2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖及3-氨基-3-脱氧-D-阿洛糖衍生物的合成~△

为研究不同位置的氨基糖对阿霉素类的抗肿瘤活性的构效关系,以2-氨基葡萄糖为原料合成了4个2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖衍生物;以D-葡萄糖为原料通过8步反应合成了3-脱氧-3-邻苯二甲酰亚胺基-D-阿洛糖衍生物。     

吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成工艺

目的:对吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成工艺进行研究。方法:以硫酸吗啡为原料,经酯化反应得到中间体3-苯甲酰吗啡4;以1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯为原料,经一步酯交换反应,得到中间体1-三氟乙酰基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯6;中间体4和6经糖苷化反应得中间体7,再经水解反应制得吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷。结果:目标化合物经¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨MS和X射线单晶衍射等方法确证结构,总收率为40.3%,HPLC测定纯度达99.8%。结论:该制备方法所用原料易得、操作简便、总收率较高、糖苷化反应步骤的收率和质量稳定、成品质量好,适合工业化生产。     

4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物的合成及其 抗肿瘤活性研究

目的 设计合成一系列4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法 以取代苯甲醛、取代苯乙酮、丙二腈和醋酸铵为原料,经一步反应制得目标化合物。采用MTT法,以 MX-58151 为阳性对照药,以 A549、HT-29 和 SMMC-7721为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价。 结果与结论 合成了13 个未见报道的4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物, 其结构经¹H-NMR、MS 和 IR 谱确证。体外活性测试结果显示,多数化合物能够在较低的浓度下抑制肿瘤细胞增殖。其中,2-氨基-6-（4-氟苯基）-4-（2,3,4-三甲氧基苯基）-3-氰基吡啶 具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性,IC₅₀值达纳摩尔级水平,明显优于阳性对照药MX-58151。     

RP-HPLC法测定小儿清肺化痰口服液中槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龙胆双糖苷的含量

目的:建立测定小儿清肺化痰口服液中槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龙胆双糖苷含量的方法。方法:采用反相高效液相色谱法。色谱柱为Diamonsil-C18柱,流动相为乙腈-0.1%醋酸水溶液(9∶91),流速为0.8mL·min-1,检测波长为260nm,进样量为10μL,柱温为25℃。结果:槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龙胆双糖苷检测浓度在5～60μg·mL-1范围内与峰面积积分值具有良好的线性关系(r=0.9999);槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖-7-O-β-D-龙胆双糖苷平均回收率为104.2%,方法精密度RSD=0.65%(n=6)。结论:该法分离效果好、灵敏、准确,可用于小儿清肺化痰口服液的质量控制。     

毛菊苣中山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷和山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷对照品的制备研究

目的建立维药毛菊苣中山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷和山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷对照品的制备分离方法。方法取毛菊苣药材醇提浸膏的乙酸乙酯萃取部位上样于硅胶柱色谱分离,收集黄酮苷富集流份,继续用凝胶柱色谱及制备HPLC进行分离纯化,通过NMR、MS等波谱方法鉴定化合物结构,经TLC、HPLC-UV及MS联用等技术进行质量分数检测。结果制备分离得到2个化合物分别鉴定为山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(1)和山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(2),质量分数均大于98%,其中2为首次从该属植物中分离得到。结论该法制备得到的2个黄酮苷类对照品符合中药化学对照品的相关技术要求,为药材毛菊苣和含毛菊苣的成方制剂的质量控制及药效物质基础研究提供化学对照品。     

强酸性树脂催化酯化制备2-酮基-D-葡萄糖酸甲酯的工艺研究

异抗坏血酸钠是由2-酮基-D-葡萄糖酸经过甲酯化转化合成制备,合成过程是生产D-异抗坏血酸钠的关键步骤,实际生产中均采用浓硫酸作为催化剂进行甲酯化反应。本文主要探讨了2-酮基-D-葡萄糖酸经过树脂催化甲酯化生成2-酮基-D-葡萄糖酸甲酯的工艺条件。实验结果表明,2-酮基-D-葡萄糖酸甲酯的树脂催化酯化的最佳反应条件为：树脂：2-酮基-D-葡萄糖酸（ml∶g）=0.5∶1,酯化反应时间为4h,酯化温度为60℃。     

银杏叶聚戊烯醇抗癌作用的初步研究

目的 :研究银杏叶 (FoliumGinkgo)提取物—聚戊烯醇 (PolyprenolsGP 1 )的抗肿瘤作用。方法 :采用动物抗移植性肿瘤实验方法。结果 :1 0 0mg/kg的聚戊烯醇对移植性肝癌Heps和肉瘤S1 80 的实验抑制率分别为 49 1 3 %和 46 53% ,40 0mg/kg的聚戊烯醇对艾氏癌EC抑制率为 49 65 % (P <0 0 1 )。银杏叶聚戊烯醇对艾氏腹水癌EAC小鼠无明显延长寿命作用。结论 :银杏叶聚戊烯醇有良好的抗肿瘤作用 ,应进行深入研究     

青蒿琥酯及其联合2-脱氧-D-葡萄糖对非小细胞肺癌A549细胞的抑制作用

目的 探讨青蒿琥酯(Art)及其联合2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)对非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的抑制作用及可能机制。方法 CCK-8法检测不同浓度Art (20、40、60和80μmol/L)对A549细胞活力的影响,线粒体荧光探针四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染色、激光共聚焦显微镜及流式细胞术检测Art 20、40、60μmol/L作用A549细胞的线粒体功能,ATP测定试剂盒和细胞凋亡检测试剂盒分别检测空白对照组(无药物处理)、2-DG 10 mmol/L组、Art 40μmol/L组、Art 40μmol/L+2-DG 10 mmol/L组的相对ATP含量和细胞凋亡。结果 随着Art浓度的升高,其抑制A549细胞活力增强,TMRM染色荧光强度减弱,而细胞内MitoSOX染色荧光强度增强(P<0.05)。与空白对照组相比,2-DG 10 mmol/L组、Art 40μmol/L组和Art 40μmol/L+2-DG 10 mmol/L组相对ATP含量均降低,而凋亡细胞比例均升高(P<0.05),Art 40μmol/L+2-DG 10 mmol/L组相对AT...     

甘草次酸修饰的姜黄素阳离子脂质体肝靶向性和抗肝癌作用研究

目的 研究甘草次酸修饰的姜黄素阳离子脂质体（GAMCLCL）肝靶向性以及抗肝癌作用。方法 制备甘草次酸（GA）配体——GA和十八胺盐（SGO）,用红外光谱和质谱检测;并进一步利用SGO制备GAMCLCL,透射电镜观察脂质体形态,Nano ZS90纳米粒度仪测定脂质体粒径与电位;采用活体成像系统观察GAMCLCL小鼠体内荧光分布。Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、阿霉素（阳性药,2 mg·kg^-1）组、姜黄素（20 mg·kg^-1）组和GAMCLCL低、高剂量（2、4 mg·kg^-1）组,除对照组外,采用Walker-256细胞种植法制备肝原位移植瘤模型,每天1次,尾iv给药,连续7 d ;另设GAMCLCL （4 mg·kg^-1）给药14 d组;称肿瘤质量,计算肝脏系数、脾脏系数;全自动生化分析仪测定血液红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肌酐（CRE）水平,试剂盒法检测乳酸脱氢酶（LDH）水平; ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α （TNF-α）和白细胞介素-6 （IL-6）水平; Western blotting法检测肿瘤组织血管内皮生长因子（VEGF）、cleaved Caspase-3、Bcl-2、p53、p-PI3K、p-Akt蛋白表达水平。结果 红外光谱和质谱的结果可以验证GA与十八胺的反应生成了SGO;GAMCLCL外观呈球形,其粒径为（194±0.25） nm,聚合物分散性指数（PDI）为0.21±0.02,电位为（31.9±0.31） mV;GAMCLCL在2个月内呈黄色透明溶液,无沉淀析出; GAMCLCL与血清混合未出现任何聚集和沉淀现象;活体成像实验显示,给药后各时间点荧光主要集中在肝脏,10、30、60 min时肝脏荧光较强,120 min时肝脏荧光明显减弱,240 min时肝脏荧光基本消失。与模型组比较,各给药组大鼠肿瘤质量均明显减轻（P＜0.05、0.01）;各给药组肝脏系数显著降低（P＜0.05、0.01）,游离姜黄素组、GAMCLCL 4 mg·kg^-1（7、14 d）组脾脏系数显著下降（P＜0.01）;阿霉素及GAMCLCL 4 mg·kg^-1（7、14 d）组的RBC和PLT计数均显著升高（P＜0.01）,WBC计数均显著降低（P＜0.05、0.01）;各给药组大鼠ALT、CRE均显著降低（P＜0.05、0.01）,除游离姜黄素组外,各给药组LDH显著降低（P＜0.05、0.01）;各给药组IL-6、TNF-α均显著降低（P＜0.01、0.05）;各给药组VEGF、Bcl-2、Akt、p-PI3K的蛋白表达均显著下调（P＜0.05、0.01）,cleaved Caspase-3和P53蛋白表达均显著上调（P＜0.05、0.01）; GAMCLCL （4 mg·kg^-1）给药7 d与14 d的抗肿瘤效果相似,明显强于游离姜黄素。结论 GAMCLCL能显著增强姜黄素的肝靶向性和抗肝癌作用,有利于提高荷瘤大鼠的无进展生存期。     

WB_(852)抗肿瘤作用及对癌细胞内环核苷酸的影响

WB_(852)是我院药物合成研究室合成的环戊酮系列化合物之一。实验证明,WB_(852)对体外培养的L_(1210)细胞株及人早幼粒白血病细胞株有明显的抑制作用,对L_(1210)细胞在1μg/ml浓度时有明显的抑制作用,而对HL-60细胞在更低的浓度时就有明显的抑制作用。WB_(852)对小鼠移植性肿瘤有显著疗效,腹腔连续用药9天,对荷EAC和HepA小鼠的生命延长率分别为333%和149%;对B_(16)和Lewis肺癌的抑制率为92.8%和49.8%.WB_(852)腹腔连续用药7天对EAC细胞内cAMP和cGMP含量均无明显影响。     

WB_(852)对移植性肝癌腹水型小鼠的抗癌活性和机制研究

小鼠ip WB_(852)LD_(50)为107.7mg/kg,iv LD_(50)为52.2mg/kg。体外实验,4～8×10~(-4)WB_(852)对HepA癌细胞的赤染率可达86～99%。体内实验,WB_(852)ip,40mg/kg/日,连用9日,平均可使生命延长率提高160.9%,25或60mg/kg均使生命延长率提高为124.2%,说明WB_(852)对HepA癌细胞体内外均有显著杀伤作用。采用同位素体外掺入法证明,WB_(852) 1-4×10~(-4)对~3H-TdR掺入HepA癌细胞DNA的合成均有抑制作用,培养1小时的掺入抑制率分别为64.9%和62.7%,5小时抑制率分别为66.3%和57.9%,说明WB_(852)对肝癌细胞DNA的合成有抑制作用。电镜观察表明,WB_(852)对肝癌细胞膜有损害作用,细胞膜破裂,细胞内容物溢出,但对细胞核、核膜及线粒体等则未见影响。     

国产米托蒽醌对小鼠实验性肿瘤抗瘤活性研究

实验证明国产米托蒽醌无论静脉、腹腔、皮下或灌胃给药,对小鼠S_(180)均有强的抑瘤作用,化疗指数为6.05。本品对小鼠P_(388)白血病、L_(1210)白血病、肝癌腹水型及lewis肺癌的抗瘤活性高于或相当于阿霉素。     

云谷霉素的抗肿瘤作用

来自云南省关坪自然保护区土壤的一株链霉菌产生的抗生素云谷霉素经鉴别确定为谷氏菌素。本研究通过口服给药,证明云谷霉素对小鼠结肠癌26和肉瘤180(实体型)有显著疗效;用小鼠可耐受剂量,对小鼠结肠癌26和肉瘤180的抑瘤率分别达85%和83%。提示云谷霉素用于治疗肿瘤的可能性。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C₄位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L₁₂₁₀白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

海南新碱类似物的化学与抗肿瘤活性

为提高海南新碱的抗肿瘤活性,研究其结构与活性的关系,设计合成了它的类似物。对其中活性较强的化合物8B进行了光学拆分,用同位素稀释法测定了(+)8B及(-)8B的光学纯度分别为96%及93%以上。用小鼠L₁₂₁₀细胞软琼脂集落形成法测定了所有合成化合物的抗肿瘤活性,(-)8B的IC₅₀=1.9μmol/L,比先导物2a的活性提高18倍,并对构效关系进行了初步讨论。     

小檗碱类衍生物的全合成及抗癌活性的研究

本文合成了九个小檗碱类衍生物(Ⅲ_(a～g),Ⅳ,Ⅴ),其中Ⅲ_(c～g)和Ⅴ为尚未见诸文献的新化合物。Ⅲ_a只有由植物提取的报导。九个化合物经艾氏腹水癌瘤株初步筛选,说明Ⅲ_a和Ⅳ具明显抗癌活性。     

有机锡化合物抗肿瘤生物活性研究

有机锡（ＩＶ）化合物能明显地抑制大鼠脑组织中ＰＫＣ活性和肿瘤细胞增殖，且两者之间存在着相关性。抗肿瘤活性的构效关系是：（１）有机基团Ｒ决定整个化合物的生物活性，Ｐｈ＞Ｅｔ＞ｎ－Ｂｕ；（２）卤素的电负性影响化合物活性的大小。抗肿瘤活性可能通过［ＳｎＲ２］２＋实现。并能部分地阻断ＨＬ－６０细胞周期中的Ｇ１期向ｓ期的移行。［ＳｎＰｈ２Ｆ２］，［ＳｎＰｈ２（ＣｙｓＯＳ）］ＨＯ２和［ＳｎＰｈ２Ｃｌ２·ｐｈｅｎ（ＣＨ３）２］对ＰＫＣ的ＩＣ５０值分别为２５，１５和２０μｍｏｌ·Ｌ－１，对ＨＬ－６０细胞的ＩＣ５０值分别为０．５，４．０和０．３μｍｏｌ·Ｌ－１。但它们无诱导分化ＨＬ－６０和Ｋ５６２细胞的作用。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L₁₂₁₀白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

双(β-二酮络)钛(Ⅳ)螯合物的合成及抗肿瘤活性

Nine cis-β-diketonato titanium (Ⅳ) complexes were synthesized and their chemical structures were confirmed by IR,UV spectra and elemental analyses. Among them 6 complexes have not been reported before.Preliminary pharmacological experiments showed that this kind of complexes were active against tumors.