4-1BB与肿瘤特异性免疫治疗研究进展

4-1BB(CDl37)是新近发现的一种新型共刺激分子，其单独作用(抗4-1BBMoAb或4-1BBL)及联用其他共刺激分子(如B7-1)或细胞因子(如IL-12)显示了强效的抗肿瘤作用，且联用较单用时更显著、持久。现主要从4-1BBL、抗4-1BB-MoAb及联用B7—1、IL-12等方面作一综述。     

4-1BB与肿瘤特异性免疫治疗研究进展

4-1BB(CD137)是新近发现的一种新型共刺激分子,其单独作用(抗4-1BBMoAb或4-1BBL)及联用其他共刺激分子(如B7-1)或细胞因子(如IL-12)显示了强效的抗肿瘤作用,且联用较单用时更显著、持久.现主要从4-1BBL、抗4-1BB-MoAb及联用B7-1、IL-12等方面作一综述.     

4-1BB在肿瘤治疗中的作用

4-1BB是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，具有影响T细胞扩增和存活的功能特性。通过4-1BBL或者抗4-1BB单克隆抗体干预4-1BB协同刺激途径可能对肿瘤有治疗作用。最近提出的s4-1BBL即4-1BBL可溶性形式，对恶性血液病的诊断和治疗以及判断预后有一定价值。现综述有关4-1BB在肿瘤治疗中的研究进展。     

4-1BB／4-1BBL介导DC和T细胞共刺激作用的研究进展

4-1BB（CDl37）和4-1BB配体（4—1BBL）属于肿瘤坏死因子／肿瘤坏死因子受体（TNF／TNFR）超家族成员，在树突状细胞（DC）及部分T细胞上表达。4-1BB和4-1BBL相互作用，通过一系列信号转导，激发未成熟DC的分化成熟，并且通过TRAF2和MAPK途径，使未成熟Dc介导初始型T细胞活化进而向Thl型细胞转化，从而产生有效的记忆性CTL和效应性CTL。深人探讨4-1BB和4-1BBL的作用机制，可能为肿瘤等疾病的治疗提供新思路。     

肿瘤的共刺激分子基因疗法研究进展

Ｔ细胞抗肿瘤作用的激活需要传统的特异的抗原提呈信号外，还需非抗原特异的、非ＭＨＣ限制的共刺激信号；介导共刺激作用的共刺激分子有多种，重要的是Ｂ７分子；Ｂ７基因转染的肿瘤细胞在体内外能诱导机体产生较强大的抗肿瘤免疫反应；利用共刺激机制所开展的肿瘤基因治疗的研究即肿瘤的共刺激分子基因疗法的研究取得了飞速发展，显示出良好的临床应用前景。     

肿瘤的共刺激分子B7基因疗法研究进展

近年来,人们对肿瘤的基因治疗研究已取得了重大进展,其中,对共刺激分子基因治疗的研究成为近几年来的热门课题之一。共刺激分子主要有B7、ICAM-1、LFA-3和VCAM-1等,而B7分子是1982年Clark等人在研究B细胞分化表面标志时发现的一种主要表达于活化B细胞表面的蛋白分子。随着B7分子研究的深入,人们知道B7是淋巴细胞活化所需的最重要且最具代表性的共刺激分子之一。肿瘤细胞表面往往缺乏或低表达B7分子,从而逃过免疫监视得以生长。针对这个现象,人们采     

B7共刺激分子与肿瘤基因治疗

B7共刺激分子作为T细胞活化的关键因素,在肿瘤免疫中具有重要作用.近年来,以B7为研究靶点的基因治疗得到了长足发展.现对B7共刺激分子在肿瘤免疫中的作用及其在肿瘤免疫基因治疗中的应用作一综述.     

B7共刺激分子与肿瘤基因治疗

B7共刺激分子作为T细胞活化的关键因素 ,在肿瘤免疫中具有重要作用。近年来 ,以B7为研究靶点的基因治疗得到了长足发展。现对B7共刺激分子在肿瘤免疫中的作用及其在肿瘤免疫基因治疗中的应用作一综述     

共刺激分子在肿瘤免疫治疗中的应用

近年来发现大量共刺激分子具有影响T细胞活化、增殖、存活及细胞因子分泌的能力 ,在调节肿瘤免疫中起着重要作用。操纵共刺激分子来增加肿瘤抗原特异性T细胞的数目和活性并抑制肿瘤生长 ,在动物模型和某些临床试验中已取得显著疗效 ,为癌症免疫治疗提供了新的发展方向     

共刺激分子在肿瘤免疫治疗中的应用

近年来发现大量共刺激分子具有影响T细胞活化、增殖、存活及细胞因子分泌的能力,在调节肿瘤免疫中起着重要作用.操纵共刺激分子来增加肿瘤抗原特异性T细胞的数目和活性并抑制肿瘤生长,在动物模型和某些临床试验中已取得显著疗效,为癌症免疫治疗提供了新的发展方向.     

4-1BB/4-1BBL在树突状细胞上的表达及其生物学意义

41BB/41BB配体（41BBL）属于肿瘤坏死因子受体/肿瘤坏死因子超家属成员,是机体特异性免疫应答中一对重要的共刺激分子，41BB/41BBL相互作用产生的共刺激信号在维持T细胞的增殖、活化及功能介导中发挥了重要作用。最新研究发现,41BB/41BBL共表达于树突状细胞（dendritic cells , DC），通过激发41BB/41BBL为DC活化提供了新的思路，进而增强DC激发T细胞的能力。因此，调节41BB/41BBL信号在以DC为主介导的肿瘤免疫中具有广阔的应用前景。     

4-1BB基因在不同分化胃癌细胞株中的表达

目的：研究共刺激因子4-1BB在人胃高分化腺癌细胞株MKN-28、人胃中分化腺癌细胞株SGC-7901、人胃低分化腺癌细胞株BGC-823、人胃粘液腺癌细胞株MGC-803中的表达及其生物学意义。方法：用RT-PCR法测定胃癌细胞株中4-1BB mRNA表达;免疫细胞化学法测定胃癌细胞株中4-1BB蛋白表达;MTT法测定人淋巴细胞对胃癌细胞的体外杀伤活性;ELISA法检测人淋巴细胞与胃癌细胞共培养上清液中IL-2、IL-10、TNF-α的含量。结果：RT-PCR结果示4-1BB mRNA表达率从高到低依次为：MGC-803（77.30%）、BGC-823（71.68%）、SGC-7901（40.06%）、MKN-28（37.65%）。免疫细胞化学结果显示4-1BB着色程度由深到浅依次为：MGC-803、BGC-823、SGC-7901、MKN-28。MTT结果显示各时间段（24、48、72h）不同效靶比（10∶1,20∶1,40,∶1）下,人淋巴细胞对胃癌细胞的体外杀伤活性由高到低的顺序为：MKN-28、SGC-7901、BGC-823、MGC-803。ELISA结果显示在各效靶细胞比下,人淋巴细胞与胃癌细胞共培养上清液中IL-2、TNF-α的含量由高到低的顺序均为：MKN-28、SGC-7901、BGC-823、MGC-803。而IL-10的含量由高到低的顺序为：MGC-803、BGC-823、SGC-7901、MKN-28。结论：人胃癌细胞株MKN-28、SGC-7901、BGC-823、MGC-803中4-1BB基因的mRNA和蛋白均有表达,且胃癌细胞株的恶性程度越高其4-1BB表达水平越高;淋巴细胞对低表达4-1BB胃癌细胞的杀伤力较高;提示4-1BB可能通过抑制细胞因子TNF-α、IL-2和促进细胞因子IL-10的产生调节肿瘤免疫。     

4-1BB/4-1BBL在胃癌组织及其外周血中的表达及临床意义

目的探讨胃癌局部免疫与全身免疫状态。方法应用流式细胞术,测定胃癌患者癌组织及外周血中T淋巴细胞亚群、NK细胞水平,同时测定癌组织、癌周正常胃黏膜、淋巴结及外周血单个核细胞中4-1BB、4-1BBL含量。结果胃癌患者外周血中CD3^＋、CD4^＋、CD4^＋/CD8^＋比值和NK细胞表达水平均显著高于胃癌组织（P〈0.05）,CD8^＋细胞计数反之（P〈0.05）。4-1BB表达量由低到高的顺序为外周血单个核细胞、正常胃黏膜、淋巴结、癌组织、癌组织中单个核细胞;其中癌组织明显高于正常黏膜（P〈0.05）,有统计学意义;外周血单个核细胞中4-1BB表达量明显低于其他组织,有统计学意义（P〈0.01）。癌组织中4-1BBL表达量低于正常黏膜,有统计学意义（P〈0.05）。癌组织中4-1BB表达量与CD4^＋/CD8^＋比值、NK细胞表达水平呈负相关关系,4-1BBL与CD4^＋/CD8^＋比值、NK细胞表达水平呈正相关关系,有统计学意义（P〈0.05）。结论胃癌组织内免疫力低下,处于免疫抑制状态,胃癌组织的低免疫状态与4-1BBL缺乏有关;4-1BB与胃癌患者局部和全身的免疫状态亦有密切关系。总之,胃癌组织中4-1BB/4-1BBL的表达失衡与胃癌的免疫逃逸、低免疫状态有关。     

NK and CD8+ T cell-mediated eradication of poorly immunogenic B16-F10 melanoma by the combined action of IL-12 gene therapy and 4-1BB costimulation

In previous reports, systemic administration of a stimulatory monoclonal antibody directed against the 4-1BB receptor had no effect on survival or tumor burden in mice inoculated with the poorly immunogenic B16-F10 melanoma. We combined IL-12 gene transfer with 4-1BB costimulation to explore a previously noted cooperative anti-tumor effect against this model tumor. We hypothesize that the innate immune response mediated by IL-12-activated natural killer (NK) cells initiates the activation of the immune system, leading to the priming of T cells, whereas 4-1BB costimulation enhances the function of primed tumor-specific T cells. The effect of the combination therapy on the growth of subcutaneous (s.c.) tumors and pulmonary metastasis was examined. The combination therapy significantly retarded the growth of subcutaneously-inoculated tumors, and 50% of tumor-bearing mice survived with complete tumor regression. In contrast, neither IL-12 gene transfer nor anti-4-1BB antibody administration alone was as effective. Enhanced CTL activity against both B16-F10 tumor cells and TRP-2-pulsed EL4 syngeneic tumor cells was observed in tumor-bearing animals treated with the combination therapy 2 weeks after treatment and, in long-term survivors from this combination therapy, at >120 days. In a pulmonary metastatic model, only the combination therapy generated significant protection against metastasis. In vivo depletion of NK or CD8(+) but not CD4(+) subsets eliminated the protective immunity. Furthermore, NK cell depletion significantly reduced both tumor-specific CTL activity and the number of tumor-specific IFN-gamma-producing cells, suggesting that this synergistic effect requires the participation of both NK and CD8(+) T cells.     

IL-12协同B7-1诱导机体抗肿瘤免疫的实验研究

目的研究白细胞介素-12(Interleukin-12,IL-12)协同共刺激分子B7-1,联合诱导机体抗肿瘤免疫对大鼠卵巢上皮癌的治疗作用并探讨其机理.方法用携带有小鼠IL-12和B7-1的逆转录病毒表达载体感染大鼠卵巢癌细胞株NuTu-19,建立高表达细胞株NuTu-19/IL-12、NuTu-19/B7-1及双基因共表达细胞株NuTu-19/IL-12-B7-1,并以转染空载体pLXSN的细胞NuTu-19/Neo为对照.用经丝裂霉素C处理的各种基因修饰的肿瘤细胞免疫动物,观察卵巢癌腹腔转移模型动物生存期,及其诱导细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)杀伤活性的作用.结果经各种基因修饰的肿瘤细胞免疫后,大鼠脾淋巴细胞增殖能力有不同程度的提高,CTL杀伤同源肿瘤细胞的活性明显增强,IL-12和B7-1基因联合修饰的肿瘤细胞免疫动物对模型动物生存期的延长具有显著意义(P＜0.05).结论IL-12和B7-1基因联合修饰的肿瘤细胞可以刺激机体CTL增殖、成熟,增强CTL对肿瘤细胞的识别和杀伤活性等,两者联合具有明显的协同效应.联合免疫基因治疗作为一种新的卵巢癌治疗方法,值得深入研究.     

A durable 4-1BB-based CD19 CAR-T cell for treatment of relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma

Objective: Previous studies reported that 4-1 BB-based CD19 chimeric antigen receptor(CAR)-T cells were more beneficial for the clinical outcomes than CD28-based CAR-T cells, especially the lower incidence rate of severe adverse events. However, the median progression-free survival(mPFS) of 4-1 BB-based product Kymriah was shorter than that of CD28-based Yescarta(2.9 months vs. 5.9 months), suggesting that Kymriah was limited in the long-term efficacy. Thus, a safe and durable 4-1 BB-based CD19 ...     

THEMIS-SHP1 Recruitment by 4-1BB Tunes LCK-Mediated Priming of Chimeric Antigen Receptor-Redirected T Cells

1. Download : Download high-res image (216KB)
2. Download : Download full-size image