促纤维化因子在肝纤维化发生中的作用研究进展

肝纤维化是多种病因所致的慢性肝损伤的一种创伤愈合反应,持续的炎症与纤维形成最终导致肝硬化。肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的主要生成细胞,肝脏内细胞外基质（ECM）的过度沉积是其主要功能。各种促纤维化因子如血管紧张素-II（AngII）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、瘦素、结缔组织因子等可与HSC表面上相应的受体结合,并激活相应的信号通路,进而导致HSC的激活、增殖,ECM过度沉积,引起肝纤维化形成。因此,了解各种促纤维化因子与肝纤维化的关系,可为抗纤维化的科学研究及临床治疗提供理论依据。     

肝纤维化进程中细胞外基质对肝星状细胞的作用及机制研究进展*

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程,且肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要介绍了在肝纤维化进程中ECM各种成分比例、分子结构的改变及其ECM分子空间结构改变对HSC的激活、增殖和凋亡的作用和机制。     

丹芍化纤胶囊对肝纤维化大鼠肝星状细胞增殖、活化及凋亡的影响

肝纤维化的发生机制主要是肝内细胞外基质（ECM）合成与降解失衡，表现为ECM大量沉积，肝星状细胞（HSC）在此过程中起关键作用。在肝纤维化恢复期，HSC的减少不是由于其表型从活化状态向静息状态转变，而是由于细胞凋亡的结果。本研究采用猪血清腹腔注射诱导免疫性肝纤维化大鼠模型，通过对结蛋白和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）染色及TUNEL法来观察丹芍化纤胶囊对HSC增殖、活化和细胞凋亡的影响。     

中药莪术几种活性成分对肝脏疾病防治作用的机制

中药莪术几种主要活性成分如姜黄素、榄香烯、莪术醇、吉马酮对治疗肝脏疾病具有确定的疗效.研究发现姜黄素有抗肿瘤、抗炎、抗纤维化等作用,临床用于治疗慢性肝病、肿瘤等疾病;榄香烯能诱发肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的生长,提高机体免疫反应,降低放化疗不良反应;莪术醇可以通过抑制细胞因子表达发挥抗肝纤维化作用,并可以通过抑制基因表达诱导瘤细胞的凋亡,发挥抗肿瘤作用;吉马酮则在肝癌细胞的增殖、细胞周期及细胞凋亡等方面均有干预影响,从而呈现抗肝癌作用.     

莪术油注射液对肝星状细胞增殖、凋亡及分泌细胞外基质的影响

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发展动态变化网络的核心,抑制活化HSC增殖和诱导其凋亡是治疗肝纤维化的重要策略[1].目前尚缺乏确切有效的抗肝纤维化药物.近年研究发现,中药对肝纤维化的防治具有良好的发展前景[2].莪术(curcumae)是一种传统的活血化瘀中药,药理作用较广,具有抗肿瘤、抗纤维组织增生等作用,对肝纤维化的作用报道较少.本实验研究了莪术油注射液对体外培养HSC增殖、凋亡及分泌细胞外基质的影响,探讨莪术抗肝纤维化作用及其机制.     

肝纤维化的发生机制与治疗进展

肝纤维化是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的病理过程．在细胞和分子发病机制方面的研究显示,细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞(HSC)使其转变为激活状态,继而增殖,合成ECM．因此认为激活的HSC是产生ECM的主要细胞,其他如肝静脉区成纤维细胞和骨髓源性肌成纤维细胞也是某些肝纤维化初期的主要纤维原性细胞．目前认为,进展性肝纤维化具有可逆性．药物旨在通过抑制HSC的激活、诱导其凋亡和防止ECM沉积的干预性治疗在实验性肝纤维化已取得疗效,但人类抗肝纤维化的有效性和安全性有待于进一步研究和论证．     

肝纤维化的治疗

1.抗肝纤维化治疗某些新的认识:(1)肝星状细胞(HSC) 的活化过程,细胞因子、多肽、细胞外基质(ECM)等均能致HSC的活化。有报道丙型肝炎病毒(HCV)的核心蛋白与HBxAg也有直接激活HSC的作用。Canbay等指出肝细胞的凋亡能诱导HSC的活化,抑制肝细胞凋亡的一个小分子半胱氨酸-天门冬氨酸蛋白酶抑制剂近年已开始临床试用;还可以通过RNA干扰技术阻止肝细胞凋亡而达抗肝纤维化治疗目的。凋     

肝星状细胞的移行机制及药物干预研究

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段。其关键环节是肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）的激活。HSC的活化是导致细胞外基质（extracellular matrix,ECM）过度沉积,最终形成肝纤维化的主要原因。经典干预手段通过抑制HSC活化和促进HSC凋亡来逆转肝纤维化的进程,但也有部分学者认为HSC移行也是肝纤维化形成的重要机制之一。     

生长抑素与肝星状细胞的研究进展

肝纤维化是肝硬化的病理组织学基础,主要表现为ECM分泌增加、降解减少,ECM在肝组织中沉积。肝星状细胞（HSC）是慢性肝病中ECM蛋白的主要来源。对HSC的干预无疑将成为防治肝纤维化的核心措施之一。近年研究发现生长抑素及其类似物可直接抑制活化HSC收缩,且可特异性抑制活化HSC增殖,促进其凋亡。本文就神经肽类激素生长抑素及其类似物与HSC相互作用做一综述。[第一段]     

NOX介导的MAPK、PI3K/Akt信号通路与肝纤维化的研究进展

肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化的主要细胞,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的重要来源.烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,NOX)产生活性氧(reactive oxygen species,ROS),调控HSCs内信号转导,在肝纤维化发病中起关键作用.NOX产生的ROS可介导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶(phosphatidylin-ositol-3 kinase/Akt,PI3K/Akt)信号通路激活,促进HSC增殖、抑制其凋亡,导致肝纤维化形成.抑制NOX产生ROS,阻断相应的信号通路可诱导HSC凋亡.因此,探索出以NOX为作用靶点的抗纤维化药物意义重大.     

川芎嗪对内毒素刺激大鼠肝星状细胞增殖及瘦素和胶原表达的影响

目的观察川芎嗪对内毒素刺激肝星状细胞（HSC）增殖及瘦素表达的影响，并观察Ⅰ型胶原表达的变化。研究川芎嗪抗肝纤维化过程中的机制。方法内毒素刺激大鼠肝星状细胞的基础上，加川芎嗪分组培养。MTT法检测其吸光度，ELISA法检测其上清液瘦素水平和Ⅰ型胶原。结果内毒素刺激HSC增殖，川芎嗪抑制内毒素诱导的HSC增殖，并抑制Ⅰ型胶原表达和瘦素的表达。结论川芎嗪抑制内毒素诱导的HSC活化和Ⅰ型胶原表达。川芎嗪有可能通过抑制HSC增殖和抑制瘦素的分泌发挥抗纤维化作用。     

RhoA特异性RNA干扰对肝星状细胞T6细胞外基质表达的影响

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的组织学基础。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化的共同途径，活化的HSC产生大量细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。如ECM生成过量大于降解并沉积，则引起肝纤维化。胶原蛋白（C01）Ⅰ、前胶原（PC）Ⅲ、透明质酸（HA）及层粘连蛋白（LN）是ECM的主要来源。RhoA是Rho家族蛋白中重要的促纤维化因子。     

蛋白酶活化受体(PARs)在肝纤维化中的调节作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活并转化为肌纤维母细胞并分泌细胞外基质 (ECM)成分是肝纤维化发生、发展的核心环节,肝损伤是引发肝纤维化的始动环节．蛋白酶激活受体(protease activated receptors, PARS)属于G蛋白偶联受体家族成员,他可通过介导细胞外信号调节激酶(extracellar signal- regulated kinase,ERK1／2)信号转导通路,引起细胞核反应,激活多种细胞转录因子,参与调节肝纤维化过程中HSC细胞增殖、分化和分泌大量细胞外基质,促使肝纤维化的发生和发展的方法,寻找通过抑制蛋白酶激活受体以期发现能阻断肝纤维化的形成和发展,逆转已形成的肝纤维化,将为肝纤维化的治疗提供新的理论基础．     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肝星状细胞在肝纤维化中的关系

肝纤维化是慢性肝损伤后常见的形态学表现，大多数是由慢性肝脏疾病发展而来。而肝损伤（肝实质炎症、坏死）激活肝星状细胞（HSC）引起大量细胞外基质沉积，是肝纤维化发生机制的中心环节。在正常肝脏中，HSC处于静息状态，细胞质中脂滴丰富，具有合成和分泌少量细胞外基质和胶原酶的能力。在肝损伤及各种慢性肝病时，HSC被激活转化为肌成纤维母样细胞，发生明显的形态和结构变化：细胞质中脂滴减少或消失，增殖迁移活性明显增强，分泌多种细胞因子和黏附分子，合成各种细胞外基质（ECM）的能力明显增强，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的合成和分泌，而上调基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，同时发生多种基因表达的改变。     

肝纤维化基因治疗的现状及展望

肝纤维化是各种致病原因引起肝内以肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过多产生为病理特征[1,2].HSC激活是从静止状态向肌成纤维样细胞的表型转变,激活的HSC具有表达α-平滑肌动蛋白(α-SMA),失去维生素A脂滴空泡,加速增殖及加快合成ECM的特性[1,2].致病因子引起肝脏氧化应激反应和以枯否细胞为主要细胞产生细胞因子是肝纤维化发生的始动环节.     

扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化46例

慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化治疗,包括病因治疗,即抗病毒治疗,但病因治疗,不等于也不能代替针对肝组织内细胞外基质（ECM）代谢与肝星状细胞（HSC）活化的抗肝纤维化治疗,抑制肝脏ECM生成与沉积,促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。两年半来,我们应用扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗CHB肝纤维化患者46例,取得了较好的疗效,现报道如下。     

肝星状细胞主要信号转导通路与肝纤维化的关系

肝纤维化是肝脏对各种急慢性炎症刺激损伤修复反应的结果,以胶原为主的细胞外基质(ECM)生成与降解之间失衡,在肝内大量沉积的病理过程。活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞,是肝纤维化发生的核心环节。控制HSC的激活和增殖以逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。因此,了解影响HSC活化增殖的有关信号转导通路的作用机制有助于从根本上治疗肝纤维化,为肝纤维化的治疗提供更多更有效的思路和方法。目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路I、ntegrin通路、NF-κB通路等。     

肝纤维化形成中MMPs／TIMPs的动态变化及治疗进展

目前已阐明细胞外基质（ECM）合成与降解失衡,特别是后期降解减少是肝纤维化发生的主要机制。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制因子（TIMP）共同调节。MMPs促进ECM降解,而TIMPs通过抑制MMPs阻止ECM降解,从而形成或促进肝纤维化。此外,TIMPs还通过抑制肝纤维化发生、发展过程中具核心作用的肝星状细胞（HSC）凋亡而促进肝纤维化的持续发展。     

PPARγ对肝纤维化中肝星状细胞相关信号通路的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发展的核心,其激活和增殖受到多种细胞因子网络调控。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是配体激活的核转录因子超家族成员。PPARγ是其一亚型,通过干扰调节HSC增殖与凋亡的信号途径参与肝纤维化的发生发展,可能为肝纤维化的治疗提供新方向。     

中药复方对猪血清免疫性肝纤维化肝中氧化及抗氧化的影响

在各种诱因引起的肝纤维化中，氧自由基是促使肝纤维化形成的主要原因之一，脂质过氧化反应的醛类产物不仅引起肝星状细胞（HSC）的增殖与活化，而且激活库普弗细胞释放导致肝纤维化形成的细胞因子。中药复方汉丹肝乐具有良好的抗肝纤维化作用，但其药理作用可能是多方面的。本实验旨在通过观察不同干预措施下肝内氧化及抗氧化体系的变化情况，了解汉丹肝乐是否可通过改善体内氧化及抗氧化体系发挥作用，为临床用药提供依据。