沙尔威辛治疗恶性肿瘤Ⅰ期临床耐受性试验

目的观察沙尔威辛治疗恶性肿瘤的安全性,毒副反应与剂量的关系,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量.方法共入选29例患者,沙尔威辛分为9个剂量组,由初始剂量15 mg·m-2·d-1开始逐渐增加至30,45,60,75,90,105 mg·m-2·d-1,加入生理氯化钠溶液500 mL静脉点滴2 h,连续3 d,其中第7剂量组为90 mg·m-2·d-1连续4 d,第8剂量组为90 mg·m-2·d-1连续5 d,第9剂量组为105 mg·m-2·d-1连续5 d,21 d为一周期,每剂量组3或4例.观察药物对人体各系统的影响及毒性反应.结果沙尔威辛的毒副反应比较轻微,除了血管刺激疼痛外主要还包括Ⅰ/Ⅱ度的骨髓抑制、消化道反应、发热及皮肤潮红等,所有的毒副反应均在停药2周内恢复.没有出现剂量限制性毒性.爬坡最高剂量为105 mg·m-2·d-1连续5 d.结论沙尔威辛对恶性肿瘤患者的耐受性良好,建议Ⅱ期临床研究推荐剂量为90 mg·m-2·d-1连续5 d,21 d为一周期.     

盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验

目的:观察盐酸洛拉曲克治疗恶性肿瘤的安全性,不良反应与剂量的关系,确定推荐Ⅱ期临床研究的剂量.方法:共入选18例患者,盐酸洛拉曲克剂量分为6级,由初始剂量100mg·m-2·d-1开始逐级增加至200,340,570,740,920mg·m-2·d-1,加入5d输液泵持续静脉点滴,21d为一周期,每剂量水平3例.观察药物对机体各系统的影响和毒性反应.结果:盐酸洛拉曲克主要毒性反应为骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞和血小板降低)、消化道反应(恶心、呕吐、腹泻)和口腔黏膜炎,毒性反应恢复较快,无药物相关性死亡病例.毒性反应与剂量相关,740mg·m-2·d-1以下的剂量组主要是Ⅰ/Ⅱ度毒性反应,920mg·m-2·d-1剂量组均出现Ⅲ或Ⅳ度毒性反应.洛拉曲克的剂量限制性毒性(DLT)为骨髓抑制(白细胞、中性粒细胞和血小板降低)、腹泻、口腔黏膜炎.最大耐受剂量(MTD)为920mg·m-2·d-1.结论:盐酸洛拉曲克对消化道恶性肿瘤患者的耐受性良好,建议Ⅱ期临床研究推荐剂量为740mug·m-2·d-1×5d,21d为一周期.     

榄香烯乳注射液耐受性试验Ⅰ期临床研究

目的:探讨榄香烯乳剂注射液的不良反应,探索最大耐受剂量,为Ⅱ期临床研究推荐最佳剂量。方法:设置6个剂量组,每组入选3例患者。初始剂量750 mg·d-1,递增幅度250 mg,最高剂量2 000 mg·d-1。采用持续静脉滴注,qd,每周连续给药5 d,休息2d,28 d为一周期。按照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物常见毒性反应分级标准及加拿大通用毒性评价标准(NCIC-CTC)评价不良反应,并初步观察疗效。结果:19例患者参加了临床试验,主要不良反应为三酰甘油及胆固醇水平升高,其余可见非感染性发热、消化道反应、白细胞下降等。不良反应与剂量升高无相关趋势。直到2 000 mg·d-1仍没有摸索到最大耐受剂量。根据耐受及生存情况,1 250 mg·d-1为合理使用剂量。结论:榄香烯乳剂注射液耐受性良好,结合生存情况,临床推荐1 250 mg·d-1为Ⅱ期临床使用剂量。     

夫马吉欣(TNP-470)I期临床研究

目的:确定晚期肿瘤患者对夫马吉欣(O-(氯乙酰-氨甲酰基)烟曲霉素醇,0-(chloroacetyl-carbamoyl)fumagillol,TNP-470)的最大耐受剂量(MTD)、TNP-470的剂量限制性毒性(DLT)以及药动学特征,确定Ⅱ期临床推荐剂量.方法:27例晚期肿瘤患者入组,初始剂量为10 mg·m-2,依次递增为20,35,40,45,54 mg·m-2.每组患者例数依次为3,3,3,4,9,5例.夫马吉欣注射液每日给药1次,静脉点滴1 h,d 1～5,d 8～12及d 15～19用药,28 d为一治疗周期.给药前(0时)和开始滴注后10,25,40,55,65,75,85,95,105,120和150 min取血并分离血浆供药动学研究.并于治疗结束后评价疗效.结果:27例晚期肿瘤患者均可评价毒性.DLT为呼吸困难,发生率10/27,其中Ⅲ度毒性4例(20 mg组1例,45 mg组1例,54 mg组2例),停药后缓解.主要不良反应为失眠,使用安眠药可部分改善症状,停药后缓解.其他不良反应有头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲减退、乏力,均较轻微.尚有皮疹(1例)、心悸(1例)、腹痛(1例)等少见不良反应发生,程度轻微,未予处理自行缓解.未见明显的血液毒性及肝肾损害毒性.22例可评价疗效,无CR和PR病例,2例达MR,分别为肾上腺皮质癌和上颌窦癌患者,有效部位均为肺转移灶;SD 9例,PD 11例.药动学呈二室模型,平均半衰期(7.57±3.26)min.MTD为45 mg·m-2.结论:晚期肿瘤患者对夫马吉欣耐受性良好,MTD为45 mg·m-2.推荐Ⅱ期临床的剂量为40mg·m-2,每周5 d给药,连续3周,休患1周为1个治疗周期.     

1期临床耐受性试验键盘设计方法

目的介绍国外新提出的1期临床试验设计方法——键盘设计(keyboard design)模型、试验流程及其操作性能,为国内1期临床试验设计提供新方法。方法举例对键盘设计进行介绍,并通过模拟研究对键盘设计、mTPI设计及3+3设计进行比较。结果键盘设计在确定最大耐受剂量的精确性及安全性上优于mTPI设计。结论键盘设计操作简单,性能优越,是一种科学、可靠、灵活安全的1期临床试验设计方法。     

苹果酸法米替尼Ⅰ期临床人体耐受性研究初步总结

目的:考察苹果酸法米替尼在人体的耐受性、最大耐受剂量并初步考察其抗肿瘤活性。方法:52例经细胞病理学证实的晚期肿瘤患者接受法米替尼治疗,每日一次口服。剂量范围:4～27 mg。28 d为一周期,每2周期评价抗肿瘤疗效。结果:51例可评价不良反应。对既往无高血压史的患者,25和27 mg均为安全剂量。如以治疗后4周作为确定剂量限制性毒性(DLT)的观察时间,法米替尼的DLT为Ⅲ度高血压和Ⅳ度血小板减少;如以治疗后8周作为DLT的观察时间,法米替尼的DLT则包括Ⅲ度高血压、Ⅳ度血小板减少、Ⅲ度蛋白尿和Ⅲ度甘油三酯升高。在25 mg剂量水平,其他的常见不良反应包括骨髓抑制、手足皮肤反应、乏力、口腔黏膜炎、疼痛、食欲减退、恶心、胆固醇升高、转氨酶升高、胆红素升高、外周感觉障碍等。48例可评价疗效2,5和27 mg组共8例PR,包括肾癌6例,GIST 1例,腺泡状软组织肉瘤1例。此外,各1例肝癌、脂肪肉瘤和胸腺癌患者未达PR,但PFS分别达12,12.7和17个月。结论:法米替尼是一个高效、不良反应可控的分子靶向药物,对无高血压史的患者2,5 mg是安全有效剂量,可作为Ⅱ期临床研究的推荐剂量。     

重组人促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白Ⅰ期人体耐受性临床研究

目的:考察人体对冻干重组人促黄体激素释放激素-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白(lyophilizedrecombinant human luteinizing hormone releasing hormone-exotoxin of pseudomonas aeruginosa fusion protein,简称LHRH-PE40)的耐受性、最大耐受剂量(MTD)和药代动力学特点,以及人体对LHRH-PE40产生抗体的规律,并初步观察LHRH-PE40的抗肿瘤活性。方法:LHRH-PE40经静脉输注给药。单次给药试验共10例患者接受单剂LHRH-PE40治疗,剂量范围为220～1 110μg.m-2。每日给药试验14例患者接受LHRH-PE40输注每日1次,连用14 d,剂量范围120～600μg.m-2;隔日给药试验共7例患者接受LHRH-PE40输注隔日1次,共14次,剂量为600和700μg.m-2。结果:每日给药方法的MTD为400μg.m-2,剂量限制性毒性为乏力、食欲下降和肾功能损害。肾功能损害为一过性和可逆的。隔日给药方法的MTD为600μg.m-2。在MTD剂量时,LHRH-PE40的一般不良反应...     

重组人凋亡素2配体治疗晚期恶性肿瘤Ⅰ期临床耐受性研究

目的观察晚期恶性肿瘤患者对重组人凋亡素2配体(rh-Apo2L,又称肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)静脉滴注后的安全性.方法rh-Apo2L皮试阴性的志愿者,接受该药静脉滴注2 h,qd,连用14 d,观察14 d;按"3+3"原则进行剂量爬坡,每组3～6例.结果入组22例,2例皮试阳性退出研究.rh-Apo2L由10递增至300 μg·kg-1·d-1共6个剂量组.除Ⅲ度全身炎性反应综合征,其余均为Ⅰ～Ⅱ度不良反应,包括发热、疲劳、乏力、皮肤黏膜改变、消化道反应、心血管系统毒性、骨髓抑制和肝肾功能损伤;所有毒性均可在停药2周内恢复;最大耐受剂量为200 μg·kg-1·d-1.结论恶性肿瘤患者采用rh-Apo2L静脉滴注后的安全性良好,推荐进行Ⅱ期临床研究.     

重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床研究

目的:确定重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin,YH-16)的最大耐受剂量(MTD)并进行药动学研究.方法:将12例健康受试者分为4组,每组3例,分别单次静脉(滴注)YH-16 30,60,120和210mg·m;10例晚期肿瘤患者分为3组,各组分别为4,3,3例,分别静脉滴注7.5,15和30mg·m-2·d-1,连续28d.22例受试者均用ELISA法测定血清YH-16浓度,进行药动学研究.结果:剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩及心电图表现T波改变.其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻,但均很轻微.1例恶性黑色素瘤患者病变好转(MR),5例病变稳定(SD).健康受试者中药动学呈近似线性,肿瘤患者个体间药物浓度-时间曲线差异很大.结论:人体对YH-16耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg·m-2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg·m-2·d-1.初步观察治疗肿瘤有一定疗效.推荐Ⅱ期临床给药剂量为每天12mg·m-2·d-1,连续28d.     

脑络泰注射液Ⅰ期临床耐受性试验

目的：观察健康受试者单次和连续静脉滴注脑络泰注射液的耐受性和安全性,为Ⅱ期临床试验给药提供安全的药物剂量范围。方法：筛选36名健康受试者,分别用单次及连续给药观察该药的安全性和耐受性。结果：单次给药和多次给药均未出现不良反应。结论：健康人体对脑络泰注射液的耐受性较好,临床使用比较安全。推荐的Ⅱ期临床试验剂量为不超过20mL,每日1次。     

注射用藤黄酸Ⅰ期临床耐受性研究

目的:观察藤黄酸在人体的安全性,确定藤黄酸静脉给药对肿瘤患者的最大耐受剂量(MTD)及剂量限制性毒性(DLT),为Ⅱ期临床研究提供安全有效的给药剂量及方案。方法:本试验分为单次和连续给药的耐受性试验两部分。单次给药试验采用改良的F ibonacc i方法,起始剂量为10 mg.m-2,每剂量组3例,如无明显毒副反应则进入下一剂量组,直到达到剂量限制性毒性。连续给药试验递增剂量分别为10,25,35,45,60 mg.m-2;给药方法有:qd×6 d(10 mg.m-2组),每周2次,连用2周(25,35,45 mg.m-2组),qd×7 d(45 mg.m-2组调整方案一),qod×7 d(45 mg.m-2组调整方案二),qd×5 d(60 mg.m-2组);1月后评价安全性和疗效。结果:单次给药试验共有15例患者入组,在第5剂量组(70 mg.m-2)出现剂量限制性毒性(肝功能损害、疼痛),其他毒性反应有恶心/呕吐、血管刺激等,最大耐受剂量为55 mg.m-2。连续给药试验共有16例患者入组,不良反应有疼痛、恶心/呕吐、转氨酶升高,均为Ⅰ~Ⅱ度,但在60 mg.m-2剂量组(5 d)时转氨酶升高持续时间较长;疗效评价结果为稳定(SD)和进展(PD)各8例。结论:藤黄酸的剂量限制性毒性为肝功能损害、疼痛,推荐Ⅱ期临床给药方案为45 mg.m-2,qd×5 d或qod×5 d,每3~4周重复。     

抗癌药Ⅰ期临床试验连续重评估方法解析及应用

本文回顾性剖析了抗癌药Ⅰ期临床试验的相关概念实质,阐明传统“3+3”剂量爬坡设计的局限及连续重评估方法（Continual reassessment method,CRM）的优势,对Ⅰ期临床试验中基于单参数功效模型的CRM、贝叶斯模型平均CRM、数据增强CRM、时间-事件CRM、分数CRM及其应用分别进行了详细解析,最后就CRM的试验设计流程进行了系统性概括,旨在为我国抗癌药Ⅰ期临床试验设计的方法学提供参考。     

注射剂Ⅰ期耐受性临床试验方案设计要点

为完善注射剂Ⅰ期耐受性临床试验各环节的技术要求，从用药剂量、递增方案、疗程、配液的选择、给药方法、随机入组设计、理化结果的判断、人体反应预测等方面总结归纳，提出标准操作步骤。经试验证实能有效保证试验质量。     

羧胺三唑胶丸Ⅰ期临床研究

目的:在晚期恶性肿瘤患者中观察羧胺三唑(CAI)胶丸的安全性、耐受性和药动学特点,确定最大耐受剂量(MTD),为Ⅱ期临床研究确定合适的剂量.方法:本研究分为单次给药(n=12)和连续给药(n=18)试验两部分.进行了50,100,150和200 mg 4个剂量组的评估.单次给药者口服1次不同剂量的CAI胶丸后进行药动学研究;连续给药患者每天1次口服羧胺三唑胶丸,连续服用28 d为1周期,观察药物的耐受性,并进行连续给药药动学研究.结果:共20例晚期恶性肿瘤患者入选.恶心、呕吐是最常见的不良反应,单次给药后4/12例患者发生了呕吐,与剂量关系不大.连续给药后11/18例发生了呕吐,与剂量相关.150 mg组7例患者中2例出现了剂量限制性毒性(DLT).轻到中度疲乏也较常见(11/18例).口服给药后血药浓度达峰时间约为2 h,平均清除半衰期为35～61 h,个体间血浆稳态谷浓度水平差别较大.结论:晚期恶性肿瘤患者对CAI胶丸的耐受性较好,MTD为100 mg·d-1,恶心、呕吐和疲乏为最常见的不良反应.     

西达本胺在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床耐受性研究

[摘要]目的：观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺在晚期恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。方法：晚期肿瘤患者接受西达本胺口服每周2~3次，连用4周，休2周；按照改良的Fibonacci法进行剂量爬坡试验，每组3~7例。结果：共入组患者31例，其中22例每周服药2次，剂量分别为5,10,17.5,25,32.5和50mg；9例患者每周服药3次，剂量分别为32.5和50mg。共发生75个不良事件，I度占77.33%，II度占14.67%，III度占8.0%，无IV度不良事件。最大耐受剂量为50mg，每周3次；剂量限制性毒性为III度消化道反应（呕吐和腹泻）。常见的不良反应表现为乏力、消化道症状和骨髓抑制，每周服药3次的不良反应发生率明显高于每周服药2次。在25例可评价疗效的患者中，5例部分缓解（4例T细胞型性霍奇金淋巴瘤，1例颌下腺腺样囊腺癌），11例病变稳定，9例疾病进展。结论：西达本胺在晚期肿瘤患者中耐受性好，在恶性淋巴瘤患者中显示出较好的初步疗效，推荐首先在恶性淋巴瘤中进行II期临床研究，推荐方案为：剂量≤50mg每周2次，或≤32.5mg每周3次，用药4周，休2周。     

卢比替康片Ⅰ期临床耐受性研究

目的:观察卢比替康片在人体的安全性,确定卢比替康片口服给药对肿瘤患者的最大耐受剂量(MTD)及剂量限制性毒性(DLT),为Ⅱ期临床研究提供安全有效的给药剂量及方案。另外初步观察卢比替康的抗肿瘤疗效。方法:共纳入23例晚期恶性肿瘤患者。研究分为单次给药和连续给药两部分。19例患者,分5个剂量组(0.75,1.5,2.5,3.75,5.0 mg.m-2)单次口服卢比替康片,待清除期(7 d)后,患者再接受每日1次,每周连续5 d,停2 d的连续给药方案,所对应接受的连续给药剂量为:0.5,1.0,1.3,1.5和1.8mg.m-2.d-1。其余4例患者仅进行连续给药研究,给药剂量为2.0 mg.m-2.d-1。结果:卢比替康片经口服后患者主要不良反应为消化道反应(表现为恶心、呕吐和食欲减退)、乏力、骨髓抑制,另外观察到的不良反应还包括:腹泻、发热、头晕、肝功能异常和尿常规异常。单次给药研究中,共19例患者单次服药后均未出现DLT,但因考虑到单次给药方式并非今后临床治疗的给药方式,因此未再继续进行。在连续给药第6剂量组(2.0 mg.m-2.d-1)出现DLT,MTD为1.8 mg.m-2.d-1。本研究共20例患...     

注射剂I期耐受性临床试验方案设计要点

为完善注射剂I期耐受性临床试验各环节的技术要求,从用药剂量、递增方案、疗程、配液的选择、给药方法、随机入组设计、理化结果的判断、人体反应预测等方面总结归纳,提出标准操作步骤。经试验证实能有效保证试验质量。     

肠乐康散剂Ⅰ期临床耐受性试验

目的观察和评价人体对肠乐康散剂的耐受性和安全性,推荐临床用药剂量.方法将30例健康受试者随机均分为0.5,1.0和2.0g3个剂量组,po,bid,共10d.试验前后作肠道菌群培养分析.结果除肠乐康散剂4.0g@d-1剂量组使食欲增加外,未见异常反应.肠道菌群培养结果表明有益菌有增加趋势.结论肠乐康散剂安全性大,耐受性好,推荐Ⅱ期临床使用剂量为po,1.0～1.5g,bid.     

奥兰替胃康片I期临床耐受性试验

 　目的：观察奥兰替胃康片（枳实总黄酮苷提取物）在健康志愿者中的安全性和耐受性。方法：单次给药组38名健康志愿者分为7个剂量组,分别给予奥兰替胃康片100,300,600,1 000,1 600,2 400和3 000 mg (1片,n=4;3片,n=4;6片,n=6;10片,n=6;16片,n=6;24片,n=6;30片,n=6)。多次给药组12名健康志愿者分为2个剂量组,分别给予奥兰替胃康片200 mg（2片,n=6）或400 mg（4片,n=6）,tid,连续给药7 d。观察受试者的临床症状和体征、生命体征、实验室检查、心电图检查、腹部彩色B超及不良事件。结果：共32名健康志愿者完成了耐受性试验。单次、多次试验均未发生严重不良事件。单次给药试验和多次给药试验中,受试者均未出现有临床意义的体格检查、实验室检查、心电图检查异常。单次给药1 000 mg组发生了5例不良事件,很可能与试验药物有关;1 600,2 400,3 000 mg组停止进行试验。多次给药试验中无不良事件发生。结论：奥兰替胃康片在100~600 mg范围内用药的安全性和耐受性良好。单次给药的最大耐受剂量为600 mg。多次给药每次200~400 mg,tid,连续7 d安全且耐受性好。推荐的II期临床试验的给药方案为每次400 mg,tid。