贝伐珠单抗所致蛋白尿的研究进展

贝伐珠单抗作为血管内皮细胞生长因子(VEGF)信号通路的阻断药之一,可通过影响VEGF信号通路,抑制肿瘤新生血管的生成,从而达到抑制肿瘤生长的目的。近年来,贝伐珠单抗已被广泛应用于肿瘤的抗血管生成的治疗中,尤其是其在转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌等肿瘤的治疗中疗效显著。不同于使用传统细胞毒性化疗药物产生的不良反应,使用VEGF信号通路阻断药会出现蛋白尿、高血压、出血等不良反应,而贝伐珠单抗的临床应用在很大程度上又受到蛋白尿这一不良反应的限制,不仅降低了整体的临床获益,也不利于患者的治疗及预后。使用贝伐珠单抗进行治疗是否会导致蛋白尿的发生,与患者的用药剂量、用药疗程、肿瘤类型、是否合并使用肾毒性药物、是否具有肾脏相关基础性疾病等多种因素有关。目前,对于使用贝伐珠单抗导致蛋白尿,其发生机制尚不十分明确,且无针对性的预防和治疗手段。本文就使用贝伐珠单抗而产生蛋白尿的发生原因、可能机制、影响因素和治疗方案等作一综述。     

贝伐单抗在恶性脑胶质瘤中应用

恶性脑胶质瘤细胞的生长依赖于肿瘤血管生成,血管内皮生长因子（VEGF）是其有效治疗靶点。贝伐单抗可选择性结合VEGF,抑制肿瘤血管形成,从而达到抗肿瘤目的。全文就贝伐单抗在恶性脑胶质瘤中的应用情况作一介绍。     

贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌5例

血管内皮生长因子（VEGF）是一种重要的促血管生成因子之一,能直接促进血管内皮细胞增殖,从而促进新生血管的生成。许多恶性肿瘤细胞均有自分泌VEGF的功能,肿瘤细胞增殖与其内部新生血管生成密切相关。贝伐单抗（Bevacizumab）是抗VEGF的人源化的单克隆抗体,与VEGF结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成,起到抗肿瘤的作用。2004年FDA已批准罗氏公司的贝伐单抗（商品名Avastin）用于晚期结直肠癌的一线治疗。我们对北京协和医院肿瘤内科2004年6月～2005年12月使用贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌5例患者的临床资料进行了回顾性分析,现报告如下：     

贝伐单抗治疗转移性结直肠癌

贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的VEGF特异性结合,通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长,临床研究证实其治疗转移性结直肠癌有良好的应用前景.     

贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

脑部是肺癌最常见的远处器官转移部位之一,肺癌脑转移的发生率高,是脑转移性肿瘤中最常见的类型,同时也是肺癌死亡率居高不下的原因之一。抗肿瘤血管生成治疗已成为肺癌治疗的重要手段之一,抗血管生成药物贝伐珠单抗也成为继全脑放疗、立体定位放疗和化疗之后肺癌脑转移患者新的治疗选择。目前,对脑转移的非小细胞肺癌患者应用贝伐珠单抗治疗的临床研究也越来越多,其安全性和有效性是研究重点。本文就贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展做一综述。     

转移性结直肠癌分子靶向治疗临床研究进展

 转移性结直肠癌应用最多的靶向药物包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗。贝伐珠单抗和西妥昔单抗均是单克隆抗体,作用靶点分别为血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）。在转移性结直肠癌,无论是一线还是二线治疗,靶向药物联合化疗均可增加疗效,延长患者的生存。靶向药物联合化疗增加肝转移灶的切除率。k-ras基因突变是西妥昔单抗的疗效预测因子。对于贝伐珠单抗目前尚无明确的疗效预测因子。     

贝伐单抗治疗转移性结直肠癌研究进展

贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合,通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长.贝伐单抗已于2004年2月获FDA批准,与5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合一线治疗转移性结直肠癌.推荐剂量为5 mg/kg,每14天给药1次,静脉滴注.贝伐单抗的耐受性良好,较常见的不良反应有高血压、出血和血栓形成.     

VEGF、VEGFR及其在肝癌血管生成中的研究进展

肝癌是富血管性的恶性肿瘤.血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤血管生成中发挥了重要作用.而针对VEGF和VEGFR的肝癌治疗药物如索拉非尼、贝伐单抗、干扰素a、PTK787等也日益受到重视.     

贝伐单抗治疗进展期非小细胞肺癌临床疗效及安全性观察

贝伐单抗是重组人源化血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的IgG1型单克隆抗体,能与所有VEGF异构体结合,从而阻断VEGF与VEGFR结合,以抑制VEGF活性,是一种抑制血管生成的靶向治疗药物,联合化疗用于非鳞型非小细胞肺癌的一线治疗,可以延长无进展生存期及总生存期,提高有效率;2006年10月美国FDA推荐贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂化疗方案用于非鳞型非小细胞肺癌的一线治疗。贝伐单抗治疗的安全性受到广泛关注,最常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、血管栓塞、出血等,相关不良反应不容忽视,但高血压、蛋白尿、血管栓塞等可以通过对症处理得到控制,且与常规化疗药物不良反应不相互重叠,与化疗药物联合应用安全性较高,多数患者耐受性良好。本文就贝伐单抗治疗进展期非小细胞肺癌临床疗效及安全性进行综述。      

贝伐单抗联合化疗药物诱导白血病细胞株凋亡的实验研究

 目的　探讨以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点联合贝伐单抗（Bevacizumab,商品名：阿瓦斯丁,Avastin）和化疗药物诱导多种白血病细胞株凋亡的可行性,研究体外应用VEGF、贝伐单抗和化疗药物Ara-C对白血病细胞株增生、凋亡以及细胞周期的影响。方法　应用不同浓度药物作用于体外培养的白血病细胞,CCK-8法检测细胞增生抑制率,流式细胞术（FCM）检测VEGF和贝伐单抗以及联合应用化疗药物后细胞周期和细胞凋亡的变化。结果　VEGF可刺激多种细胞株增生,以U937细胞增生最明显,呈明显的量效关系;FCM检测细胞周期显示VEGF作用组S期细胞较对照组明显增多,而贝伐单抗作用组S期细胞减少;FCM检测显示经VEGF作用组细胞凋亡率较对照组细胞减少,而贝伐单抗作用组细胞凋亡率较对照组增加,但二者与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）,联合应用贝伐单抗和Ara-C 48 h后,细胞凋亡率较单用Ara-C组明显升高（P＜0.05）,联合VEGF、Ara-C组作用48 h后,细胞凋亡率较Ara-C组降低（P＜0.05）,同时联合应用VEGF、贝伐单抗和Ara-C组细胞凋亡率与Ara-C组差异无统计学意义（P＞0.05）。结论　VEGF可明显刺激部分白血病细胞增长,抵抗化疗药物诱导的凋亡作用,贝伐单抗可通过中和VEGF而在一定程度上抑制细胞的增生,提高白血病细胞对化疗药物的敏感性。     

舒尼替尼治疗肾细胞癌的新进展

肾细胞癌（ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ,ＲＣＣ）是最常见的肾脏肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势,近年来随着ＲＣＣ增殖分子机制研究的深入和新的分子靶向药物不断问世,ＲＣＣ患者的生存率及生活质量均得到显著提高,ＲＣＣ的治疗进入了分子靶向时代。更重要是的,多靶点药物舒尼替尼已经取代传统的ＩＦＮ被列为转移性ＲＣＣ的一线标准治疗药物,联合分子靶向治疗与免疫治疗将是未来的发展方向。本文就舒尼替尼治疗ＲＣＣ的研究现状及进展作一综述。     

贝伐珠单抗联合XELIRI方案与单纯XELIRI方案治疗晚期结直肠癌疗效比较

目的：比较单用XELIRI方案与联合贝伐单抗方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效和安全性。方法：52例经组织或细胞病理学证实的晚期结直肠癌患者,分配到单用XELIRI组（27例）或联合贝伐单抗组（25例）进行治疗。XELIRI方案为伊立替康＋希罗达,3周一疗程。贝伐单抗在第一天化疗后输注。每2个周期后评价疗效并记录毒副反应。结果：25例联合治疗患者总有效率32％,疾病控制率60％,中位无进展生存（PFS）时间79个月。27例XELIRI方案患者总有效率18.5％,疾病控制率40.7％,中位无进展生存（PFS）时间68个月。二个化疗方案的总有效率和疾病控制率没有统计学差异。最常见的毒副反应是腹泻和呕吐。贝伐单抗＋XELIRI和XELIRI方案中分别有2例和3例患者由于毒副反应而终止治疗。毒副反应比较二组没有显著性差异。结论：二种治疗方案在控制结直肠癌进展方面都有效而且毒副反应患者能够耐受。     

贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗12例初治失败转移性结直肠癌的临床观察

目的探讨贝伐单抗(bevacizumab,BEV)联合FOLFOX4方案治疗初治失败的转移性结直肠癌的近期疗效和安全性。方法 12例晚期转移性结直肠癌患者初治失败后应用贝伐单抗5 mg/kg,第1天,每2周1次,联合奥沙利铂85 mg/m2,静脉滴注2 h,第1天;亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h,第1～2天;5-Fu 400 mg/m2静脉推注,第1～2天,5-Fu 600 mg/m2持续深静脉滴注22 h,第1～2天;每2周重复1次,每治疗4个周期评价疗效。结果 12例患者中,CR无1例(0),PR 1例(8.3%),SD 8例(66.7%),PD 3例(25.0%),RR为8.3%,DCR为75.0%。治疗相关不良反应主要为轻度血压增高和蛋白尿,中性粒细胞减少,患者耐受性良好。结论贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗初治失败的转移性结直肠癌近期疗效确切,不良反应轻微,可使大部分患者临床获益。     

贝伐珠单抗联合一线化疗晚期转移性结直肠癌的临床观察

目的：观察贝伐珠单抗联合一线化疗对晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的疗效和毒副作用。方法30例经组织或细胞病理学证实的 mCRC 患者接受贝伐珠单抗与一线化疗药物联合治疗。贝伐珠单抗剂量为5 mg／kg 每2周重复,或7．5 mg／kg 每3周重复。一线化疗方案：18例联合 L-OHP 为主方案（FOLFOX 方案或者 CapeOx 方案）,12例联合 CPT-11为主方案（FOLFIRI方案）。评估疗效和不良反应并随访生存信息。结果30例中无 CR 患者,PR 15例（50．0％）,SD 10例（33．3％）,PD 5例（16．7％）;客观有效率50．0％,疾病控制率83．3％;中位无进展生存时间为10．809个月（95％CI：4．079～15．921）。贝伐珠单抗相关不良反应主要为高血压3例、鼻衄1例、蛋白尿1例。另有2例出现血液性毒性,考虑和化疗相关,接受 CPT-11方案者中4例出现迟发型腹泻。但上述副反应程度较轻,经对症处理后均可缓解,未影响治疗。结论贝伐珠单抗联合一线化疗对 mCRC 的疗效确切,不良反应发生率低、程度较轻,患者耐受性可,是mCRC一线治疗的理想选择。     

肺癌骨转移的临床病理特点分析

目的：探讨肺癌骨转移的临床病理特点。方法：回顾性分析68例患者的临床资料。结果：肺癌骨转移单发者占30．88％，多发者69．12％。肺癌骨转移患者中腺癌48．53％，鳞癌25．00％，小细胞未分化癌19．12％，腺鳞癌7．40％。骨转移部位为肋骨35．00％，胸椎24．00％，骨盆21．00％，腰椎12．00％，其余为肩岬骨、胸骨、四肢骨等。腺癌以胸椎、骨盆转移为主，小细胞肺癌以肋骨、骨盆、胸椎转移为主。在行X线、CT、MRI检查的病人中，骨转移以溶骨性破坏54．41％，成骨性破坏26．47％，混合性骨破坏19．12％。结论：肺癌骨转移以多发性、溶骨性骨破坏为特征。腺癌骨转移发生率最高，其次为鳞癌和小细胞肺癌。     

贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌的疗效观察

目的：观察贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌的疗效和安全性.方法：回顾性分析2010年7月-2011年12月解放军总医院经组织病理学证实的局部进展或复发转移的非鳞状细胞非小细胞肺癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗方案治疗的临床资料.贝伐珠单抗7.5mg/kg,每3周1次,联合多西他赛、培美曲塞或吉西他滨±铂类化疗.化疗2周期后按实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评价疗效,按美国癌症研究所制定的常见毒性判定标准（NCI-CTC） 3.0版评价不良反应.结果：21例患者中无完全缓解病例,部分缓解4例,稳定13例,进展4例,客观缓解率19.0％（4/21）,疾病控制率81.0％（17/21）,中位无疾病进展时间为7.0月,中位生存时间为10.4月.与贝伐珠单抗相关的不良反应出血6例（28.6％）,高血压1例（4.8％）,主要为Ⅰ、Ⅱ度,Ⅲ、Ⅳ度少见.结论：贝伐珠单抗联合化疗治疗进展或复发的非鳞状细胞非小细胞肺癌疗效确切,耐受性好.     

静脉持续滴注氟尿嘧啶联合顺铂治疗晚期头颈部鳞癌30例的临床分析

目的探讨持续静脉滴注氟尿嘧啶联合顺铂,治疗复发和远处转移头颈部鳞癌的疗效和安全性。方法30例复发和转移头颈部癌予5-Fu750mg/（m^2.d）持续静脉滴注120h,每天DDP25mg/m^2,第1～3天,3W为1个周期,2个周期后评价疗效。结果CR1例,PR12例,近期客观有效率为44.8%（13/29）。中位TTP7.8个月。初治与复治有效率分别为76.9%（10/13）、18.7%（3/16）,差异有统计学意义（χ^2=9.814,P=0.02〈0.05）。主要不良反应为骨髓抑制,胃肠道反应和黏膜炎。结论持续静脉滴注氟尿嘧啶联合顺铂治疗晚期头颈部癌安全有效。     

多学科综合治疗转移性肾细胞癌：一例报告及文献复习

目的：结合文献复习,探讨多学科综合治疗转移性肾细胞癌的价值。方法：采用手术、局部放疗、全身放射性核素治疗、介入治疗、双膦酸盐及干扰素-α等方法对1例转移性肾细胞癌的原发肿瘤和多发骨转移癌及右肾上腺转移癌进行治疗,随访67个月,观察疾病进展时间和生存时间。结果：原发肿瘤无复发,疾病进展时间为54个月,骨相关事件的发生向后推迟了67个月,至今已生存74个月。结论：多学科综合治疗转移性肾细胞癌能够最大限度地减轻患者的痛苦,提高生存质量,延长生存期。     

G3BP和TIP30基因表达与子宫颈癌细胞转移潜能相关性的初步研究

目的：检测肿瘤转移基因G3BP和肿瘤转移抑制基因TIP30在正常子宫颈组织及子宫颈癌组织中的表达水平,探讨两者对子宫颈癌细胞转移潜能的影响。方法：选取2010—2011年我院妇检及行宫颈癌根治术的患者90例。采用Taqman探针实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（RT—PcR）方法,检测正常子宫颈组织（30例）、子宫颈浸润癌（均为子宫颈鳞状细胞癌）未转移组及转移组组织（各30例）中G3BP、TIP30基因表达情况,并对其进行比较分析。结果：1）G3BP基因在子宫颈癌转移组中的表达水平（0．088±0．081）显著高于未转移组（0．006±0．003）及正常子宫颈组织（0．000±0．000）,P值均〈0．001;子宫颈癌未转移组的表达水平高于正常子宫颈组,差异有统计学意义,P〈0．001。2）TIP30基因在子宫颈癌转移组中的表达水平（0．000±0．000）显著低于未转移组（0．001±0．000）及正常子宫颈组织（0．012±0．001）,P值均〈0．001,子宫颈癌未转移组的表达水平低于正常子宫颈组,差异有统计学意义,P〈0．001。结论：G3BP在正常子宫颈组织、子宫颈癌未转移组及转移组中呈升序表达,而TIP30基因则呈降序表达,G3BP和TIP30基因在子宫颈癌细胞的转移中发挥一定作用,从而影响子宫颈癌的发生、发展。     

Investigating the potential of bevacizumab in other indications: metastatic renal cell, non-small cell lung, pancreatic and breast cancer

Bevacizumab (Avastin) has unprecedented survival benefit in patients with metastatic colorectal cancer. Trials are already in progress to investigate the potential of bevacizumab in indications including metastatic renal cell cancer (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer, breast and ovarian cancer. Bevacizumab offers the potential to increase survival without substantially altering the toxicity profile in these tumor types. Bevacizumab has shown activity in patients with refractory metastatic RCC, where progression-free survival (PFS) was significantly longer in patients treated with bevacizumab (10 mg/kg every 2 weeks) than those treated with placebo (hazard ratio=2.55, p<0.001). In addition, combining bevacizumab with erlotinib (Tarceva) has shown a median time to progression of more than 11 months. In NSCLC, a phase II trial revealed that adding bevacizumab to chemotherapy increased therapeutic benefit compared with chemotherapy alone. Adverse events were mild and easily managed, but six patients receiving bevacizumab developed severe hemoptysis. Entry criteria for NSCLC trials have been adjusted to exclude patients with squamous cell histology to try to avoid this issue. Adding bevacizumab (10 mg/kg) to the current standard of care, gemcitabine, in stage IV pancreatic cancer has also shown promising efficacy. Partial responses were seen in 19% of patients, with a further 48% having stable disease. Several ongoing clinical trials are also studying bevacizumab with various chemotherapy and radiotherapy regimens. Bevacizumab combined with carboplatin (Paraplatin)/paclitaxel (Taxol) was further examined in a phase III randomized trial that accrued 878 patients with advanced non-squamous cell NSCLC. Patients given chemotherapy (paclitaxel and carboplatin) plus bevacizumab had a higher response rate, longer PFS and an increase in survival compared with patients on chemotherapy alone. Both regimens were generally well tolerated. Bevacizumab has also shown activity in patients with metastatic breast cancer. In 715 patients, a significant, 2-fold increase in response rate was observed in patients receiving bevacizumab plus paclitaxel compared with paclitaxel alone. Median PFS was also significantly increased (p<0.001). Bevacizumab has the potential to provide significant efficacy benefits for patients with metastatic RCC, NSCLC, pancreatic cancer, and other tumor types when used first line in combination with standard therapy.