非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药机制研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要病理类型,约占肺癌的85%,严重威胁人类健康。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的快速研发与应用使成千上万的NSCLC患者受益。然而大部分患者不可避免地会对EGFR-TKIs产生获得性耐药,最终导致疾病进展、复发和死亡。本综述重点关注NSCLC患者EGFR-TKIs靶向治疗获得性耐药分子机制的研究进展,以期为EGFR-TKIs耐药相关基础研究和临床治疗研究提供参考。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌患者原发性耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）因其高效低毒等特点,广泛运用于非小细胞肺癌的治疗,临床发现部分患者在治疗初期就对EGFR-TKI不敏感,即发生EGFR-TKI原发性耐药。本文对EGFR-TKI原发性耐药机制进行综述,以期更有效地指导非小细胞肺癌个体化治疗。     

非小细胞肺癌对EGFR-TKIs获得性耐药的中西医策略研究进展

对于非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性患者,EGFR-TKIs是治疗的基石。然而,在取得疗效卓越的同时,获得性耐药问题也相继出现。针对这些TKIs获得性耐药患者,后续如何治疗尚未有标准治疗方案,如何有效克服获得性耐药成为大家关注的焦点。目前,针对TKIs获得性耐药的中药研究越来越多,部分取得较好疗效。通过研究非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性患者产生EGFR-TKIs获得性耐药的机制以及耐药后采取的中西医治疗策略,希望能为临床治疗提供一定参考。     

EGFR-TKIs治疗老年非小细胞肺癌的生存获益及失败情况分析

目的探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗老年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生存获益及失败情况。方法回顾性分析71例≥65岁的NSCLC患者,接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后出现失败。直接测序法检测肿瘤组织的EGFR基因突变。分析不同亚组的生存获益及病灶进展部位。结果全组mPFS为10.0个月;mOS为18.0个月,EGFR基因活化突变组、野生型及状态未知的mOS组间差异没有统计学意义(P=0.200)。EGFR-TKIs一线治疗与二线或以上治疗的mOS没有统计学差异(18.0个月vs 17.8个月,P=0.631)。失败情况包括3种:26.8%为原有病灶进展,42.2%仅出现新病灶导致进展,31.0%为原有病灶进展合并新发病灶。失败情况与EGFR基因状态无相关(r=-0.05,P=0.648)。25.4%患者的进展局限于颅外,仅有8.5%患者进展局限于颅内,其中颅内新发病灶导致进展的有4例;颅内原有病灶导致进展的有2例,占有脑转移病例的11.1%。结论 EGFR-TKIs治疗中国老年NSCLC可以带来较佳的生存获益;治疗失败后多数合并新发病灶,只有少数病灶进展局限于颅内。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及耐药后治疗策略

随着医学分子生物学技术的发展和肺癌分子发病机制的研究,以表皮生长因子受体(epidermal growth factor re-ceptor,EGFR)为靶点的分子靶向治疗在非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗中独领风骚。其中,以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)为部分NSCLC患者带来了显著疗效。EGFR突变的患者对EGFR-TKI治疗敏感、疗效显著,但无论近期疗效如何,最终患者都不可避免的产生耐药及病情进展。因此,了解EGFR-TKI耐药机制有利于指导临床。文中综述了近年来NSCLC耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。     

代谢重编程在非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)能够有效地抑制EGFR基因突变驱动型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生长,但NSCLC患者在经过长时...     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药预测生物标志物研究进展

随着对肿瘤发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗成为目前治疗非小细胞肺癌(non-small celllung cancer,NSCLC)最具前景的研究领域。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor,EGFR-TKI)可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量,然而耐药已成为影响该类药物临床应用的最大障碍。因此对EGFR-TKI耐药机制的研究已成为关注的热点。现已发现其耐药可能与受体突变、细胞内信号转导相关蛋白、EGFR以外的TK受体介导的通路活化等有关。文中就NSCLC对EGFR-TKI耐药机制的最新研究进展进行综述。     

非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及后续治疗策略研究进展

肺癌是全球范围内癌症死亡的主要原因之一。随着表皮生长因子受体(EGFR)突变位点的发现,针对EGFR突变靶点的酪氨酸激酶抑制剂使EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者疗效大大提升。然而耐药问题的出现给临床医师带来巨大挑战。针对耐药问题,临床有各种不同治疗模式,相关临床研究也取得了满意的成果。但临床医师仍需要根据不同耐药机制及不同个体间差异,甄选最优方案,进行个体化治疗,从而更好地指导临床决策制订及延长患者生存时间。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

近年来,随着医学分子生物学的发展,分子靶向治疗作为恶性肿瘤治疗的新手段,正日益受着临床工作者们的重视.其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)在非小细胞肺癌中的作用也逐渐受到肯定.然而在临床中,有些患者对EGFR-TKI的治疗并不敏感或对该类药物产生耐药,故对EGFR-TKI耐药机制的探索成为国内外研究的热点.本文现就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行综述.     

晚期非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变状态研究

目的：探讨晚期非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma,NSCLC）患者肺组织或胸水表皮生长因子受体（epider-mal growth factor ,EGFR）基因突变状态,以期为肺癌患者选择靶向治疗提供依据。方法选择经组织学或细胞学确诊为中晚期NSCLC 患者118例,采用扩增受阻突变系统（ ARMS ）-qPCR方法,对不同途径获取的肺组织或胸水细胞块进行EGFR基因（18～21外显子）突变情况测定。结果（1）118例晚期NSCLC患者, EGFR基因突变者45例,突变率为38．1％,其中男性占44.4％,女性占55．6％;（2）不同途径采集的标本,EGFR基因突变率不同,以手术切除和CT引导肺活检标本阳性率较高,胸水细胞块阳性率较低,与前两者比较,差异均有统计学意义（P＜0．05）;（3）不同病期采集的胸水标本阳性率不同,随着肿瘤病情进展,阳性率有增高趋势,但各期比较,差异无统计学意义（P＞0．05）;（4）在EGFR基因突变患者中,以19外显子缺失（占40.0％）和21外显子L858R点突变（占42．2％）比例较高,18外显子缺失（占8．9％）和20外显子缺失（占6．7％）相对较低,后两者与前两者比较,差异均有统计学意义（P＜0．05）;另外发现2例（4．4％）患者为19和21外显子同时突变,其余43例（95.6％）为单基因突变,未发现多基因突变的情况。结论对晚期NSCLC患者应尽可能作EGFR基因检测,以期为选择分子靶向（ TKIs）治疗提供依据。     

EGFR-TKIs相关重度皮疹的治疗和护理

目的探讨应用米诺环素、甘油止痒洗剂结合护理干预措施,对表皮受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）致晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者重度皮疹的疗效。方法吉非替尼或厄洛替尼治疗相关重度皮疹的NSCLC患者28例,严重程度分级均为3级,给予米诺环素200mg口服2/d,甘油止痒洗剂适量抹患处3/d,结合护理干预措施。结果 10例患者皮疹完全消退,14例降为1级、3例降为2级,1例经处理无效且主观症状加重而终止EGFR-TKIs治疗,总体有效率96.4%。干预前后HAMA（P〈0.001）和HAMD评分（P〈0.001）改善有显著差异。结论局部应用甘油止痒洗剂,口服米诺环素,结合护理干预措施,可作为一个较好的方案用于EGFR-TKIs致重度皮疹的处理。     

Bmi-1蛋白在肺癌组织中的表达及临床意义

目的研究原癌基因鼠类淋巴瘤滤过性病毒致癌基因（Bmi-1）在人非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达,探讨Bmi-1作为新的肿瘤标志物在NSCLC临床诊断、分期及预后评估中的意义。方法应用免疫组化方法检测48例肺癌组织、29例癌旁肺组织及13例肺良性病变组织中Bmi-1蛋白的表达情况,并分析与NSCLC临床病理特征之间的关系。结果Bmi-1水平的表达在NSCLC组织中明显高于肺良性病变（P〈0．05）,而在肺良性病变组织及癌旁组织之间无明显差异（P〉0．05）。Bmi-1在鳞癌和腺癌组织中的表达并无明显差异（P〉0．05）;在低分化肺癌中的表达明显高于中分化和高分化肺癌（均P〈0．05）,但中分化和高分化肺癌间无明显差异（P〉0.05）;Ⅲ、Ⅳ期肺癌标本中Bmi-1阳性表达率明显高于Ⅰ、Ⅱ期肺癌,差异有统计学意义（均P〈0．05）,但Ⅰ、Ⅱ期肺癌间无明显差异（P〉0.05）;Bmi-1在有淋巴结转移的肺癌患者中阳性表达率明显高于无淋巴结转移患者（P〈0．05）。结论Bmi-1在肺癌组织中表达增高,并与肺癌的分期、淋巴结转移相关;Bmi-1可作为评估肺癌患者病变范围和预后的标志物。     

PD-L1和EGFR在非小细胞肺癌组织中的表达及相关性分析

目的探讨程序性死亡因子配体1(PD-L1)和表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的异常表达及其临床相关性。方法收集2009年6月—2011年7月获取的112例有明确组织学病理诊断的NSCLC组织标本、42例良性病变肺组织标本和40例癌旁的正常肺组织标本,用免疫组织化学方法检测PD-L1和EGFR的表达情况,并对其与临床特征的相关性进行分析。结果在NSCLC组织中,PD-L1和EGFR阳性表达率分别为83.9%(94/112)和55.4%(62/112);在良性病变肺组织中,其阳性表达率分别为9.5%(4/42)和4.7%(2/42);在正常肺组织标本中,PD-L1和EGFR均无表达。NSCLC组织PD-L1和EGFR阳性表达率高于良性病变肺组织及正常肺组织标本(P<0.05)。PD-L1表达与NSCLC的临床分期、淋巴结转移和术后生存期有密切的相关性(χ~2=10.053、5.544,8=1.86,P<0.05),但与NSCLC患者的性别、年龄、病理分级、肿瘤大小均无显著相关性(P>0.05)。EGFR的表达与NSCLC患者的术后生存期有密切的相关性(β=1.92,P<0.05),但与患者的性别、年龄、临床分期、病理分级、肿瘤大小和淋巴结转移均无显著相关性(P>0.05)。PD-L1的表达与EGFR的表达呈显著的正相关关系(r=0.621,P<0.05)。结论 NSCLC中PD-L1和EGFR的表达与NSCLC的病理变化和预后具有密切的相关性,二者联合检测对非小细胞肺癌淋巴结转移、病理分期及预后的评估有重要的临床意义。     

吉非替尼治疗不同EGFR突变类型非小细胞肺癌患者的疗效比较

目的 观察吉非替尼治疗不同表皮生长因子受体(EGFR)突变类型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效果,并评价其安全性.方法 选取我院2014年1月至2016年1月收治的54例EGFR突变型NSCLC患者,其中外显子19缺失者(19突变组)31例,外显子21L858R缺失者(21突变组)23例,所有患者均予以口服吉非替尼治疗,直至患者病情进展或出现不可耐受的毒副作用而停药,比较不同突变类型患者的临床疗效及不良反应情况.结果 19突变组患者中位无疾病进展生存期(PFS)为9.0个月(95%CI 8.09~9.91个月),较21突变组患者的6.8个月(95%CI 6.48~7.12个月)延长,差异具有统计学意义(P<0.05);19突变组患者的中位总生存期(OS)为15.2个月(95%CI 14.48~15.92个月),较21突变组患者的12.3个月(95%CI 7.89~16.70个月)延长,差异具有统计学意义(P<0.05).皮疹及腹泻为最常见不良反应,但总体上两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05).结论 EGFR基因外显子19突变者经吉非替尼治疗显著有效,提示该突变可能预测NSCLC患者对吉非替尼疗效.     

嘉兴地区102例非小细胞肺癌组织标本EGFR基因突变与临床分析

目的观察嘉兴地区非小细胞肺癌（NSCLC）中生长因子受体（EGFR）基因突变与临床特点相关性。方法采用探针扩增阻滞突变系统（ARMS）检测102例手术后组织标本的EGFR基因突变情况。结果102例NSCLC组织中EGFR突变率为50.98%,外显子19、21突变率为67.31%。男性和女性的突变率分别为33.33%和64.91%,吸烟与不吸烟患者的EGFR基因突变率分别为37.50%、59.68%,中高度分化和低分化患者的EGFR基因突变率分别为59.02%、39.02%,腺癌和鳞癌中的突变率分别为59.04%、6.25%,差异均有统计学意义（均P＜0.05）。＞60岁患者与≤60岁患者的EGFR基因突变率分别为44.93%、63.64%,术后临床分期Ⅰ+Ⅱ和Ⅲ期的EGFR基因突变率分别为49.32%、55.17%,淋巴转移和无淋巴结转移者的突变率分别为43.90%、55.74%（均P＞0.05）。结论EGFR基因突变与性别、吸烟、腺癌、分化程度有关。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRT-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗,其中77例(48.1%)为一线治疗组,83例(51.9%)为二线治疗组。观测其临床特征、治疗效果及生存时间,并对药物安全性进行评估。结果EGFR—TKI治疗总有效率为33.8%(54/160),疾病控制率为74.4%(119/160)。无进展中位生存时间为9.8个月,中位生存时间为14.5个月,1年生存率为55%。Logistic多因素回归分析显示,病理类型、皮疹情况和血清CEA变化与有效率相关(P均<0.05);病理类型、吸烟史、皮疹情况、血清CEA变化与疾病控制率相关(P均<0.05);病理类型为影响无进展生存的独立因素,PS评分为影响生存的独立因素。一线治疗、二线治疗疗效相当。药物不良反应主要表现为皮疹和轻度腹泻。结论 EGFR—TKI治疗晚期NSCLC安全有效。     

携带SPK1基因的重组腺病毒对犬酒精性胃溃疡愈合的影响

目的探讨基因药物Ad-SPK1对酒精性胃溃疡的治疗作用。方法建立酒精诱导的实验犬胃溃疡模型,制备携带绿色荧光蛋白（GFP）基因的腺病毒作为对照,观察GFP在犬胃壁中的分布,分别于给药后7、14、21、28d电子胃镜下观察溃疡的愈合情况,取胃溃疡组织进行Western blot检测SPK1蛋白的表达和γ-P32掺入法检测SPK酶活性和免疫组化检测CD34表达和MVD计数。结果腺病毒能有效介导GFP和SPK1基因在胃溃疡黏膜层细胞表达。电子内镜下可见腺病毒介导的SPK1基因转移能促进胃溃疡愈合。微血管密度计数结果显示,Ad-SPK1组的微血管密度计数值明显高于对照组Ad-GFP组（P〈0.05）。结论 Ad-SPK1可促进实验犬胃溃疡黏膜上皮修复和溃疡面血管增生,加快溃疡愈合。     

吉非替尼治疗对化疗耐药的中晚期非小细胞肺癌62例疗效分析

目的观察应用吉非替尼治疗对化疗耐药的中晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应,以及对生活质量的影响。方法62例既往化疗失败的Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌患者,口服吉非替尼250 mg/d,服药至病情进展或出现不能耐受的不良反应,观察吉非替尼的疗效和不良反应,以及患者的生活质量。结果62例患者均可评价疗效,其中CR 2例,PR 16例,SD 38例,PD 6例,总有效率（RR）为29.0%（18/62）,临床受益率90.3%（56/62）,ECOG评分稳定及改善为71.0%（44/62）。最常见的不良反应为皮疹（27.4%）,多伴发皮肤干燥和瘙痒。结论吉非替尼对化疗耐药的中晚期非小细胞肺癌疗效确切,改善生活质量且不良反应轻,耐受性好。