曲马多复合右美托咪定对神经病理性疼痛大鼠的镇痛效果研究

目的研究曲马多复合右美托咪定对神经病理性疼痛所致大鼠认知功能障碍和内侧前额叶脑区NR2B表达的影响。方法 50只健康的雄性Wistar大鼠随机分为5组(每组10只),分别为假手术组(SO组),神经病理性疼痛模型组(NP组),模型注射曲马多组(T组),模型注射右美托咪定组(D组),模型注射曲马多+右美托咪定组(T+D组)。神经病理性疼痛模型采用左侧坐骨神经主干慢性压迫法制备。T组、D组和T+D组于术后3天开始分别每天尾静脉注射曲马多注射液(20 mg/kg)、右美托咪定(25μg/kg)、曲马多注射液(5 mg/kg)+右美托咪定(5μg/kg),SO组和NP组以等量生理盐水代替。各组大鼠分别于术后第3天、7天、10天和14天测右侧后足机械缩足阈(MWT)和热缩足潜伏期(TWL)。术后第14天,通过八臂迷宫实验检测大鼠的认知功能变化。八臂迷宫实验完成后立即处死大鼠,通过Western Blot方法检测内侧前额叶脑区NR2B表达水平。结果与SO组比较,NP组的术后痛阈明显降低(P0.05),认知记忆能力明显降低(P0.05),NR2B表达明显升高(P0.05)。与T组和D组比较,T+D组的术后痛阈升高(P0.05),认知记忆能力明显升高(P0.05),NR2B表达明显下降(P0.05)。结论曲马多复合右美托咪定的镇痛效果比单独应用曲马多或右美托咪定效果好,可改善大鼠NP导致的认知功能障碍并使内侧前额叶脑区NR2B表达降低。     

电针镇痛与神经病理性疼痛大鼠脊髓大麻素2受体表达

目的:观察电针对慢性坐骨神经缩窄性损伤(CCI)模型大鼠的镇痛效果及脊髓背角、背根神经节大麻素2受体(CB2)表达,探讨电针镇痛可能的机制.方法:健康SD雄性大鼠共40只,随机分为CCI假手术组(n=10);CCI对照组(n=10);CCI假电针组(n=10);CCI电针组(n=10).所有大鼠均在术前、术后第9、11、13、15、16d进行机械性痛阈测定;各组大鼠于术后第16d,采用Western blot法测定脊髓背角、背根神经节CB2受体蛋白表达.结果:CCI对照组、CCI假电针组和CCI电针组大鼠在治疗前机械性痛阈较术前明显下降,与同一时间段CCI假手术组大鼠比较差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后6d,CCI电针组机械性痛阈较治疗前有一定改善(P＜0.05);CCI电针组与CCI假电针组和CCI对照组比较脊髓背角、背根神经节CB2的表达有下降的趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论:本研究观察到电针治疗能够在一定程度上改善CCI模型大鼠的机械性痛阈,起到一定的镇痛效果,但是本研究结果未能提示其镇痛机制有脊髓背角、背根神经节CB2的参与.     

神经病理性疼痛引起成年大鼠空间记忆损害和内侧前额叶的NMDA受体NR2B亚基下调表达

目的:探讨神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)引起的成年大鼠的空间记忆障碍与内侧前额叶(medial prefrontal cortex,m PFC)NMDA受体NR2B亚基表达的关系。方法:选择健康的Wistar雄性大鼠50只,随机分为5组(每组10只),分别为假手术组(sham operated group,SO组),神经病理性疼痛模型组(neuropathic pain group,NP组),生理盐水组(NS组),Ro25-6981组(Ro组)和CX546组(CX组)。其中,NS组、Ro组和CX组是在NP模型基础上分别在m PFC区注射生理盐水、Ro25-6981和CX546。采用单侧坐骨神经主干慢性压迫法(chronic constriction injury,CCI)制备NP模型。SO组和NP组分别于术后第7 d、14 d、21 d和28 d测量机械缩足阈(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热缩足潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)。术后第21~28 d,进行八臂迷宫实验。术后第24 d,利用立体脑定位仪将生理盐水、Ro25-6981或CX546分别注射到m PFC,制备成NS组、Ro组或CX组动物模型。迷宫实验完成后立即处死大鼠,通过RT-PCR、免疫荧光和Western Blotting方法测定内侧前额叶的NR2B亚基m RNA和蛋白表达水平。结果:与SO组比较,NP组的MWT和TWL降低(P<0.05)。与SO组比较,NP组的空间记忆功能明显减退(P<0.05)。与NS组比较,Ro组的空间记忆功能明显减退(P<0.05),CX组的空间记忆功能明显改善(P<0.01)。与SO组比较,NP组与NS组的NR2B亚基m RNA和蛋白表达均明显降低(P<0.05)。与NS组比较,Ro组的m RNA和蛋白表达明显降低(P<0.05),而CX组的m RNA和蛋白表达明显升高(P<0.01)。结论:NP所致空间记忆障碍可能与m PFC区的NR2B亚基下调表达有关。     

鞘内单次注射吗啡对神经病理痛大鼠脊髓背角CGRP表达的影响

目的:观察鞘内单次注射吗啡对神经病理痛大鼠脊髓背角降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide CGRP)表达的影响.方法:20只健康雄性SD大鼠,体重200～270 g,随机分为4组:对照组(C组,n=5),假手术组(S组,n=5),生理盐水组(N组,n=5),吗啡组(M组,n=5).C组不做任何处理,其它3组均根据改良Yaksh法进行鞘内置管;N组和M组制备神经病理痛模型(SNI模型),制模2 d后,N组和M组分别鞘内注射生理盐水和吗啡10μg,容量为20μl.每组均在SNI术前1d(基础值)到术后2d内每天测定机械痛阈和热缩足潜伏期,并全部在注药后2h处死大鼠,用免疫组织化学方法观察大鼠L5节段水平脊髓背角CGRP的表达.结果:与C组和S组比较,N组机械痛阈降低,CGRP表达上调(P<0.05),热缩足潜伏期差异无统计学意义(P0.05).与N组比较,M组机械痛阈升高,热缩足潜伏期延长,CGRP表达下调(P<0.05).结论:鞘内单次注射吗啡对神经病理痛大鼠在产生镇痛效应时引起脊髓背角CGRP表达下调.     

氯胺酮鞘内注射对慢性坐骨神经损伤大鼠脊髓 NMDA-2B mRNA表达的影响

目的：探讨氯胺酮连续鞘内注射对慢性坐骨神经损伤大鼠脊髓背角N-甲基-D天冬氨酸亚基（NR2B）mRNA表达的影响。方法：雄性SD大鼠18只，随机分为假手术组、CCI组和氯胺酮组。按Bennett等法制作CCI模型，测von-Frey丝触痛及冷水阈值，采用原位杂交技术检测各组脊髓背角NR2B mRNA表达的变化。结果：CCI组痛阈显著下降，冷水阈显著升高，脊髓背角有大量NR2B mRNA阳性表达（P＜0．01）；氯胺酮组仅出现轻度痛敏症状，NR2B mRNA表达受到明显抑制（P＜0．01）。结论：NR2B mRNA表达上调可能是神经损伤后慢性疼痛的发病机制之一，氯胺酮可抑制其表达从而发挥一定程度的镇痛作用。     

鞘内注射姜黄素对坐骨神经结扎损伤大鼠的影响

【目的】探讨姜黄素对神经病理性痛（NP）大鼠疼痛行为及大鼠脊髓背角NMDA2B受体表达的影响及作用机制。【方法】将雄性SD大鼠鞘内置管后制作坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI）模型,取75只随机分为5组（n=15）实验对照组、假手术组、溶剂对照组、姜黄素100组及姜黄素500组。测定大鼠术侧机械痛阚值和热痛阈值。在术后d3、d7、d14分批处死大鼠（n=5）,用免疫组织化学法测定NMDA2B受体在脊髓背角神经元的动态变化。【结果】大鼠术侧脊髓背角浅层内NMDA2B阳性神经元明显增多,姜黄素可减轻NP大鼠的疼痛行为,也能够明显减少脊髓背角神经元中NMDA2B表达。【结论】鞘内注射姜黄素可剂量依赖性缓解CCI大鼠NP,其机制可能与降低NMDA2B受体的表达有关。     

吗啡联合加巴喷丁对术后持续性痛大鼠脊髓小胶质细胞的影响

目的:观察鞘内注射吗啡联合加巴喷丁对皮肤/肌肉切口和牵拉(skin/muscle incision and retraction,SMIR)术后持续性痛大鼠脊髓背角小胶质细胞活化的影响。方法:选择鞘内置管成功的雄性SD大鼠120只,随机分为5组(n=24):假手术组、术后持续性痛组、吗啡组、加巴喷丁组和吗啡联合加巴喷丁组。按Flatters法制作大鼠SMIR术后持续性痛模型;应用机械缩足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)评定大鼠的疼痛行为学;应用免疫荧光技术检测脊髓背角活化的小胶质细胞标记物离子钙接头蛋白分子-1(ionized calcium bindingadaptor molecule-1,Iba-1)的表达。结果:与假手术组比较,术后持续性痛组的MWT在术后第3 d、7 d、12 d、22 d明显下降(P<0.05),脊髓背角Iba-1表达在术后第3 d、7 d明显增加(P<0.05);与术后持续性痛组比较,吗啡组和加巴喷丁组的MWT和脊髓背角Iba-1的表达无明显变化;与术后持续性痛,吗啡组和加巴喷丁组比较,吗啡联合加巴喷丁组的MWT在术后第3 d、7 d、12 d、22 d明显增加(P<0.05),脊髓背角Iba-1表达在术后第3 d、7 d明显减少(P<0.05)。结论:吗啡联合加巴喷丁对大鼠SMIR术后持续性痛有镇痛作用,可能与抑制脊髓背角小胶质细胞的活化有关。     

脊髓背角ERK/MAPK通路在髓核致炎大鼠神经根炎性痛维持中的作用

目的:观察脊髓背角磷酸化ERK(pERK)在髓核致炎大鼠神经根炎性痛进程中的表达变化,及硬膜外腔注射ERK通路抑制剂U0126对大鼠机械性痛阈的影响。方法:成年雄性SD大鼠56只,随机分为3组:Blank组(13只)、Sham组(13只)、手术模型组(NP组,30只),检测所有大鼠术前1 d,术后1、4、7、14、21 d和28 d的50%机械痛缩足阈值(50%MWT)。Blank组和Sham组于术后7 d及NP组于术后1、4、7、14、21 d取大鼠腰段脊髓背角,应用Western blot方法检测各时点pERK蛋白含量。另一成年雄性SD大鼠80只,随机分为blank组(13只),sham组(13只),NP组(13只),DMSO组(13只)和U0126组(28只),DMSO组、U0126组分别于术后第6天单次硬膜外腔注射10%DMSO 50μl和10μg/50μl U0126。给药前和给药后多个时点均进行疼痛行为学测定。Blank、Sham和NP组于术后第6d取腰段脊髓背角,DMSO组于给药后6 h取材,U0126组于给药后2、4、6、24 h取材,通过免疫组化技术观察脊髓背角pERK阳性产物。结果:与Sham组相比,髓核致炎性神经根痛大鼠腰段脊髓背角pERK在术后1、4、7、14和21 d多个时点表达均增加(P<0.05)。术后第6 d单次硬膜外腔给予U0126后4 h髓核致痛大鼠的50%MWT明显提高(P<0.05),持续至给药后8 h,同时伴有脊髓背角pERK表达减少(P<0.05)。结论:腰段脊髓背角pERK在髓核致炎性神经根痛进程中表达增加,给予ERK通路抑制剂U0126可缓解痛觉过敏,脊髓背角ERK/MAPK通路在髓核致炎大鼠神经根炎性痛维持中起重要作用。     

N-甲基D-天门冬氨酸受体2B亚型反义寡核苷酸鞘内注射对骨癌痛模型大鼠痛行为的改善作用

目的:在大鼠骨癌痛模型上观察鞘内注射N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)反义寡核苷酸的镇痛效果.方法:将含2 × 105个SHZ-88大鼠乳腺癌细胞注射到SD大鼠左侧股骨远端骨髓腔,制作骨癌痛模型(T组).同时设假手术组(S组,n=8).所有大鼠均于接种前1 d,接种后第3、5、7、10、14天检测痛行为学指标.骨癌痛模型制作成功的T组大鼠在接种后第14天,进一步分为鞘内注射反义寡核苷酸(TA组)、正义寡核苷酸(TS组)、生理盐水(TN组),分别鞘内注射相应剂寡核苷酸和溶媒,鞘内注射后第1、3、5天再进行行为学检测.并在最后一次行为学测定后将大鼠处死,取其L4～6脊髓组织,检测术侧的NR2BmRNA.结果:与S组和术前基础值相比.造模后第7天,T组大鼠自由行走痛行为评分显著增高(P＜0.05),机械痛缩足阈值(PWT)显著降低(P＜0.05);在鞘内给药后第3、5天,TA组大鼠自由行走痛行为评分显著降低(P＜0.05),PWT增高(P＜0.05);而TS组和TN组在鞘内注射前后无显著变化(P＞0.05);TA、TS组及TN组L4～6脊髓组织的NR2B mRNA表达均高于S组(P＜0.05,P＜0.01);鞘内注射后5 d,TA组L4～6脊髓组织的NR2B mRNA表达低于TS组和TN组降低(P＜0.01).结论:鞘内注射NR2B反义寡核苷酸能下调脊髓NR2B mRNA表达.有效改善骨癌痛大鼠的痛行为学反应.     

鞘内注射PKC抑制剂对神经病理痛大鼠脊髓背角NMDAR、CGRP表达的影响木

目的:观察鞘内注射PKC抑制剂对神经病理痛大鼠脊髓背角N-甲基-D-天冬氨受体(NMDAR)、降钙素基因相关肽(CGRP)表达的影响.方法:健康雄性SD大鼠36只,体重220～280g.随机分为4组(n=9):对照组(C组)、假手术组(Sham组)、坐骨神经分支选择结扎切断模型组(SNI组)和PKC抑制剂组(P组).SNI组和P组制备SNI模型,P组在SNI术后14d内每天鞘内注射PKC抑制剂11μg,其余各组给予等容量生理盐水.在SNI术前ld(基础值)及术后14d每次注射药物后测定机械痛阈和热缩足潜伏期,分别于SNI术后2、7、14d注射药物后各处死大鼠3只,采用免疫组化法测定L5节段脊髓背角NMDAR和CGRP表达水平.结果:与C组和Sham组比较,SNI组机械痛阈降低,NMDAR和CGRP表达上调(P<0.01),热缩足潜伏期差异无统计学意义(P>0.05).与SNI组比较,P组机械痛阈升提高,热缩足潜伏期延长,NMDAR和CGRP表达下调(P<0.01).结论:鞘内注射PKC抑制剂对神经病理痛大鼠具有明显的抗伤害效应,并抑制大鼠脊髓背角NMDAR和CGRP表达.     

CXCR4参与调控慢性神经病理性疼痛的机制研究

目的:探究CXCR4在外周神经损伤引起的神经病理性疼痛发生发展中的作用及其可能的机制。方法:雄性SD大鼠36只,随机分为3组(n=12):假手术组(Sham组),对照组(SNI组)、治疗组(AMD组)。采用保留性坐骨神经损伤术(Spared nerve injury,SNI)建立疼痛模型,AMD组鞘内连续注射CXCR4特异性拮抗剂AMD3100(1μg/10μl,每天一次,连续两周),Sham组和SNI组在同时间点鞘内注射等量生理盐水,采用von-Frey细丝测量大鼠患肢机械刺激缩足阈值(Paw withdrawal threshold,PWT)。于术后第14天、21天取大鼠L4~6脊髓,采用免疫荧光及western blotting技术检测脊髓CXCR4、甘氨酸受体α3亚单位(Gly Rα3)及蛋白激酶p-ERK的表达。结果:与Sham组相比,SNI组大鼠PWT值术后明显降低(P<0.01),脊髓CXCR4表达增高(P<0.01),同时伴有Gly Rα3表达下调(P<0.01)。鞘内连续注射AMD3100可显著提高大鼠PWT(P<0.05),并上调Gly Rα3的表达(P<0.01)。结论:CXCR4可能通过调控中枢敏化参与慢性神经病理性疼痛的发生和发展。     

AMITRIPTYLINE FOR NEUROPATHIC PAIN AND FIBROMYALGIA IN ADULTS

ABSTRACT

The Cochrane Library of Systematic Reviews is published quarterly as a DVD but monthly online (http://www.thecochranelibrary.com). The January 2013 issue (1st DVD for 2013) contains 5328 complete reviews, 2291 protocols for reviews in production, and almost 19,600 short summaries of systematic reviews published in the general medical literature. In addition, there are citations of 681,000 randomized controlled trials, and 15,700 cited papers in the Cochrane methodology register. The health technology assessment database contains some 12,000 citations. One hundred and twenty-two new reviews have been published in the previous 3 months, of which five have potential relevance for practitioners in pain and palliative medicine. The impact factor of the Cochrane Library stands at 5.715. Readers are encouraged to access the full report for any articles of interest as only a brief commentary is provided.     

MILNACIPRAN FOR NEUROPATHIC PAIN AND FIBROMYALGIA IN ADULTS

ABSTRACT

Opioids are the cornerstone of pain management; however, their use is associated with a variety of adverse drug events (ADEs) ranging from nausea and vomiting to urinary retention and respiratory depression. The purpose of this review is to describe the frequency and cost associated with different types of opioid-related ADEs to better understand their economic impact. A search of studies published in journals from 1946 to December, 2013, was conducted using MEDLINE and EMBASE. A total of 20 articles were reviewed. Data reflect a substantial economic burden of opioid-related ADEs resulting in high hospital costs, prolonged hospital stays, and substantial health care resource usage. Nausea, vomiting, and constipation are frequent and increased costs occur in all types of pain (surgical, nonsurgical, cancer, noncancer) in both inpatients and outpatients. Given the large economic burden of opioid-related ADEs, prevention rather than treatment may be the most effective strategy.     

脊髓中血红素加氧酶-1缓解神经病理性疼痛

目的:观察血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1,HO-1)在神经病理性疼痛(Neuropathic pain,NP)大鼠脊髓中的表达水平变化,研究HO-1激动剂原卟啉钴(cobalt protoporphyrinⅨ,COPP)对神经病理性疼痛的调节作用及其可能机制。方法:本实验采用保留性坐骨神经损伤(spared nerve injury,SNI)模型。雄性SD大鼠随机分为3组:Sham+Vehicle组、SNI+Vehicle和SNI+COPP组。术后第一天开始,Sham+Vehicle组和SNI+Vehicle组腹腔注射1%DMSO 10 ml/kg,SNI+COPP组腹腔注射0.1%COPP 10 mg/kg,均连续给药7天。各组分别于术前、术后第3(D3)、7(D7)和14(D14)天测定大鼠50%的机械刺激缩足阈值(Paw withdrawl threshold,PWT)。于术后D7、D14处死,取大鼠L4-6节段术侧脊髓,采用western blot检测脊髓中HO-1、μ受体(μ-opioid receptor,MOR)和δ受体(δ-opioid receptor,DOR)的表达量变化。结果:(1)各组术前术侧PWT无明显统计学差异(P>0.05);术后SNI+Vehicle组和SNI+COPP组较Sham+Vehicle组相比,在相同时间点术侧PWT值显著下降(P<0.05);与SNI+Vehicle组相比,SNI+COPP组在术后D7和D14术侧PWT显著升高(P<0.05)。(2)与Sham+Vehicle组相比,SNI+Vehicle组HO-1的表达在术后D7、D14明显增加(P<0.05),MOR、DOR无明显改变(P>0.05);与SNI+Vehicle组相比,SNI+COPP组的HO-1与MOR的表达在术后D7、D14有显著提高(P<0.05),DOR仍无明显改变(P>0.05)。结论:腹腔注射HO-1激动剂COPP可缓解大鼠神经病理性疼痛,调节阿片受体表达是其可能作用机制之一。