Pax6基因与眼发育异常

Pax6基因是在寻找WAGR综合征致病基因时被鉴定为无虹膜症的侯选基因,在生物生长发育中起重要作用,与虹膜发育、晶状体形成后期、角膜及神经视网膜形成等密切相关。Pax6基因突变与无虹膜症以及其它一些眼先天性异常有关。本文主要就Pax6基因的结构特点、与眼发育的关系以及与Pax6基因突变相关的眼发育异常作一综述。     

眼前段发育异常与相关基因

眼前段发育异常不仅累及眼前段组织结构的形态异常,还可能改变房水引流系统的代谢和生理,患者常伴随眼压升高,继而发生青光眼。与眼球发育有关的基因突变是造成这些异常的重要原因,而这些基因产物的信号转导通路又相互联系,形成复杂的网络体系。我们就眼前段发育相关基因的研究进行综述。     

先天性无虹膜患者Pax6基因突变筛查

背景 先天性无虹膜是一种罕见的先天性常染色体显性遗传疾病,表现为双眼无虹膜,目前已知配对盒基因6(Pax6)突变与先天性无虹膜相关. 目的 对先天性无虹膜患者进行Pax6基因突变筛查.方法 纳入2012年8月至2015年10月在天津市眼科医院就诊的先天性无虹膜患者11例,包括来自3个先天性无虹膜家系的6例患者及5例散发病例,所有患者均接受常规眼科检查.采集所有患者的外周静脉血各3 ml,按照DNA分离试剂盒说明书描述的标准流程提取DNA,对Pax6和Elp4基因全部外显子、外显子5'和3'端与内含子拼接部序列、SIMO序列进行PCR扩增,采用Sanger直接测序法以及多重连接探针扩增技术(MLPA)对患者的Pax6基因进行序列分析,并与500例无眼前节异常的眼外伤患者的测序结果进行比对.结果 所有患者均虹膜缺如,视力为手动/眼前,1例患者存在晶状体脱位.直接测序结果发现,AN-01家系中的3例患者均携带Pax6基因c.688g＞t(p.E230X)突变,5例散发病例中3例携有Pax6基因突变,分别为c.468g＞a(p.W156X)、c.613c＞t(p.Q205X)和c.141+2t＞c突变,其中c.688g＞t (pE230X)为新发现的突变.AN-02家系的1例患者、AN-03家系的2例患者及另2例散发病例经直接测序和MLPA验证,均未发现Pax6、Elp4基因以及SIMO片段的突变.500名正常个体均未发现上述突变.结论 先天性无虹膜可由Pax6基因突变引起,c.688g＞t(p.E230X)为新发现的Pax6突变体,扩大了Pax6基因突变谱.     

先天性无虹膜家系Pax6基因的突变研究

目的对一先天性无虹膜症家系的致病基因Pax6基因进行突变检测分析。方法对该家系进行家系调查及外周血样本采集，Pax6基因全部外显子测序，使用美国ABI PRISMTM 377XL DNA自动测序仪，应用双脱氧末端终止法进行序列分析；用MspI进行突变鉴定。结果该家系共5代58人，患病21例，采集血样28人份，测序结果发现Pax6基因R254X（760C〉T）突变。结论先天性无虹膜症的遗传方式为常染色体显性遗传，呈高度临床及遗传异质性，无义突变R254X（760C〉T）为一新突变。     

先天性虹膜发育异常一家系

先证者,女,８ａ,自幼２眼畏光,视收稿　１９９９０６２４本文编辑　张知达作者单位　２３３０１０　安徽省蚌埠市中医院力较差,经治无效。体检：无异常发现眼部检查：无眼颤,视力２眼０－６,裂隙灯下见２眼虹膜缺如,睫状突清淅可见,屈光间质及眼底正常。父母非近亲婚配,母孕期无高热服药史。诊断：双眼先天性无虹膜。例二：女,４ａ,先证者之妹。出生后２眼畏光,２眼球及角膜大小正常。虹膜卷缩轮缺如,仅见边缘不齐卷缩的睫状区虹膜,对光无反应。屈光间质及眼底正常。诊断：２眼先天性虹膜缺损。２　讨论先天性无虹膜一般…     

Pax—6基因在眼球发育和疾病发生中的作用

本文介绍Ｐａｘ－６基因及其表达产物的结构、功能和动物眼球的进化，发育过程中的作用，总结了该基因在成熟动物和人等眼组织不同部位的表达分布，分析了Ｐａｘ－６基因缺陷导致动物和人的眼部畸形。     

神经嵴发育异常相关眼病

神经嵴是一个动态的胚胎干细胞群体,在眼部发育中起着关键作用。神经嵴与周围的神经外胚层、表面外胚层和中胚层相互作用,发育成眼球及其附属器的多种组织结构,包括角膜基质及内皮、小梁网、虹膜基质、睫状肌、玻璃体和脉络膜血管、Müller细胞等。眼部神经嵴细胞迁移和发育异常会引起一系列复杂的眼部疾病,包括影响眼前段的疾病,如Axenfeld-Rieger综合征、Peters异常、无虹膜、原发性先天性青光眼和指甲-髌骨综合征,以及影响眼后段的缺陷性疾病,如CHARGE综合征和鳃-眼-面综合征,此外还有一些罕见的神经嵴疾病的眼部异常,如Waardenburg综合征、Treacher-Collins综合征和Char综合征等。在这里我们将神经嵴细胞发育异常导致的眼部相关疾病做一综述,探讨与神经嵴迁移和发育相关的基因,以及这些基因的突变和缺陷如何导致眼部疾病。     

无虹膜眼人工晶状体植入术

目的：探讨无虹膜眼人工晶状体植入术的手术方法，并评价其疗效。方法：对46例（47眼）无无虹膜眼人工晶状体植入术。其中外伤性白内障42眼，先天性白内障5眼。手术方式：晶状体玻璃体切除人工晶状体睫状沟缝线固定术、囊袋内人工晶状体植入术、带虹膜隔人工晶状体植入术及联合穿透性角膜移植术。随访1－14月，平均4．8月。结果：47眼手术顺利，术后人工晶状体位置正。术后矫正视力≥0．5者33眼（70．21％），0．1－0．4者12眼（25．56％）；术后4眼眼压升高，10眼前房纤维蛋白渗出。无严重远期并发症。结论：无虹膜眼人工晶状体植入是可行的，但患者眼部情况复杂，应根据眼部具体情况选择手术方式和人工晶状体的类型。影响术后视力恢复的主要因素是散光。     

先天性无虹膜并单眼晶状体先天性未发育1例

患者男性,42岁。诉双眼反复眼胀伴视力进行性下降3年余就诊。追问患者病史:自诉双眼自幼视力欠佳,在上学期间(约6～15岁)双眼视力约0.5,后视力进行性下降,一直未就诊。近3年来出现双眼反复胀痛不适,右眼为重,偶伴有异物感,未引起重视,后右眼视力     

三个先天性无虹膜症家系中PAX6基因的突变分析

背景 人类配对盒基因(PAX6)编码一个转录调节子,对眼和大脑形态的形成起关键作用.PAX6突变可导致许多先天性眼部发育异常,如先天性无虹膜症,通常为常染色体显性遗传方式. 目的 对三个先天性无虹膜症家系成员进行PAX6基因分析,探索这些家系发病的遗传基础. 方法 收集三个先天性无虹膜症家系的5例患病者和正常成员13名的外周血标本提取DNA,根据PAX6基因的序列设计4～ 13外显子序列,通过聚合酶链反应(PCR)扩增引物并测序,将目标序列与已发表的PAX6基因序列进行对比分析.结果 三个家系中共有5例患病者,在家系A中2例患者发现一个杂合突变(c.718 C＞T),导致第240位氨基酸由精氨酸突变为终止密码子(p.A rg240X),而其他正常表型者未发现此突变.家系B中的患病者和正常成员均未检测到PAX6基因的突变.家系C中1例患病者发现c.331 delG(p.Val111SerfsX13)的缺失突变,此单个碱基的缺失造成了移码突变,使PAX6蛋白羧基端的299个氨基酸缺失,而此家系的其他正常表型成员未发现此突变. 结论 家系A和家系C先天性无虹膜症的致病与PAX6基因的突变有关.     

晶状体蛋白基因与先天性白内障

晶状体蛋白是晶状体的结构蛋白，其在晶状体中的丰富含量以及自身特殊的空间结构，对维持晶状体透明起着重要作用。近年来，研究发现多种晶状体蛋白编码基因的突变参与遗传性先天性白内障的形成与发展。本通过比较多个人类白内障家系和小鼠先天性白内障模型晶状体蛋白基因突变形式，试图对其致病特征和致病机制及其相关方面的研究进展作一综述。     

一先天性无虹膜家系PAX6基因遗传筛查及临床表型

目的探讨我国常染色体显性遗传先天性无虹膜一家系患者的致病基因突变位点及其临床表型。方法实验研究。于南京医科大学第一附属医院眼科收集一先天性无虹膜家系,共8名家庭成员,其中3名患者,2名正常同胞,3名配偶。完善该家系内所有参与者的眼科检查,采集该家系成员的外周静脉血,提取基因组DNA,扩增PAX6基因的全部编码区及外显子-内含子交界区剪切位点附近的序列,直接测序法确定该家系的致病突变。结果遗传学筛查结果证实该家系的致病突变为位于PAX6基因第7号外显子与第7号内含子交接处的杂合突变（c.357+5G>A）。生物信息学分析结果表明该突变可导致正常剪切位点的缺失,产生移码突变,形成截短蛋白p.Ser121Asnfs*30。该家系中3例患者均表现出典型的先天性无虹膜症的临床表型,表现为虹膜发育不全,与此同时,该家系内患者还具有上睑下垂、白内障、眼球震颤、青光眼及玻璃体混浊等眼部异常。结论PAX6 c.357+5G>A杂合突变为该家系的致病突变,是该家系发生先天性无虹膜及上睑下垂、白内障、眼球震颤、青光眼及玻璃体混浊等一系列临床表型的主要致病原因。     

Peters异常：角膜基质中角膜细胞分化及细胞外基质异常

Peters异常以角膜内皮和Descemet膜的缺陷为特征，二与角膜中央的透明性及角膜与晶状体和虹膜的前表面粘连有关。大约50％的病例有前房角发育异常，多为双眼发病。据报道，干扰视神经嵴细胞的迁移和分化有可能导致Peters异常。这种眼部异常可联合全身发育异常，可能是由于在胚胎发育过程中神经嵴细胞机能障碍所致。     

PAX6基因在一先天性无虹膜家系中的突变筛查

目的研究PAX6基因突变是否是导致一先天性无虹膜家系致病的原因。方法收集一先天性无虹膜家系,制备外周血基因组DNA,PCR扩增PAX6基因的外显子及其邻近的内含子,应用单链构象多态性（SSCP）法检测,如果发现变异条带,将相应的扩增产物回收并纯化后进行PAX6基因测序。测序结果与GenBank公布的PAX6基因正常序列比对,寻找有无突变。结果本家系43名成员中有8例患病,遗传方式符合常染色体显性遗传特点,40岁以上的4例患者眼压高于35mmHg。所有患者中未发现全身并发症。在家系所有患者中均未发现异常条带。结论 PAX6基因与该先天性无虹膜家系无关。该家系的致病基因有待进一步通过全基因组扫描的方法来确定。     

Artisan虹膜固定型人工晶状体在无晶状体眼患者中的应用

目的 观察Artisan虹膜固定型人工晶状体（IOL）在无晶状体眼患者中的应用.方法 回顾性病例系列研究.2008年1月到2010年5月间行Artisan IOL植入术且临床资料完整的无晶状体眼患者46例（46眼）,年龄为21～56岁,平均（32.8±5.2）岁,其中男28例,女18例.所有患者均在神经阻滞麻醉下行Artisan前房虹膜固定型IOL植入,术后随访3～10个月.对手术所需时长、患者裸眼视力、最佳矫正视力、手术源性散光、瞳孔散大直径、角膜内皮计数和术后并发症等指标进行分析,对手术的疗效和安全性进行评估.手术前后裸眼视力、最佳矫正视力和眼压的比较采用配对t检验.结果 植入Artisan IOL所需手术时间平均为（19.8±6.6）min.患者裸眼视力均较术前有明显提高（0.49±0.23 vs1.21±0.22）,与目标屈光状态的差值平均为0.27 D;最佳矫正视力与术前相比无明显差异,手术源性散光为1.45 D.植入IOL后瞳孔直径最大可散至6.77 mm;角膜内皮细胞丢失率为3.6%.术后出现一过性高眼压的有4眼（8.7%）;虹膜萎缩有3眼（6.5%）;IOL脱位1眼（2.2%）.结论 Artisan虹膜固定型IOL在无晶状体眼治疗中具有较好的疗效和较高的安全性,是无晶状体眼患者理想的IOL选择之一.     

PAX6基因在眼发育中的调控作用

PAX6基因在胚胎发育过程中起着重要的作用。它通过调节细胞增殖迁移、分化和黏附等活动,在不同的组织和细胞中发挥不同的功能。PAX6基因的异常表达是许多先天性疾病的原因,尤其在眼睛、神经系统、鼻、胰腺和内分泌腺等组织器官的先天性疾病。我们介绍PAX6基因的背景知识,并对其上下游基因和基因突变对眼发育的影响进行综述。     

中国一先天性无虹膜家系在PAX6基因的突变位点

0引言先天性无虹膜是一种临床罕见的眼发育性疾病,以全部或部分虹膜缺失为特征,并伴有其它眼部异常,包括眼球震颤、白内障、青光眼、中心凹发育不良等,发病形式为常染色体显性遗传。另外1/3的病例是没有家族遗传史的散发病例[1,2]。1临床资料选自牡丹江医学院红旗医院就诊的一个具有显性遗传性特点的先天性无虹膜家系,两代共6人,其中患者3例。     

大角膜合并白内障一例

大角膜（megalocomea）是一种少见的眼前段发育异常，具有先天性、双侧性、非进展性及遗传性等特点。一般认为大角膜是一种独立的疾病，角膜横径在13mm以上，垂直径在12mm以上，晶状体、晶状体悬韧带及睫状环亦相应增大，而角膜本身在组织学上是正常的。从临床上看，其变化仅限于眼前段，而眼压、眼底及视功能均在正常范围。患者常较早出现白内障，一般在40至50岁，为并发类型，晶状体呈周边或核心混浊。本院曾收治1例大角膜合并白内障的男性患者。     

同源盒基因Pax-6在晶状体发育过程中的表达分析

目的 建立晶状体连续发育模型，检测Pax—6基因在小鼠晶状体发育的不同阶段的表达情况，探讨该基因在小鼠晶状体发育中的作用。方法 利用RT—PCR法和westernblot法，检测Pax—6在小鼠晶状体发育不同阶段中的表达状况。结果 在鼠胚9．5d(E9．5)即可检测到Pax—6的表达，在其连续发育阶段的E12．5，E17．5及新生10、20、60d均可检测到Pax—6的表达。westernblot法同样发现在体外培养的原代细胞，传第1、第2及第3代的晶状体上皮细胞(LECs)中均能检测到Pax—6蛋白水平的表达。结论小鼠晶状体发育的各个阶段均具有Pax—6基因，该基因的正常表达是晶状体发育的必要条件。     

软性虹彩片联合透气性半硬性角膜接触镜矫治外伤性无虹膜无晶状体眼

目的 评价软性虹彩片联合透气性半硬性角膜接触镜(RGPCL)对外伤性无虹膜无晶状体眼的矫治效果.设计回顾性病例系列.研究对象 角膜内皮细胞密度在2500个/mm2以上外伤性无虹膜无晶状体眼患者59例(59眼).方法患者联合戴用软性虹彩片和RGPCL,比较初诊时的插片视力和RGPCL矫正视力,随诊5年,非接触性角膜内皮计...