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1.
目的探讨甲状腺癌组织中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的表达,以及血清中MMP-9和TIMP-1浓度与肿瘤浸润、转移的关系。方法采用免疫组织化学SP法测定32例甲状腺癌组织、23例癌旁组织及30例良性甲状腺病变组织标本中MMP-9和TIMP-1的表达,并应用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测MMP-9和TIMP-1在其中21例甲状腺癌和19例良性甲状腺病变患者外周血清中的浓度。结果MMP-9及TIMP-1在甲状腺癌组织中呈高表达(75.0%、56.3%),在癌旁组织及良性病变组织中呈低表达(30.4%、21.7%,26.7%、23.3%),P〈0.05。MMP-9和TIMP-1蛋白的表达与肿瘤浸润程度、淋巴结转移和TNM分期有关(P〈0.05),MMP-9蛋白表达与TIMP-1蛋白表达呈负相关(r=-0.509,P=0.003)。甲状腺癌组MMP-9和TIMP-1的血清浓度明显高于甲状腺良性疾病组(P=0.000,P=0.037)。甲状腺癌组织中MMP-9和TIMP-1蛋白表达高者相应血清中的MMP-9和TIMP-1浓度也较高(P〈0.05)。结论检测甲状腺肿瘤患者病变组织中MMP-9和TIMP-1的表达情况及外周血中MMP-9和TIMP-1浓度有助于甲状腺良、恶性病变的鉴别诊断,并可作为甲状腺癌预后评估的依据之一。  相似文献   

2.
笔者采用免疫组织化学S-P法测定32例甲状腺癌组织、23例癌旁组织及30例良性甲状腺病变组织标本中MMP-9,IMP-1和IV型胶原的表达。结果示,MMP-9及TIMP-1在甲状腺癌组织中呈高表达(75.0%和56.3%),在癌旁组织及良性病变组织中呈低表达(30.3%,21.7%和26.7%,23.3%)(P<0.05)。MMP-9及TIMP-1蛋白的表达与浸润程度、淋巴结转移、TNM分期有关(P<0.05),MMP-9蛋白表达与TIMP-1呈负相关(r=-0.509,P=0.003)。IV型胶原在甲状腺癌组织中呈低表达(34.4%),在癌旁组织及良性病变组织中呈高表达(73.9%和83.3%,P<0.05)。IV型胶原的表达与MMP-9蛋白的表达呈负相关(r=-0.494,P=0.004)。提示检测甲状腺肿瘤患者病变组织中MMP-9,TIMP-1和IV型胶原的表达有助于鉴别诊断甲状腺良恶性肿瘤,并可作为评估甲状腺癌预后的参考指标。  相似文献   

3.
目的:探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)在甲状腺肿瘤组织中的表达。方法:制备组织芯片,采用免疫组织化学和原位杂交技术检测56例甲状腺癌组织、56例癌旁组织和40例良性甲状腺病变组织中MMP-9和TIMP-1的表达情况。结果:MMP-9和TIMP-1蛋白在甲状腺癌组织的阳性表达率为71.4%和57.1%,MMP-9 mRNA和TIMP-1 mRNA在甲状腺癌组织中阳性表达率为67.9%和62.5%,均明显高于癌旁和良性甲状腺病变组织(P<0.05)。在甲状腺癌组织中,MMP-9、TIMP-1蛋白和MMP-9、TIMP-1 mRNA的表达,分别呈负相关性(RS=-0.309、-0.264,P<0.05)。结论:MMP-9和TIMP-1在组织中的检测有助于甲状腺癌的判断,并可作为预后评估的重要参考。  相似文献   

4.
目的 探讨基质金属蛋白酶2(MMP-2),9(MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)表达与肾盂移行细胞癌分级、分期及预后的关系。方法 采用免疫组化SP法检测117例肾盂移行细胞癌标本MMP-2,MMP-9发TIMP-1表达水平。患者中男97例,女20例。平均年龄59岁。肿瘤病理分级:G123例、G273例、G321例;TNM病理分期:Ta22例、T127例、T221例、T325例、T422例。结果 肾盂癌组织MMP-2表达阳性率81.2%(95例),MMP-9表达阳性率72.6%(85例),TIMP1表达阳性率72.6%(85例),阳性表达强度和阳性细胞分布不均匀,主要位于肿瘤细胞的胞质,随肿瘤分级、分期增加,MMP-2、MMP-9阳性表达率呈递增趋势,FL与预后相关,差异有统计学意义(P〈0.05)。TIMP-1阳性表达率随分级、分期增加呈递减趋势,但其差异无统计学意义(P〉0.05),TIMP-1表达强度与患者的生存时间无明显相关性。单因素方差分析发现MMP-9/TIMP-1比值与肿瘤临床病理分级、分期密切相关,随着分级、分期增加呈递增趋势(P〈0.05)。结论 MMP-2及MMP-9检测在肾盂癌病理分级、分期中有重要价值。MMP-2、MMP-9及MMP-9/TIMP-1比值在肾盂癌的预后判断中有重要意义。  相似文献   

5.
目的探讨基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶3(MMP-3)和金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP-1)在原发性膜性肾病(IMN)患者肾小球内的表达变化及其与蛋白尿、Scr的关系。方法用免疫组织化学技术分别检测44例IMN患者(IMN组)与6例正常对照者(对照组)肾小球内MMP-9、MMP-3和TIMP-1的表达。结果MMP-9及MMP-3在对照组正常肾组织的肾小管上皮细胞、肾间质和肾小球足细胞有少量表达;在IMN组肾小球足细胞、系膜细胞、肾小球基底膜及肾小管上皮细胞有表达。IMN组肾小球内MMP-9及MMP-3的表达均较对照组显著增强(P〈0.05)。TIMP-1在对照组正常肾组织的肾小管上皮细胞有少量表达,肾小球内无表达;在IMN组肾小球足细胞、肾小管上皮细胞有表达。IMN组肾小球内TIMP-1的表达较对照组显著增强(P〈0.01)。IMN组24h尿蛋白定量显著高于对照组(P〈0.01)。Ⅱ期MN组肾小球MMP-9/TIMP-1及MMP-3/TIMP-1比值较Ⅰ期MN组明显下降(P〈0.01)。IMN组肾小球内MMP-9的表达与Scr呈负相关(r=-0.02,P〈0.05);TIMP-1的表达与Scr呈正相关(r=0.34,P〈0.05)。结论MMP-9与TIMP-1从正反两方面影响IMN患者肾功能的改变。MMP-9、MMP-3的异常表达与IMN患者蛋白尿之间可能相关;IMN患者肾小球MMP/TIMP比值失衡可能与IMN患者肾小球基底膜增厚相关。  相似文献   

6.
目的通过重组2型腺相关病毒(rAAV2)和基因转导,探讨转化生长因子β3(TGFβ3)对肝纤维化大鼠肝脏组织MMP-9、MMP-2、TIMP-1和Ⅰ型胶原表达的影响。方法将实验大鼠随机分为正常对照组、模型组、阴性对照组和TGFβ3干预组。用40%的四氯化碳(CCl4)复制大鼠肝纤维化模型。在CCl4诱导前1周,将rAAV2-TGFβ3注入大鼠尾静脉。造模8周后处死大鼠,取肝脏组织做HE染色观察肝脏组织学改变;免疫组织化学染色观察MMP-9、MMP-2、TIMP-1和Ⅰ型胶原的表达,并对其阳性面积比进行半定量分析。结果TGFβ3干预组与模型组和阴性对照组比较,肝脏组织炎性浸润明显减轻,纤维间隔增生减少,MMP-9的表达明显增加(q=23.664、27.746,P值均〈0.01),Ⅰ型胶原(q=5.503、5.251,P值均〈0.01)和TIMP-1(q=5.800、8.608,P值均〈0.01)的表达明显下降,但MMP-2表达的差异无统计学意义(q=2.108、0.996,P值均〉0.05)。结论rAAV2-TGFβ3可通过抑制大鼠肝脏组织内TIMP-1和Ⅰ型胶原的表达,促进MMP-9的表达,增加胶原纤维的降解,减轻肝脏组织学损伤和纤维化程度。  相似文献   

7.
江现强  刘志明  赫军  陆云飞 《临床外科杂志》2005,13(8):497-499,i0001
目的探讨血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在分化型甲状腺癌中的表达及其与甲状腺癌临床病理特征之间的关系。方法采用免疫组化SP法检测57例分化型甲状腺癌、45例甲状腺良性病变和19例正常组织标本中的VEGF表达。结果VEGF在分化型甲状腺癌、甲状腺良性病变和正常甲状腺组织中的阳性表达率分别为86.9%、17.8%和10.5%,甲状腺癌中VEGF阳性表达与良性病变及正常组织相比差异均有统计学意义(P〈0.05);VEGF强阳性表达在T3/T4、预后不良及复发组甲状腺癌中有更高的比例,差异有统计学意义(P〈0.05)。VEGF表达与预后指数呈正相关(r=0.320,P=0.015)。结论甲状腺组织中VEGF过表达可作为分化型甲状腺癌的一个辅助诊断和预后判断的指标,有助于预后不良的分化型甲状腺癌的筛选和鉴别。  相似文献   

8.
目的探索胃癌组织及癌旁组织中E-钙黏蛋白、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达情况,并分析其表达与胃癌临床病理特征的关系。方法采用ABC免疫组化染色方法检测40例胃癌组织和癌旁组织中E-钙黏蛋白、MMP-2蛋白及MMP-9蛋白的表达情况,比较2种组织中3种蛋白的表达情况;并分析该3种蛋白与胃癌临床病理特征的关系。结果胃癌组织与癌旁组织比较,其E-钙黏蛋白的表达下调(P〈0.05),而MMP.2蛋白和MMP.9蛋白表达均上调(P〈0.05)。T3+T4期、N1~N3期及Ⅲ+Ⅳ期胃癌组织中E-钙黏蛋白的表达阳性率分别低于T1+T2期、NO期及Ⅰ+Ⅱ期胃癌组织(P〈0.05);MI期和Ⅲ+Ⅳ期胃癌组织中MMP-2蛋白的表达阳性率分别高于M0期和I+Ⅱ期胃癌组织(P〈0.05);T3+T4期、Ⅲ+Ⅳ期及低-未分化的胃癌组织其MMP.9蛋白的表达阳性率分别高于T1+T2期、I+Ⅱ期及高-中分化胃癌组织(P〈O.05)。结论E-钙黏蛋白可能参与胃癌的浸润及淋巴结转移,MMP-2蛋白可能参与胃癌的远处转移,而MMP-9蛋白可能参与胃癌的分化及肿瘤浸润。该3种蛋白可作为判断胃癌分期和预后的指标。  相似文献   

9.
目的探讨基质金属蛋白酶9(MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)在肾间质纤维化中的表达及黄芪抗纤维化的分子作用机制。方法采用单侧输尿管结扎(UUO组)造模。将24只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、模型组(UUO组)、厄贝沙坦治疗组(Irbesartan组)和黄芪治疗组(AM组)4组,每组6只。造模14d后抽血检测肾功能,取结扎侧肾组织观察肾间质病变,免疫组织化学染色法检测肾组织MMP-9和TIMP-1表达。结果①AM组血肌酐和尿素氮水平较UUO组低(P〈0.05),肾纤维化程度较UUO组有明显改善(P〈0.01)。②肾组织TIMP-1表达,UUO组较Sham组显著升高(P〈0.01),AM组较UUO组明显降低(P〈0.01);肾组织MMP-9表达,UUO组与Sham组差异无统计学意义(P〉0.05),AM组较UUO组显著升高(P〈0.01)。结论黄芪可改善UUO大鼠肾功能,并可通过抑制TIMP-1表达,调节MMP-9/TIMP-1平衡来发挥其抗纤维化的作用。  相似文献   

10.
目的:探讨结肠直肠癌病人血浆中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其组织抑制因子-1(TIMP-1)的表达与结肠直肠癌浸润、转移及预后的关系,以及手术、化疗对其表达的影响,以期在分子水平上更准确地判断结肠直肠癌的预后。方法:选取结肠直肠癌病人50例,于手术前、术后10d、6次化疗后2周,分别抽取病人4mL外周静脉血,采用酶联免疫分析法检测MMP-9、TIMP-1血浆浓度的变化。结果:低分化结肠直肠癌病人血浆MMP-9及TIMP-1水平高于高、中分化者(P〈0.01、P〈0.05);TNMⅢ、Ⅳ期病人高于TNMⅠ、Ⅱ期者(P〈0.01)。手术后血浆MMP-9、TIMP-1水平显著下降,有统计学意义(P〈0.01、P〈0.05),化疗后其浓度变化无显著性差异(P〉0.05)。结论:MMP-9和TIMP-1与肿瘤恶性程度有关;术前检测外周血MMP-9和TIMP-1浓度有可能成为结肠直肠癌辅助诊断及病情评估的较好血清学标志。MMP-9可能与肿瘤复发或转移存在一定关系,术后动态检测外周血MMP-9浓度可反映肿瘤负荷。从而对监测肿瘤复发提供一定帮助。  相似文献   

11.
Miao RZ  Li YP  Wang YK  Yu XB  Zhang M 《中华外科杂志》2007,45(17):1196-1198
目的研究基质金属蛋白酶(MMP)在胃间质瘤(GST)中的表达及其临床意义。方法采用免疫组化方法检测44例GST组织中的MMP-2、MMP-9的表达情况,并分析其与GST临床病理之间的关系。结果GST组织中的MMP-2、MMP-9阳性率分别为84.1%、81.8%,MMP-2、MMP-9随着GST恶性程度增高,其表达出现递增趋势(P〈0.05),与肿瘤良恶性、生长方式、肿瘤大小、肿瘤中心有无坏死亦有明显关系(P均〈0.05)。MMP-2与MMP-9在GST中的表达阳性率呈明显正相关关系(r=0.6523,P〈0.05)。MMP-2、MMP-9阳性表达者5年生存率显著低于阴性表达者(P均〈0.05)。结论MMP-2、MMP-9在GST中的表达可以作为判断其性质、恶性程度、转移及预后的客观指标。  相似文献   

12.
糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1及MMP-9表达的影响   总被引:1,自引:0,他引:1  
目的:研究糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1、MMP-2、MMP-9及Ⅳ型胶原表达的影响,探讨糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护机制。方法:50只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、蒙诺组(0.833mg/kg)、糖肾方大剂量组(2.67g/kg)、糖肾方小剂量组(1.33g/kg),每组10只,利用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素造成糖尿病肾病大鼠模型,连续给药20周。动态检测血糖和尿蛋白/肌酐水平;取肾组织进行病理组织学观察并对肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度进行评分;RT-PCR方法检测TGF-β1、MMP-2及MMP-9 mRNA表达,免疫组化方法检测肾组织TGF-β1及Ⅳ型胶原表达。结果:大剂量糖肾方能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白/肌酐(P〈0.05),降低肾小球硬化指数(P〈0.01)和肾小管间质纤维化指数(P〈0.01),减少TGF-β1mRNA与蛋白表达(P〈0.05),增加MMP-9mRNA表达(P〈0.05),减少Ⅳ型胶原蛋白表达(P〈0.05)。结论:糖肾方可减轻实验大鼠肾小球硬化和肾小管间质纤维化,其作用机制可能与抑制TGF-β1表达和提高MMP-9mRNA水平有关。  相似文献   

13.
MMP-1、TIMP-1及PDGF在病理性瘢痕中的表达   总被引:1,自引:0,他引:1  
目的研究基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)、血小板源性生长因子(PDGF)在病理性瘢痕中的表达及意义。方法对58例病理性瘢痕手术切除标本采用免疫组化方法。结果MMP-1、TIMP-1、PDGF在病理性瘢痕中呈阳性表达(62.07%,63.71%,55.17%),在正常皮肤与普通瘢痕中几乎无阳性表达,病理性瘢痕组与两对照组差异均有显著意义(P〈0.05)。病理性瘢痕中TIMP-1与PDGF呈正相关(r=0.331,P〈0.05)。结论TIMP-1、PDGF促进病理性瘢痕形成;在病理性瘢痕形成过程中PDGF可促进TIMP-1的表达;病理性瘢痕的形成与MMP-1、TIMP-1、PDGF相互作用失衡有关。  相似文献   

14.
目的:探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达与非小细胞肺癌(NSCLC)生物学行为及预后的相关性,判断其能否作为预测NSCLC预后的生物学指标。方法:采用免疫组化染色技术检测79例2000年1月-2003年12月在我院就诊的NSCLC患者癌组织和20例良性肺疾病患者正常肺组织标本中MMP-9的表达水平,比较其与NSCLC临床病理因素和术后5年生存率之间的关系。结果:MMP-9在NSCLC组织中阳性表达率明显高于正常肺组织中的表达;MMP-9的表达水平与NSCLC的TNM分期(r=0.3987,P〈0.05)、淋巴结转移(P〈0.05)和肿瘤最大直径(r=0.3546,P〈0.05)呈正相关,与病理类型(r=0.1904,P〉0.05)和组织分化程度(P〉O.05)无关;生存分析提示MMP-9高表达者生存率明显低于无/低表达者。结论:MMP-9可以成为临床判断NSCLC生物学行为及预后的重要参考指标。  相似文献   

15.
目的:探讨膀胱肿瘤组织巾MMP-2及MMP-9表达与膀胱移行细胞癌(TCCB)临床病理分期分级的关系。方法:选择同济医院2004年1~12月间手术治疗的TCCB患者38例作为实验组,以16例附带癌旁正常黏膜或膀胱镜下活检正常膀胱黏膜作为对照组。运用免疫组织化学SP法检测MMP-2及MMP-9在膀胱组织中的表达。结果:MMP-2和MMP-9在实验组的表达显著高于对照组(P〈0.01),且与肿瘤临床分期呈显著正相关(r=0.51361,P〈0.01),与肿瘤病理分级也呈正相关(r=0.59818,P〈0.05)。结论:TCCB患者膀胱组织中高表达的MMP-2及MMP-9与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关,联合检测MMP-2及MMP-9,对TCCB的早期诊断及判断预后有参考价值。  相似文献   

16.
目的探讨基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1,TIMP-2)在人脑星形细胞的肿瘤中的表达及其与肿瘤临床生物学行为的关系。方法采用免疫组织化学S—P法检测10例正常组织和52例星形细胞肿瘤组织中MMP-2、TIMP-1和TIMP-2的表达情况。结果MMP-2、TIMP-1、TIMP-2在正常脑组织中阳性着色只位于内皮细胞胞浆和基底膜;在星形细胞肿瘤中,还见于部分瘤细胞的胞浆。52例不同病理级别星形细胞肿瘤中MMP2、TIMP-1、TIMP-2阳性表达率(χ^2=6.222~10.185,P〈0.05)和阳性表达强度(H=7.966~10.353,P〈0.05)差异均具有显著性。结论MMP-2、TIMP-1和TIMP-2在星形细胞肿瘤中的表达与星形细胞肿瘤的侵袭性生物学行为的演进密切相关。  相似文献   

17.
目的 探讨基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)在门静脉高压脾脏中表达及临床意义.方法 采用免疫组织化学及免疫印记方法检测门静脉高压脾脏及正常脾脏中MMP-9、TIMP-1的表达情况.分析其与脾脏纤维化程度及与临床资料的关系.结果 门静脉高压脾脏中MMP-9的表达明显低于正常组(P〈0.05);而TIMP-1蛋白则明显增高(P〈0.05).(2)MMP-9和TIMP-1表达均与Child-Pugh分级相关.(3)门静脉高压脾脏中MMP-9与脾脏纤维化程度呈显著负相关(r=-0.594,P=0.000);TIMP-1表达与脾脏纤维化程度呈显著正相关(r=0.630,P=0.000).结论 MMP-9与TIMP-1在门静脉高压脾脏纤维化过程中具有重要作用.  相似文献   

18.
目的 拟通过检测C-kit、SCF基因在胆管细胞癌中的表达来了解C-kit、SCF与胆管细胞癌发生和发展之间的关系。方法采用免疫组化S-P法检测48例肝胆管细胞癌及20例肝外胆管癌标本C-kit、SCF蛋白表达情况,同时取对应的癌旁胆管组织及另取30例肝及胆管良性病变胆管组织作对照,所有数据采用X^2检验。结果48例肝胆管细胞癌组织中C-kit、SCF蛋白表达分别为39例(81.3%)和36例(75.0%),20例肝外胆管癌组织中C-kit、SCF蛋白表达分别为12例(60.0%)和13例(65.0%),癌旁胆管组织中4例C-kit、5例SCF呈弱阳性表达,30例肝及胆管良性病变胆管组织C-kit、SCF蛋白均呈阴性表达。两癌组织与癌旁胆管组织、肝及胆管良性病变胆管组织C-kit、SCF表达阳性率比较差异有显著性(P〈0.05)。Ⅲ~Ⅳ期胆管细胞癌C-kit、SCF蛋白表达阳性率高于Ⅰ~Ⅱ期(P〈0.05),中低分化癌高于高分化癌(P〈0.05),有淋巴结转移癌高于无淋巴结转移癌(P〈0.05)。而肝外胆管癌组织中C-kit、SCF蛋白表达与其临床病理各因素无明显相关(P〉0.05)。C-kit、SCF蛋白表达与胆管细胞癌病人年龄、性别、肿瘤直径无关。结论 C-kit、SCF蛋白过表达可能在胆管细胞癌的发生、发展中发挥作用。  相似文献   

19.
目的 探讨良性脑膜瘤中E26转录因子-1(E26transformation-specific-1,Ets-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达及其与肿瘤复发的关系。方法 选取52例SimpsonI级切除的良性脑膜瘤采用免疫组织化学法检测Ets-1和MMP-9的表达,分析其参数与肿瘤复发的关系。结果 Ets-1的表达:非复发组免疫组织化学(IHC)评分为(2.8±1.7),复发组为(6.3±1.5),复发组较非复发组的IHC评分增高,两者差异有统计学意义(P〈0.01)。MMP-9的表达:非复发组IHC评分为(2.2±1.8),复发组为(3.3±1.7),复发组较非复发组的IHC增高,两者差异有统计学意义(P〈0.05)。Ets-1和MMP-9的表达具有呈显著正相关(γ=0.822,P〈0.01)。结论 Ets-1正性调节MMP-9的表达水平;Ets-1和MMP-9可以作为预测良性脑膜瘤复发的危险因素。  相似文献   

20.
CD44v6在甲状腺癌组织中的表达及其意义   总被引:1,自引:1,他引:1  
目的 探讨甲状腺癌组织中CD44v6抗原的表达及其临床意义。方法 应用微波-ISAB免疫组织学法,检测50例甲状腺癌、45例甲状腺瘤和20例癌旁状腺组织中CD44v6的表达。结果 甲状腺癌中CD44v6表达阳性率(64.0%)显著高于甲状腺腺瘤(37.0%)和癌旁甲状腺组织(25..0%(均P<0.05)。CD44v6表达与甲状腺癌组织类型无关;CD44v6表达阳性率在淋巴结转移者显著高于无淋巴结转移者(P<0.05);病理分期Ⅲ-Ⅳ期病例显著高于病理分期Ⅰ-Ⅱ期病例(P<0.05)。CD44v6阳性的甲状腺癌复发及死亡率显著高于CD44v6阴性者(P<0.05)。结论 CD44v66表达对甲状腺癌恶性程度判断、生物学行为预测和预后评估是一种有意义的客观指标。  相似文献   

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