药理学实验一体化教学方法及手段的改革与实践

目的 为了完成医学高职高专学生人才培养目标,探讨药理学实验一体化教学的方法和手段,为基层、社区培养“下得去、留得住、用得上”的药理学复合型和技能型人才。方法 在2012级临床医学专业中随机选取1~3班,共计186名学生作为实验组,采用药理学实验改革教学模式教学：把现代化教学手段引入药理学实验;把设计性实验引入药理学实验教学中;在药理学实验教学中引入改良PBL（基于问题的学习）教学方法;将双盲法引入药理学实验课教学中;优化药理学实验考核方式和内容。护理1~3班302名学生为对照组,采用传统药理学实验方法教学。结果 两组学生考试成绩用t检验,两组学生的药理学实验考核成绩和药理学总评成绩比较,差异有统计学意义（P〈0.05）,药理学理论考试成绩差异无统计学意义。结论 药理学实验教学方法和手段的改革与实践,提高了学生的学习兴趣和成绩,也提高了学生推理和处理多种问题的能力,改变了药理学实验的传统教学模式。     

针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展

随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。笔者综述了近年来DNA拓扑异构酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、肿瘤新生血管生成抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶／蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶体（PI3K-AKT-mTOR）信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的临床应用和临床研究进展。     

藏药三果汤治疗糖尿病作用机制的网络药理学与分子对接技术分析

目的 基于网络药理学及分子对接对三果汤治疗糖尿病靶点及通路进行分析，并通过分子对接进行验证，为基础研究及临床用药提供科学依据。方法 通过中药系统药理学数据库与分子平台（TCMSP）、有机小分子生物活性数据库（PubChem）及文献查阅筛选三果汤中诃子、毛诃子、余甘子的活性成分及作用靶点，使用Genecard数据库、DRUGBANK数据库筛选糖尿病相关靶点，构建“药物-成分-靶点-疾病”网络，取药物疾病靶点交集，使用STRING构建蛋白PPI网络，运用Matescape数据库对交集靶点基因进行GO、KEGG富集分析。将筛选出的有效成分与靶点进行分子对接验证。结果 通过网络药理学收集三果汤及糖尿病靶点信息，采用GO富集分析和KEGG通路分析发现，三果汤和糖尿病共同作用靶点共269个，靶点作用最为突出的为AKT1、HAS2、MAP2、CDH1、PRKCG、PLAT，三果汤作用于糖尿病的通路主要在癌症通路、脂质和动脉粥样硬化、MAPK信号通路。分子对接结果显示，鞣花酸和没食子酸对AKT1、HAS2、MAP2存在亲和力，鞣花酸对HAS2亲和力最好。结论 通过本研究中网络药理学分析及分子对接分析，三果汤中鞣花酸、没食子酸对AKT1、HAS2、MAP2通路靶点具有亲和力，为后续实验提供研究思路。     

利用网络药理学和分子对接技术分析“猫爪草-冬凌草”对肝癌的治疗作用机制

目的 利用网络药理学和分子对接技术对猫爪草与冬凌草进行分析,探讨其治疗原发性肝癌的作用机制。方法 基于对中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）与传统中药百科全书（ETCM）数据库的检索,掌握有关药物的有效成分与其作用靶点,借助有机小分子生物活性数据库（PubChem）以及小分子药物预测作用靶点平台（Swiss Target Prediction）的支持下,收集一系列肝癌的靶点。参照蛋白互作数据库（STRING）进行药物与肝癌的蛋白互作（PPI）网络的构建。在将网络系统应用于探索药物的抗癌过程和作用机理的同时,结合Cytoscope 3.9.1软件成功构建“成分-靶点-通路”体系,并借助Metascape功能实现对共同靶点和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路的富集处理。此外,利用分子模拟软件AutoDock展开活性成分与关键靶点间分子对接情况的探究,获取所需的系列研究成果。结果 筛选出冬凌草与猫爪草的有效活性成分分别有23、9个;两味药的药物靶点总共1020个,共同交集靶点299个;药物和肿瘤疾病共有26个常见靶点。KEGG通路的富集显示,药物靶点涉及的通路主要有癌症通路、脂...     

基于数据挖掘与体外实验探究益心通脉颗粒治疗新型冠状病毒肺炎所致急性呼吸窘迫综合征的可行性与潜在机制

目的 基于在线数据库与体外实验探究益心通脉颗粒治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）所致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的可行性并分析其潜在机制。方法 使用R软件对GEO数据库相关ARDS数据集进行基因差异分析,对差异基因进行基因本体（GO）、京都基因和基因组百科全书（KEGG）与转录因子分析。分别获取益心通脉颗粒成分和靶点及COVID-19与ARDS相关靶点,对交集靶点进行蛋白互作、GO和KEGG分析。分子对接分析关键靶点。体外实验将SD大鼠分为对照组、泼尼松组和益心通脉颗粒组,灌胃给药后制备血清,采用H2O2处理Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）制备炎症细胞模型,CCK8法评价大鼠血清对细胞炎症的改善作用,测定自由基清除率评价药物的抗氧化能力,并用Western blot法检测相关因子A(RELA)蛋白表达量。结果 对GEO数据分析发现571个差异基因,富集分析提示多条炎症相关信号被激活。网络药理学分析发现,益心通脉颗粒的多种成分可能通过多种免疫生物过程和通路发挥抗COVID-19所致ARDS的作用。分子对接提示多种活性成分能与丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、RELA等结合形成氢...     

基于网络药理学及分子对接技术探讨天麻眩晕宁颗粒治疗梅尼埃病的作用机制

摘要：目的:基于网络药理学及分子对接技术探讨天麻眩晕宁颗粒治疗梅尼埃病的机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、台湾中医药数据库收集天麻眩晕宁颗粒的活性成分及作用靶点,通过OMIM、DisGeNET、TTD和DrugBank数据库检索梅尼埃病疾病靶点。利用Cytoscape 3.9.0构建“药物-成分-预测靶点”网络、“药物-成分-潜在靶点”网络、梅尼埃病的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络、“药物-成分-靶点-通路”网络。利用R软件RStudio对潜在靶点进行基因本体功能富集分析（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。应用Autodock对筛选出的有效成分和关键靶点进行分子对接。结果:筛选得到天麻眩晕宁颗粒的活性成分191种,以及梅尼埃病潜在靶点117个。GO分析过程涉及2 263条生物过程、108条细胞组分和196条分子功能。KEGG富集分析得到人类巨细胞病毒感染、钙离子信号通路、C型凝集素受体信号通路和甲状腺激素信号通路等158条通路。分子对接结果显示关键成分与相关靶点之间结合能较低,亲和力较好。结论:本研究验证和预测了天麻眩晕宁颗粒中的活性成分谷甾醇、泽泻醇C和去氢钩藤碱等能作用于多个靶点,调控多条通路实现对梅尼埃病的治疗,为其作用机制的研究与临床应用提供思路。     

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂及其构效关系的研究进展

二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点，近年来引起制药界的广泛关注。本文综述了几类主要的选择性DPP-4抑制剂及其构效关系的研究进展，特别是利用现有抑制剂-酶复合物晶体x线衍射研究得到的DPP-4结合位点的重要的结构信息，总结出抑制剂-酶紧密结合的重要分子间相互作用，为通过基于结构的药物设计来获得新型选择性DPP-4抑制剂提供依据。     

分泌型天冬氨酸蛋白酶—抗真菌药物作用的新靶点

近年来,随着临床上致病真菌耐药性的日趋严重,寻找具全新作用机制的新型先导化合物成为抗真菌药物研究的重要方向。大量实验证明,分泌型天冬氨酸蛋白酶（Sap）是白色念珠菌致病的重要因素,将成为一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。本文综述了Sap的生物学性质与功能、催化反应机制、三维结构及抑制剂等方面的研究进展。     

基于网络药理学和分子对接探讨癫痫宁片治疗癫痫的潜在作用机制研究

目的 通过网络药理学和分子对接方法,筛选癫痫宁片治疗癫痫的主要活性成分和分子机制。方法 采用TCMSP、Herb数据库筛选癫痫宁片中的主要活性成分及靶点;GeneCard、OMIM、DisGent筛选癫痫的治疗靶点;使用Cytoscape 3.8.2软件构建“药物活性成分–靶点”网络;将药物–交集基因上传至相互作用数据库String构建蛋白相互作用（PPI）网络。将药物–疾病交集基因上传至利用生物信息学开源软件Bioconductor,对其进行生物学过程的基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析,并对关键靶点与成分进行分子对接验证。结果 共筛选到癫痫宁片有效成分70个,靶点308个,其中degree前9位的活性成分分别为毛钩藤碱、山柰酚、狼尾草麦角碱、β-谷甾醇;核心靶点共10个,分别为V-Rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A（RELA）、转录因子AP-1（JUN）、有丝分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、信号传导和转录激活蛋白3（STAT3）、肿瘤蛋白p53（TP53）、蛋白激酶B1（Akt1）、雌激素受体α（ESR1）、肿瘤坏死因子（TNF）、有丝分裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）。共筛选出5 195个GO条目,富集到259条与药物治疗癫痫相关的通路。分子对接结果显示,核心靶点与活性成分间结合良好。结论 基于网络药理学和分子对接方法对癫痫宁片治疗癫痫作用机制有了新的认识,阐明药物活性成分与癫痫的关系,为临床药物治疗提供了科学依据。     

冬菀止咳颗粒联合头孢克洛治疗小儿急性支气管炎的临床研究

目的 通过网络药理学及分子对接法探讨三仁汤主要成分对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的作用机制。方法 通过中药系统药理学分析平台（TCMSP）及中医整合药理学研究平台V2.0（TCMIP V2.0）获得三仁汤君药（苦杏仁、白蔻仁、薏苡仁）全部化学成分并筛选,结合相关文献筛得主要活性成分。借助UniPort数据库查询活性成分对应靶标蛋白,Cytoscape 3.7.2构建成分-靶点网络。通过STRING网站构建PPI蛋白互作网络,运用cytoHubba分析关键子网络。CTD数据库对三仁汤君药活性成分靶蛋白进行GO、KEGG富集分析。以三仁汤君药活性成分及洛匹那韦等相关化学药物为配体,通过CB-Dock网站分别与新型冠状病毒（SARS-CoV-2）3CL水解酶进行分子对接。结果 三仁汤君药共有39个活性成分,对应有效靶标168个。GO功能富集分析筛得生物学过程（BP）、细胞组成（CC）、分子功能（MF）分别为25条、14条及2条。KEGG富集筛得先天免疫系统（innate immune system）、免疫系统中的细胞因子信号转导（cytokine signaling in immune system）及白介素信号通路（signaling by interleukins）等信号通路,共36条。分子对接提示三仁汤君药活性成分白桦脂酸、枣素及齐墩果酸与SARS-CoV-2 3CL水解酶结合性较好,三者的Vina得分与3CLpro抑制剂洛匹那韦及RdRp抑制剂瑞德西韦的得分相近。结论 三仁汤君药可能通过调控炎症因子,参与炎症相关信号通路,以多成分、多靶点、多途径参与COVID-19的多种生理过程,对治疗COVID-19发挥一定的干预作用,且其活性成分具有潜在抗SARS-CoV-2的可能性。     

Effects of the combination of SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin and various antidiabetic drugs in type 2 diabetic mice

The sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) is responsible for most glucose reabsorption in the kidney and has been proposed as a novel therapeutic target for the treatment of type 2 diabetes. In the present study, the combinatory effects of SGLT2 selective inhibitor ipragliflozin and various antidiabetic drugs in high-fat diet and streptozotocin-nicotinamide-induced type 2 diabetic mice were investigated. Ipragliflozin dose-dependently increased urinary glucose excretion and improved glucose tolerance. In addition, each antidiabetic drug (mitiglinide, glibenclamide, sitagliptin, insulin, metformin, voglibose, or rosiglitazone) also significantly improved glucose tolerance without affecting urinary glucose excretion. Combination treatment of ipragliflozin with each antidiabetic drug additively improved glucose tolerance. In these experiments, ipragliflozin-induced increases in urinary glucose excretion were not influenced by combination treatment with antidiabetic drugs. Further, ipragliflozin did not affect antidiabetic drug-induced insulinotropic action (mitiglinide and glibenclamide), increases in plasma glucagon-like peptide-1 and insulin levels via inhibition of dipeptidyl peptidase 4 activity (sitagliptin), increases in plasma insulin level (insulin), decreases in hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase activity (metformin), inhibition of small intestinal disaccharidase activity (voglibose), or improvement of impaired insulin secretion (rosiglitazone). These results suggest that combination treatment of ipragliflozin with various antidiabetic drugs additively enhances the improvement in glucose tolerance without affecting each drug’s unique pharmacological effects. Ipragliflozin may therefore be expected to be effective when administered as part of a combination regimen in the treatment of type 2 diabetes.     

Uncovering new pharmacological targets to treat neuropathic pain by understanding how the organism reacts to nerve injury

The neuropathic pain syndrome is complex. Current drugs to treat neuropathic pain, including anticonvulsivants and antidepressants, fail in up to 40-50% of the patients, while in the rest of them total alleviation is not normally achieved. Increased research advances in the neurobiology of neuropathic pain have not translated in more successful pharmacological treatments by the moment, but recent progress in the experimental methods available for this purpose could result in significant advances in the short term. One rational possibility for the pharmaceutical development of new drugs, including target identification, drug design and evaluation studies, could be to focus on mimicking what organism does to limit nerve damage or to enhance the regeneration of injured axons. Following this strategy, neurotrophic factors such as nerve growth factor (NGF) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) have been postulated as potential pharmacological targets to treat neuropathic pain. In addition, during the last few years, strong scientific evidences point to novel neurotrophic factors, such as pleiotrophin (PTN), as important factors to limit neuropathic pain development because of their remodeling and angiogenic actions in the injured area. This review focuses on recent research advances identifying new pharmacological targets in the treatment of the cause, not only the symptoms, of neuropathic pain.     

胰高血糖素样肽-1及相关降糖药物的研究进展

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是近几年糖尿病治疗药物研究的热点之一,具备多重降血糖作用。它的两大类药物：GLP-1类似物和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂作为新的降糖药物相继完成临床研究,并在糖尿病治疗中发挥越来越重要的作用。本文就GLP-1的结构、药理作用以及两类相关降糖药物的临床应用作一概述。     

Drug treatments for subjective tinnitus: serendipitous discovery versus rational drug design

Progress has been made in understanding the neural basis of subjective tinnitus (ST); however, this has not, as yet, translated into many new drug treatments. One reason for this is that realistic behavioral models of ST in animals have been developed only recently, and are still not widely used. Nonetheless, some significant pharmacological advances have been made. At present, there is evidence to support the efficacy of transtympanic gentamicin administration in the treatment of tinnitus associated with Meniere's disease; there is also some evidence to support the efficacy of intratympanic steroid and lidocaine application in the management of ST. Although benzodiazepines and anti-epileptic drugs appear to be effective in many cases of this condition, there is concern about their adverse side effect profile. Based on well-controlled clinical trials, vasodilators such as misoprostol, and histamine receptor ligands should be further investigated. Finally, given the evidence that ST is a form of sensory epilepsy, new antiepileptic drugs should be tested for potential efficacy as they are developed; such drugs may include novel N-methyl-D-aspartate receptor antagonists, as well as cannabinoids.     

我院2009年-2012年口服降糖药物使用情况分析

目的：评价我院2009年-2012年口服降糖药物使用情况,为临床合理选用口服降糖药物提供依据。方法：应用DDDs排序、金额排序、DDC数据对我院2009年-2012年各类口服降糖药物及常用品种的使用量进行统计、分析。结果：4年间,我院口服降糖药物的DDDs呈上升趋势,总增幅为40.99%,各年度总DDDs分别为2383448.16、2690553.74、3072970.07、3360334.65。DDDs排名处于前5位的是阿卡波糖片、格列美脲片、盐酸二甲双胍片、格列喹酮片、瑞格列奈片（诺和龙）。口服降糖药物在4年间的总销售金额呈上升趋势,从2009年的20314119.95元逐渐上升到2012年的26573385.15元,总增幅为30.81%。磺酰脲类药物的日均消费（DDC）值最低,平均为3.80元/日。结论：2009年-2012年我院口服降糖药物的使用仍然以磺酰脲类、α糖苷酶抑制剂、双胍类为主。DPP-4抑制剂作为新型降糖药物已逐渐投入临床使用。     

药学本科有机化学课程和实验教学探讨

目的建立药学专业有机化学教学策略,提高学生的实践能力和创新精神,探讨如何更好地适应药学现代化的教育发展目标。方法采用学生调查问卷、文献调研和实验研究等方法。结果设置了针对药学专业的有机化学课程教学和实验课,采用了开放教学的形式,建立了研究性教学的平台。结论药学本科的有机化学课程和实验教学需要：①结合药学类专业特点,合理调整教学模式;②选择合适的授课内容,多种教学方法灵活使用,激发学生学习兴趣;③结合具体临床使用药物来设计有机化学实验;④引人开放式教学,鼓励学生课外拓展知识面。     

以科研能力培养为导向的药物设计学课程教学创新与实践

在课程教学中融入新的人才培养理念,培养学生创新精神和科研能力。对教学内容、教学方法、教学手段、学生学习效果评价方法等课程教学各环节进行全面改革。探索创新性人才培养新方式,使课程教学面向新知识传授和学生综合能力培养。     

Genetic and biochemical aspects of drug resistance in malaria parasites

Drug resistance is one of the major factors contributing to the resurgence of malaria, especially resistance to the most affordable drugs such as chloroquine and Fansidar, a combination drug of pyrimethamine and sulfadoxine. Understanding the mechanisms of such resistance and developing new treatments, including new drugs, are urgently needed. Great progress has been made recently in studying the mechanisms of drug action and drug resistance in malaria parasites, particularly in Plasmodium falciparum. These efforts are highlighted by the demonstration of mutations in the parasite dihydrofolate reductase and dihydropteroate synthase genes conferring resistance to pyrimethamine and sulfadoxine, respectively, and by the recent discovery of mutations in the gene coding for a putative transporter, PfCRT, conferring resistance to chloroquine. Mutations in a homologue of a human multiple-drug-resistant gene, pfmdr1, have also been shown to be associated with responses to multiple drugs. However, except in the case of resistance to antifolate drugs, the mechanisms of action and resistance to most drugs currently in use are essentially unknown or are being debated. Additionally, novel mechanisms of resistance exist in different malaria parasites, complicating the process of developing new drugs and treatment strategies. Here we summarise the progress made in drug resistance research in malaria parasites over the past 20 years, emphasising the most recent developments in the genetics of drug resistance.     

药物制剂稳定性实验教学改革

药物制剂稳定性实验是药剂学实验课的重要内容之一,为了解决以维生素c或青霉素G钾盐作为模型药物而存在的实验时间过长、青霉素过敏等问题,作者进行了稳定性实验教学改革,在预实验的基础上,选择替莫唑胺作为实验的模型药物,并对整个实验进行了整体设计安排,通过本科生的课堂实践,收到了良好的效果,作为本次实验改革的教师,对本次教改实验谈一下体会。