尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性研究

目的探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1家族肽A（UGT1A）基因多态性与抗肿瘤药伊立替康所致不良反应的相关性,为肿瘤患者个体化用药提供参考。方法研究对象为233名健康志愿者和196例应用伊立替康治疗的肿瘤患者。健康志愿者中男性169名,女性64名;平均年龄（25±5）岁。肿瘤患者中肠癌92例,宫颈癌45例,卵巢上皮细胞癌 59例;男性54例,女性142例;平均年龄（61±19）岁。采用焦磷酸测序法对2组受试者进行UGT1A1＊6、UGT1A1＊28、UGT1A3＊1、UGT1A3＊2、UGT1A3＊3、UGT1A3＊4 和UGT1A9＊22基因多态性检测,比较2组受试者UGT1A基因型突变频率,比较不同UGT1A基因型患者迟发性腹泻和白细胞和/或中性粒细胞减少发生率,采用Logistic 回归方法分析伊立替康致不良反应的危险因素,结果以相对危险度（OR）及95%置信区间表示。结果肿瘤患者UGT1A3＊2基因型突变频率明显低于健康志愿者（50.3%比68.5%,P=0.014）,而UGT1A3＊3基因型突变频率明显高于健康志愿者（26.0%比6.2%, P=0.001）。196例肿瘤患者Ⅱ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为48.5%（95例）,Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率为11.2%（22例）;Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为49.0%（96例）。UGT1A1＊28位点野生型纯合子（WW）基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻发生率均明显低于突变型杂合子（WM）＋突变型纯合子（MM）基因型携带者［Ⅱ～Ⅳ度：40.4%（57/141）比69.1%（38/55）,P=0.006;Ⅲ～Ⅳ度：5.7%（8/141）比25.5%（14/55）,P=0.001］;UGT1A9＊22位点WW基因型携带者Ⅱ～Ⅳ度迟发型腹泻发生率明显低于WM＋MM基因型携带者［26.2%（17/65）比47.6%（40/84）,P=0.006;26.2%（17/65）比51.1%（24/47）, P=0.0057］,未发现不同基因型患者之间Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少发生率差异存在统计学意义。Logistic回归分析显示UGT1A基因型与迟发性腹泻的发生相关（OR=5.657,95%置信区间为4.782～7.245,P=0.039）。结论UGT1A1＊ 28 和UGT1A9＊ 22基因多态性可增加伊立替康所致迟发性腹泻的风险。     

尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶*28基因多态性与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌毒性的相关性分析

<正>伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗晚期结直肠癌的主要化疗方案之一。CPT-11可能引起重度迟发性腹泻和中性粒细胞减少,在欧美高加索人种应用CPT-11治疗晚期结直肠癌的研究中,3~4级不良反应的发生率为20%左右。由于对不良反应的顾虑,在我国以CPT-11为主的方案长期处于二线应用的地位。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)是参与CPT-     

人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因多态性与相关疾病易感性

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是体内重要的药物代谢Ⅱ相酶,具有明显的基因多态性。评价基因多态性对疾病易感性影响的重要性,建立基因多态性数据库并进行致病基因-疾病易感性的种群研究具有深远意义。本文拟就人UGT基因多态性及相关疾病易感性进行简述。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的研究进展

目的:介绍尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的最近研究进展;方法:查阅了大量相关文献,总结了UGT的功能、诱导、底物及其基因研究等内容;结果:UGT是一种最重要的Ⅱ相代谢酶,对它的研究已经深入到基因水平,且可从分子水平上去解释它的作用机理;结论:人们对UGT有了更深更全面的了解。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的研究进展

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)是体内最重要的Ⅱ相代谢酶,它可以参与许多内源性物质如胆红素、甾体激素、甲状腺激素、胆汁酸和脂溶性维生素等的代谢,在许多药物如阿片类药物、镇痛药、非甾体抗炎药和抗惊厥药等的代谢中也发挥着重要的作用。UGT在药物的吸收、分布、代谢和排泄中发挥重要作用。研究UGT特别是其基因多态性及其介导的药物-药物相互作用不仅可以指导临床用药,也可以揭示内源性物质代谢紊乱的机制。本文就UGT的分类、组织分布、对药物吸收的影响、基因多态性及其所介导的药物-药物相互作用进行综述。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的研究进展

目的：介绍尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的最近研究进展;方法：查阅了大量相关文献,总结了UGT的功能、诱导、底物及其基因研究等内容;结果：UGT是一种最重要的Ⅱ相代谢酶,对它的研究已经深入到基因水平,且可从分子水平上去解释它的作用机理;结论：人们对UGT有了更深更全面的了解。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因多态性对药物代谢影响的研究进展

由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)催化完成的葡萄糖醛酸结合反应是生物体内重要的Ⅱ相代谢途径,它与毒性或活性物质结合形成葡萄糖醛酸苷,将内源性、外源性化合物通过胆汁或肾脏排出体外。UGT是一个超家族酶,因主要利用UDP-尿苷二磷酸葡糖醛酸为糖基供体而得名。人类UCT广泛分布于体内的各种组织,包括肾、脑、皮肤、肠、脾、胸腺、心脏等,其中以     

葡萄糖醛酸转移酶G71A及OATP1B1 V174A单核苷酸多态性位点与新生儿高胆红素血症的相关性研究

<正>新生儿高胆红素血症主要表现为以未结合胆红素(UCB)升高为主,UCB升高可致患儿心肌细胞、肾小管损伤,甚至引起脑损害形成胆红素脑病,产生严重后遗症,给患儿家庭和社会造成负担。深入阐明新生儿高胆红素血症发病机制,有助于对新生儿高胆红素血症早期预防和干预提供指导。UCB主要经过肝脏途径进行代谢,首先由位于肝细胞基     

UGT1A1基因多态性对新生儿高胆红素血症的影响

新生儿高胆红素血症是新生儿期常见的临床症状,在生后第1周常见,在生后的前5d对近60%的足月儿和80%的早产儿产生影响[1]。胆红素是有毒副作用的内源性化合物,对新生儿脑组织尤为敏感[2]。严重的未结合胆红素血症导致胆红素脑病、遗留听力、运动或智力障碍等后遗症,严重者可造成死亡。肝脏摄入不足、胆红素共轭减少和肝肠循环增加,可用来解释大多数情况下的病理性黄疸的原因,但仍有一部分病因不     

新生儿高胆红素血症与血清谷氨酰转移酶的相关性研究

目的 探讨新生儿高胆红素血症与血清谷氨酰转移酶(γ-Glutamyltransferase,GGT,γ-GT)相关性研究.方法 选择2012年8～12月本院新生儿科收治的116例高胆红素血症新生儿,根据胆红素测定值,将116例患儿分为高胆Ⅰ组(48例)(<256.6 μmol/L)和高胆Ⅱ组(68例)(≥256.6 μmol/L).对两组的胆红素值与γ-GT值进行相关性分析.结果 经统计学分析发现48例新生儿高胆红素患儿的TBIL<256.6 μmol/L组中的TBIL与γ-GT间无明显相关(P > 0.05).新生儿高胆红素血症患儿中的TBIL>256.6 μmol/L组中TBIL与γ-GT间有高度相关(r = 0.897,P < 0.01).结论 新生儿血清谷氨酰转移酶水平可帮助评估高胆红素血症出现的可能性.     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的转录调节与疾病相关性的研究进展

葡萄糖醛酸结合反应是体内重要的Ⅱ相代谢途径,主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（ UGT ）催化。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶能参与多种内源性物质如胆红素、胆汁酸、甲状腺激素等的代谢,也能参与多种药物如阿片类镇痛药、非甾体抗炎药等药物的代谢,在代谢解毒方面起着重要作用。近年来对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的研究越来越深入,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶与不同疾病的研究受到普遍关注。本文就转录因子介导的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的分子调节机制及其与不同疾病的相关性研究进行综述。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶与内源性物质的相互作用

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是人体重要的II相代谢酶,代谢药物的同时也代谢许多重要的内源性物质,如胆红素、甲状腺激素、雌激素、雄激素、胆汁酸和5-羟色胺等。该酶对许多内源性物质的代谢是灭活和清除这些内源性物质的关键步骤,能够防止内源性物质累积引发的毒性反应,或及时终止内源性激素的信号防止肿瘤的发生。然而,内源性物质对UGT酶也会产生影响,特别是在一些生理病理条件下,某些内源性物质能够抑制UGT酶活性,影响其参与的代谢反应。将就内源性物质和UGT酶的相互作用做一综述,以引起人们对UGT酶和内源性物质相互作用的关注。关键词:药物代谢;尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶;内源性物质     

肝损状态下尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶研究进展

肝脏是人体内最重要的代谢器官,包含绝大部分的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶,在内源性和外源性物质的代谢解毒方面起着重要的作用.参与葡萄糖醛酸代谢的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是Ⅱ相代谢中最重要的酶,与常见的CYP450酶相比,研究相对滞后,尤其在肝损伤状态下UGT的相关研究仍处于探索阶段.本文参考最新UGT的研究成果,综述了UGT分子生物学目前研究的概况、肝脏分布及其与肝脏疾病的关系;总结了几种不同诱因的肝损伤病理状态UGT表达和葡萄糖醛酸代谢的变化情况并且深入探讨了相关机制,旨在为药物的肝脏代谢尤其是在肝损状态下葡萄糖醛酸结合消除研究提供一定的参考依据,为肝脏疾病患者的临床合理用药提供指导.     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1、1A3、1A9基因多态性与非布司他疗效差异性的关系北大核心CSCD

目的探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1(rs8330)、UGT1A3(rs6742078,rs887829)、UGT1A9(rs1105880,rs6759892)基因多态性对非布司他疗效的影响。方法收集102例接受非布司他(40 mg qd)治疗的高尿酸血症住院患者。用高通量测序分析相关基因多态性,收集给药前后血尿酸水平,用SPSS 17.0软件Shapiro-Wilk法对相关指标进行正态检验,用Kruskal-Wallis检验各基因多态性对非布司他调节尿酸疗效的影响。结果 UGT1A1(rs8330)突变率13.70%,治疗后野生型患者尿酸降低(232.64±107.17)μmol·L^(-1)、突变杂合型降低(267.10±135.14)μmol·L^(-1)、突变纯合型降低(398.70±160.65)μmol·L^(-1),各组间尿酸改变程度差异均无统计学意义(均P>0.05);但突变型患者治疗后的尿酸水平为(190.55±173.3)μmol·L^(-1)显著低于野生型的(324.08±98.15)μmol·L^(-1),差异有统计学意义(P<0.05)。UGT1A9(rs1105880,rs6759892)突变率为39.22%,治疗后野生型患者尿酸降低(251.37±112.10)μmol·L^(-1)、突变杂合型患者降低(225.08±114.53)μmol·L^(-1)、突变纯合型降296.50μmol·L^(-1),各组间尿酸改变程度差异均无统计学意义(均P>0.05)。UGT1A3(rs6742078,rs887829)突变率18.63%,突变纯合型患者经非布司他治疗,血尿酸改变433.90μmol·L^(-1)与突变杂合型(292.97±124.48)μmol·L^(-1)和野生纯合型(225.31±105.32)μmol·L^(-1)比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 UGT1A3(rs6742078,rs887829)、UGT1A9(rs1105880,rs6759892)两基因的两位点分别呈连锁不平衡状态;UGT1A3(rs6742078,rs887829)突变基因携带的高尿酸血症患者以非布司他治疗时,疗效比野生型患者显著,其余研究位点单核苷酸多态性未显著影响其疗效。     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶介导的药物相互作用的研究进展

葡萄糖醛酸结合反应是生物体内重要的Ⅱ相代谢途径,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)催化完成,是多种内源性物质和外源性化合物清除与解毒的机制。在新药研发过程中,研究UGT介导的药物代谢以及评估潜在的药物相互作用是非常重要的,吸引了很多研究人员的关注。但目前的研究偏重于由细胞色素P450酶(CYP450)介导的药物相互作用,对UGT的关注相对较少。鉴于UGT在药物代谢中的重要性,有必要对其导致的药物相互作用进行更深入的研究。本文综述了由UGT的抑制引起的药物相互作用的相关研究进展。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶的代谢类型及影响因素

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶 (UGT)是一类Ⅱ相代谢酶 ,能催化葡醛酸与其相应底物结合。该过程是机体的重要排泄途径之一。目前 ,有 15种人类UGT被确证有活性 ,而且对它们的底物选择性方面有了进一步认识 ,但UGT的酶学研究相对于细胞色素P4 5 0还比较落后 ,有待于进一步提高。     

孤儿核受体对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因转录调节的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuro-nosyltransferase,UGT）属于Ⅱ相药物代谢酶。它能催化葡醛酸与其相应底物结合,是化学物质在生物体内进行Ⅱ相生物转化时最重要的一类酶。越来越多的研究发现,孕烷X受体（pregnaneXreceptor,PXR）、组成型雄甾烷受体（constitutiveandrostanere-ceptor,CAR）等孤儿核受体（orphannuclearreceptors）及其他转录因子能调节UGT基因的转录,这些受体及因子分布和活性的差异可导致UGT酶表达和分布的差异。此外,研究表明化合物通过核受体（NR）介导的UGT酶表达量的变化可能是影响化合物体内代谢的一条重要途径。由于UGT酶表达量与激素平衡、药物疗效、药物毒副作用及肿瘤等多种疾病发病预后密切相关,所以研究核受体对Ⅱ相代谢酶的调节作用在预测药物相互作用、指导临床合理用药及人类疾病的预防等方面都具有重要意义。     

重组人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶287三个功能性突变体的构建、表达及活性比较

目的 构建人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)287重组酶的3个功能性突变体UGT2B7 *71S(A71S,211G>T),UGT2B7 *2(H268Y,802C>T)和UGT2B7 *5(D398N,1192G>A),以进一步研究该酶野生型和其突变体在对底物作用过程中的功能差异. 方法 应用细菌/杆状病毒系统,将构建的pFastBac-UGT2B7 *71S,pFastBac-UGT2B7 *2和pFastBac-UGT2B7 *5重组质粒转化E.coli DH10Bac大肠杆菌,通过转座作用获得各自的重组粘粒(bac-mid),然后将其转染草地夜蛾(Sf)9细胞后,产生重组杆状病毒.这些病毒再感染Sf9细胞,即可获得野生型UGT2B7 *1及其突变体的重组酶.野生型及突变体酶的活性以7-羟基4-三氟甲基香豆素(7-HFC)为底物,用荧光法测定并分析比较. 结果 利用杆状病毒/昆虫细胞系统,成功地构建人UGT2B7重组酶的3个功能性突变体.UGT2B7 *1对7-HFC的Km值为(0.331±0.018)mmol·L-1,Vmax值为(2.14±0.04)μmol·min-1·g-1蛋白;UGT2B7 *71S对7-HFC的Km值为(0.260±0.026)mmol·L-1,Vmax值为(1.36±0.05)μmol·min-1·g-1蛋白;UGT2B7 *2对7-HFC的Km值为(0.53±0.06)mmol·L-1,Vmax值为(9.5±0.5)μmol·min-1·g-1蛋白;UGT2B7 *5对7-HFC的Km值为(0.59±0.05)mmol·L-1,Vmax值为(7.52±0.28)μmol·min-1·g-1蛋白. 结论 应用细菌/杆状病毒系统,成功构建了UGT2B7的3个功能性突变体,这些突变体可进一步用于对其他底物的代谢活性比较.     

人尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A6重组酶对酚类和羧酸类化合物与葡醛酸结合的催化活性

目的利用杆状病毒系统表达的人尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)1A6重组酶对一些化合物进行葡醛酸结合研究,以筛选或验证UGT1A6重组酶的底物。方法采用HPLC法对底物或代谢物进行检测,并根据底物的减少来计算该酶对各底物的酶动力学参数。结果人UGT1A6重组酶能很好地催化α-萘酚、β-萘酚和儿茶酚的葡醛酸结合,但对托特罗定、对乙酰氨基酚、水杨酸、对氨基水杨酸、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、扁桃酸、布洛芬和萘普生无明显催化活性。结论人UGT1A6重组酶对平面的简单酚类化合物有明显的催化活性,但对结构复杂的酚类或羧酸类化合物活性不明显。