌细胞的增殖,组蛋白去乙酰化酶抑制剂能阻止其增殖。     

丹参酮ⅡA治疗冠心病心绞痛30例

目的 探讨冠心病心绞痛病人应用丹参酮ⅡA治疗的临床疗效及心肌缺血改善情况。方法 两组均采用常规扩张冠状动脉、予极化液、抗凝等治疗，治疗组在此基础上予丹参酮ⅡA，每日40mg，加入10％葡萄糖250mL中静脉输注，两组疗程均为4周，观察两组治疗前后血糖、血脂、心电图指标、心绞痛停止时间、总有效率等。结果 治疗组治疗后心绞痛改善总有效率为90．0％，对照组为83．3％，心电图疗效治疗组总有效率为60.0％，对照组为46.7％，两组比较有统计学意义（P〈0．01）。结论 丹参酮ⅡA对冠心病心绞痛有一定疗效，同时对心电图亦有一定改善。     

丹参酮ⅡA抗心肌纤维化作用机制实验研究

目的：研究丹参酮ⅡA（TSN）对大鼠心脏成纤维细胞（CF）内转化生长因子β1（TGFβ1）信号转导的影响,探讨TSN抗心肌纤维化的作用机制。方法：采用胰酶消化法和差速贴壁法获取新生SD大鼠CF,应用5ng／ml TG即1刺激及不同浓度（10^-6、10^-5、10^-4mol／L）TSN预处理。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测纤维连接蛋白（FN）mRNA表达,western blot检测FN和Smads蛋白表达。结果：TGF^-在一定范围内以时间依赖方式诱导FN及Smads表达,刺激终末FNmRNA和蛋白表达量分别增加1．3倍和1．8倍（P〈0．01,P〈0．01）,磷酸化Smad2／3（p-Smad2／3）蛋白表达量增加3．9倍（P〈0．01）。TSN预处理可下调FN和p-Smad2／3表达,而且效应呈剂量依赖性。10～mol／L TSN预处理对FN和p-Smad2／3表达几无影响（P〉O．05,P〉0．05）;1015和1014mol／LTSN预处理后,FNmRNA表达量分别下降32．7％、42．9％（P〈0．05,P〈0．01）,FN蛋白表达量分别下降45．8％、57．1％（P〈0．01,P〈0．01）,p-Smad2／3蛋白表达量分别下降40．5％、55．4％（P〈0．05,P〈0．01）。结论：TSN抗心肌纤维化作用可能与其抑制TGFβ1诱导的Smad2／3磷酸化,阻断CF内TGFβ1／Smads信号通路有关。     

丹参酮ⅡA对急性胰腺炎相关性肺损伤的干预作用

[目的]研究丹参酮ⅡA对急性胰腺炎相关性肺损伤（APALI）的干预作用,并探讨其作用机制。[方法]SD大鼠随机分为3组：假手术（对照）组、APALI组及丹参酮ⅡA干预组,应用5%牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射建立大鼠APALI动物模型,观察各组肺组织中肺脏湿干重比、髓过氧化物酶（MPO）的活性、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）水平、细胞间黏附分子（CAM）的表达,同时比较各组肺组织损伤积分。[结果]与假手术对照组比较,APALI组肺组织肺脏湿干重比,MPO活性,TNF-αI、L-1β水平,ICAM的表达及肺组织病理损伤积分均显著增高（均P〈0.05）;丹参酮ⅡA干预组与APALI组相比,肺组织肺脏湿干重比,MPO活性,TNF-αI、L-1β水平,ICAM的表达及肺组织病理损伤积分均显著降低（均P〈0.05）;[结论]丹参酮ⅡA可以下调炎性因子的表达而减轻APALI的炎症反应。     

丹参酮ⅡA对大鼠脑动脉瘤形成的作用

目的 观察丹参酮(Tan)ⅡA对大鼠脑动脉瘤(CA)形成的作用.方法 大鼠随机分为模型组(CA组)和治疗组(CA+TanⅡA组).CA组采用手术和高盐饮食诱导CA模型;CA+TanⅡA组采用手术和高盐饮食诱导CA后,腹腔注射0.9％NaCl溶液1 ml的TanⅡA(25 mg/kg).检测TanⅡA对血压的影响;观察C...     

丹参酮ⅡA影响肝细胞癌发生发展的作用机制

原发性肝癌为全球第6大常见恶性肿瘤,在肿瘤相关死因中排第4位。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌,其中肝细胞癌占75%~85%;全球每年新增原发性肝癌病例约841000例,新增死亡病例约782000例^[1],而超过一半的新确诊及死亡病例发生在中国^[2]。传统中医学无“肝细胞癌”的病名,根据临床表现将其归入“癥积”“肝积”“黄疸”“臌胀”等疾病范畴。     

丹参酮ⅡA对急性心肌梗死无复流作用研究

目的:通过研究丹参酮ⅡA注射液对急性心肌梗死(AMI)患者无复流的影响,探讨丹参酮ⅡA干预冠状动脉无复流的免疫调节机制。方法:应用酶联免疫吸附实验、倒置显微镜检测30例稳定型心绞痛对照组和88例AMI患者(无复流+丹参酮ⅡA治疗组28例,无复流无丹参酮ⅡA治疗组20例,有复流不用丹参酮ⅡA治疗组40例)治疗后第4周检测外周血的血清细胞因子和外周血内皮祖细胞计数。结果:与对照组相比,AMI患者血清细胞因子和外周血内皮祖细胞计数都显著减少,但是有复流不用丹参酮ⅡA治疗组、无复流+丹参酮ⅡA治疗组的二者减低程度明显小于无复流无丹参酮ⅡA治疗组。结论:丹参酮ⅡA调节AMI无复流患者的细胞因子和内皮祖细胞,在无复流中具有免疫调节作用。     

丹参酮ⅡA抑制血管紧张素Ⅱ诱导大鼠心肌肥大的机制

目的 在原代培养的新生大鼠心肌细胞的基础上，观察丹参酮ⅡA磺酸钠盐（STS）对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的心肌细胞肥大的影响，以探讨STS在钙调神经磷酸酶（CaN）依赖的信号通路心肌肥大中的作用。方法 以培养的原代心肌细胞为模型，用AngⅡ刺激细胞外Ca^2＋内流，丹参酮ⅡA及钙离子拮抗剂维拉帕米（Ver）进行干预。检测心肌细胞[Ca^2＋]i及钙调神经磷酸酶（CaN）、丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶C（PKC）活性江。[^3H]-亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白质合成速率作为心肌细胞肥大的指标。结果 AngⅡ刺激组[Ca^2＋]i水平及蛋白核酸合成速率明显增高，与对照组相比差异显著（P〈0．01），而STS能有效地降低南AngⅡ刺激引起的[Ca^2＋]i增高（P〈0．01VSAng1组）。明显抑制AngⅡ诱导的蛋白质合成速率的增加（P〈0．01 VS AngⅡ组）。AngⅡ刺激组CaN、PKC活性与对照组相比差异有显著性（P〈0．05、P〈0．01）。STS及Ver抑制AngⅡ介导的心肌细胞CaN、PKC活性的增高。结论 CaN通路在AngⅡ刺激的心肌细胞肥大中起重要作用；STS具有Ca^2＋阻滞剂的特点，能有效地降低由AngⅡ刺激引起的[Ca^2＋]i增高，导致CaN活性降低阻滞心肌肥大的发生和发展。     

丹参酮ⅡA抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞凋亡与肥大

目的研究丹参酮ⅡA(TSN)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的乳鼠心肌细胞肥大、凋亡的影响。方法培养乳鼠心肌细胞分别暴露于AngⅡ(10-6)、TSN(10-6、AngⅡ(10-6mol/L) TSN(10-5mol/L)36 h,检测心肌细胞的凋亡蛋白p53的表达、心肌细胞直径和3H-亮氨酸掺入率。结果TSN可抑制AngⅡ所诱导的心肌细胞的凋亡蛋白p53(AngⅡ TAN:99 890±338比AngⅡ:389 712±270,P<0.05),抑制心肌细胞直径[(AngⅡ TAN:21.3±2.5比AngⅡ:28.5±3.8)μm,P<0.05]和3H-亮氨酸掺入率[(AngⅡ TAN:1 302±96比AngⅡ:1 900±100)计数/min,P<0.05]。结论TSN可抑制AngⅡ所诱导的心肌细胞的凋亡和肥大。     

丹参酮ⅡA抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞凋亡与肥大

目的研究丹参酮ⅡA(TSN)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的乳鼠心肌细胞肥大、凋亡的影响.方法培养乳鼠心肌细胞分别暴露于AngⅡ(10-6)、TSN(10-6、AngⅡ(10-6mol/L) TSN(10-5mol/L)36 h,检测心肌细胞的凋亡蛋白p53的表达、心肌细胞直径和3H-亮氨酸掺入率.结果 TSN可抑制AngⅡ所诱导的心肌细胞的凋亡蛋白p53(AngⅡ TAN:99 890±338比AngⅡ:389 712±270,P＜0.05),抑制心肌细胞直径[(AngⅡ TAN:21.3±2.5比AngⅡ:28.5±3.8)μm,P＜0.05]和3H-亮氨酸掺入率[(AngⅡ TAN:1302±96比AngⅡ:1900±100)计数/min,P＜0.05].结论 TSN可抑制AngⅡ所诱导的心肌细胞的凋亡和肥大.     

丹参酮ⅡA诱导PC-3细胞凋亡的细胞周期调控机制

目的研究丹参酮ⅡA诱导PC-3人前列腺癌细胞凋亡的细胞周期调控机制。方法 PC-3人前列腺癌细胞与不同浓度的丹参酮ⅡA共同培养48 h后,MTT法检测细胞增殖能力;流式细胞仪分析细胞周期;检测细胞周期调控因子CyclinD1和CDK4的表达。结果与对照组相比,0.25、0.5、1 mg/L丹参酮ⅡA组G0/G1期细胞数明显增多,S期细胞数明显减少(P<0.01);CyclinD1和CDK4的表达量均随丹参酮ⅡA剂量增加而减少(P<0.05,P<0.01)。结论丹参酮ⅡA拮抗PC-3人前列腺癌细胞增殖,其主要机制可能与CyclinD1及CDK4低表达所致细胞周期抑制有关。