非小细胞肺癌治疗药物——埃万妥单抗

埃万妥单抗是一种可同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和细胞间质上皮转换因子的双特异性抗体,2021年5月21日由FDA批准上市。埃万妥单抗是EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌成人患者的首款靶向药物,研究表明埃万妥单抗在该类患者中的疗效显著,是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）耐药患者的潜在治疗策略之一。本文主要针对埃万妥单抗治疗非小细胞肺癌的作用机制、药动学、临床疗效、安全性及最新研究进展等进行综述,旨在为EGFR-TKIs耐药患者的创新治疗提供参考。     

肺癌中棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶融合基因及表皮生长因子受体基因突变分析

目的检测非小细胞肺癌(NSCLC)中棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况,从而指导有效的个体化靶向治疗。方法采用扩增阻滞突变系统(ARMS)-聚合酶链反应(PCR),检测200例NSCLC患者EML4-ALK融合基因和EGFR基因表达情况。结果 200例NSCLC患者中,EML4-ALK融合基因扩增阳性为16例(8%),EGFR基因突变为64例(32%),18外显子(G719X)突变1例,19外显子突变32例,20外显子突变4例,21外显子突变25例,19外显子和20外显子联合突变1例20外显子和21外显子联合突变1例。本组EML4-ALK融合基因阳性患者中均无EGFR基因突变发生。结论NSCLC患者中,EML4-ALK融合基因和EGFR基因突变检测对有效的个体化靶向治疗至关重要。     

Sanger法检测分析非小细胞肺癌患者组织EGFR

目的探讨Sanger法检测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者组织表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变情况,为肺癌病人“个体化靶向分子治疗”提供依据。方法收集63例NSCLC患者组织标本（石蜡切片）,提取组织DNA,用EGFR外显子18、19、20和21四位点的分子扩增（PCR）试剂盒进行外显子扩增,扩增产物先后进行电泳鉴定、酶解,酶解产物PCR扩增、纯化,纯化产物用ABI-3130型基因分析仪检测得出EGFR外显子18、19、20、21的野生或突变状态结果,并分析EGFR基因突变和患者临床病理生理特征、临床靶向用药疗效的关系。结果测试显示肺腺癌患者EGFR基因19、21外显子的突变率为33．3％（21／63）,而EGFR基因的突变与患者的病理组织学类型、吸烟状态有关（P〈0．05）。同时EGFR突变患者能从临床靶向用药获益。结论Sanger法检测NSCLC突变情况可为临床靶向用药提供技术支持。     

EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是现阶段临床发现的肺癌患者中发病率最高的一种类型,治疗手段匮乏,效果不甚理想,目前临床中研究热点是EGFR基因在NSCLC靶向治疗中的作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是基于EGFR基因作用而开发出来,用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC患者。本文综述了EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展。     

湖南地区238 例非小细胞肺癌EGFR 基因突变状态分析

目的：评价湖南地区非小细胞肺癌患者EGFR基因突变状态及其与临床特征之间的关系。方法收集2012年1月至2013年6月中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院手术切除的非小细胞肺癌石蜡包埋组织238例,采用PCR扩增结合直接基因测序的方法,对组织DNA中EGFR基因第18-21外显子突变进行检测。结果在238例非小细胞肺癌中,EGFR突变的检出率为35.3％（84/238）。其中,第18、19、20、21号外显子突变占总突变的比例分别为2.4％（2/84）、67.9％（57/84）、3.6％（3/84）、26.2％（22/84）。19号外显子的突变均为第746-753密码子的碱基缺失,以Del E746-A750为主;21号外显子突变类型以L858R为主。女性EGFR基因的突变率显著高于男性,不吸烟者显著高于吸烟者（P〈0.05）。而EGFR基因的突变率与非小细胞肺癌患者的年龄、临床分期和淋巴结转移均无相关性（P〉0.05）。结论湖南地区的非小细胞肺癌EGFR基因突变以19、21外显子为主,且19外显子的突变率高于21外显子,多见于女性、腺癌、不吸烟患者。     

伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展

肺癌以非小细胞肺癌（NSCLC）为主,而NSCLC常伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一线治疗EGFR基因突变NSCLC的优选方案。伏美替尼是国内第2个上市的由我国自主研发的第三代EGFR-TKI。本文综述结果显示,伏美替尼具有双重活性、强抑瘤性、高选择性和高安全性等特点,对EGFR敏感突变、EGFR 20号外显子T790M耐药突变、EGFR 20号外显子插入突变以及中枢神经系统转移NSCLC患者疗效确切,且其相关临床试验均仅入组我国患者,对我国NSCLC患者的治疗更具指导意义。     

实时荧光PCR检测非小细胞肺癌外周血EGFR基因突变的临床应用

目的 分析非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的特征,为EGFR基因检测及靶向治疗提供指导.方法 选取本院2018年7月至2019年6月收治并行外周血EGFR突变检测的46例晚期非小细胞肺癌患者,采用突变阻滞扩增系统(amplification refractory mutation system,ARMS)法检测其血浆EGFR基因突变的特征,并应用SPSS 19.0软件进行统计学分析.分析其外周血EGFR突变与临床病理特征的关系.结果 46例非小细胞肺癌患者中EGFR突变11例,总体突变率为23.9％.突变类型以19号外显子缺失(19Del)(3例,27.2％)和21号外显子突变(L858R)(4例,36.3％)为主.腺癌突变率为33.3％,女性突变率为47.10％,不吸烟患者突变率为32.2％,分别与非腺癌突变率(6.2％)、男性突变率(10.3％)、吸烟患者突变率(6.6％)比较,差异均有统计学意义(P<0.05);EGFR基因突变与年龄无明显相关性(P>0.05).结论 非小细胞肺癌中,腺癌、女性和不吸烟患者EGFR基因突变率较高,临床特征可作为EGFR基因突变的预测指标.     

埃克替尼联合化疗治疗肺癌EGFR基因L833V和H835L罕见复合突变1例

非小细胞肺癌发生发展最常见的驱动因素是表皮生长因子受体（EGFR）突变,主要为19外显子缺失和第21外显子L858R突变,其他罕见基因突变发生率低,临床治疗方案尚未明确。本文报道1例携带EGFR基因H835L和L833V罕见突变的非小细胞肺癌患者,给予埃克替尼单药治疗3个月,疾病稳定（SD）,再予以埃克替尼联合化疗后病灶缩小,并维持SD近5个月。     

阿法替尼（afatinib）

阿法替尼（afatinib）是由BoehringerIngelheim制药公司开发的一种酪氨酸激酶（TK）的不可逆抑制剂,于2013年7月12Ft获得美国FDA批准在美国上市,商品名为Gilotrif。该药为片剂,用于治疗伴有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）,该药对HER2阳性的晚期乳腺癌患者也有效。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因19、21外显子突变情况及其与患者临床病理特征、吉非替尼治疗后疗效相关性探讨

目的:探讨非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因19、21外显子突变情况及其与患者临床病理特征、吉非替尼治疗后疗效相关性。方法:选取2015年1月~2015年3月到某院接受治疗的60例患者作为研究对象,所有患者入院后经过各项详细检测以及组织病理学部门诊断确实为非小细胞肺癌。采用直接测序法检测60例患者的表皮生长因子受体基因19、21外显子突变情况。结果:男性和女性患者有统计学意义(P0.05);腺癌与鳞癌两种突变率有统计学意义(P0.05);吸烟患者和不吸烟患者两者突变率有统计学意义(P0.05)。结论:EGFR基因突变状态与患者的性别、病理类型以及是否吸烟有关,EGFR基因突变状态到目前还不能作为化疗疗效以及远期生存的预测因子。     

T790M突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发耐药的相关性

目的:探讨表皮生长因子本酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期非小细胞肺癌继发耐药的机制。方法:用富集突变PCR(Mutation–enriched PCR)分析46例初治有效且维持≥6个月的晚期非小细胞肺癌患者的外周血和石蜡包埋组织标本的EGFR20外显子T790M突变,分析其与病理特征、疗效、无疾病进展生存时间(PFS)的相关性。结果:46例患者进展期外周血标本中,T790M突变率为39.13%(18/46例),明显高于治疗前标本中5.88%(2/34例)。T790M突变阳性者中位PFS为16.4个月(95%CI:10.83～17.47),野生型患者中位PFS10.2个月(95%CI:10.2～13.47)(P=0.6139)。结论:研究表明T790M突变与EGFR-TKIs继发耐药相关,在非小细胞肺癌患者中存在动态变化,与疗效和生存可能有一定相关性。     

Recent understanding of the molecular mechanisms for the efficacy and resistance of EGF receptor-specific tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer

INTRODUCTION: The epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members are involved in many aspects of tumor biological processes. Aberrant activation of the EGFR tyrosine kinase by mutations or protein overexpression is observed in various types of human cancer, including lung cancer. EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), such as gefitinib and erlotinib, are highly effective in lung cancer patients who harbor active mutations in the EGFR gene. However, patients who are initially sensitive to EGFR-TKIs eventually relapse within few years. AREAS COVERED: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer and is associated with a high frequency of EGFR mutations. This review describes the EGFR mutations that determine the sensitivity to EGFR-TKIs and the current understanding of the molecular mechanisms of acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC. Furthermore, the authors describe recent strategies developed to overcome acquired resistance using second-generation EGFR-TKIs and combination therapies with several molecular-targeting drugs. EXPERT OPINION: Although recent findings have contributed to our understanding of the mechanism of acquired resistance and helped the development of novel strategies to overcome such resistance, the underlying mechanisms are complex and additional research is necessary to develop effective therapeutic strategies for individual patients with lung cancer.     

The role of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the first-line treatment of advanced non small cell lung cancer patients harboring EGFR mutation

Lung cancer continues to be the leading cause of cancer death worldwide. Among lung cancers, 80% are classified as nonsmall- cell lung cancer (NSCLC) and are mostly diagnosed at an advanced stage (either locally advanced or metastatic disease). In the last years, the discovery of the pivotal role in tumorigenesis of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) has provided a new class of targeted therapeutic agents: the EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Since the first reports of an association between somatic mutations in EGFR exons 19 and 21 and response to EGFR-TKIs, treatment of advanced NSCLC has changed dramatically. Histologic profile, clinical characteristics, and mutational profile of lung carcinoma have all been reported as predictive factors of response to EGFR-TKIs and other targeted therapies. In advanced NSCLC patients harboring EGFR mutations, the use of EGFR TKIs in first-line treatment has provided an unusually large progression-free survival (PFS) benefit with a negligible toxicity when compared with cytotoxic chemotherapy in phase III randomized trials. Considering the findings regarding the excellent benefit and better safety profile of EGFR TKIs in EGFR mutation positive patients, these targeted therapeutic agents can be now considered as first-line treatment in this setting of patients. This review will discuss the new evidences in the role of EGFR-TKIs in the first-line treatment of advanced NSCLC and their implication in the current clinical decision-making.     

突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织EGFR基因突变

目的：建立突变体富集PCR法检测非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。方法：选取55例细支气管肺泡癌和59例非小细胞肺癌病理组织蜡块，提取基因组DNA，采用不同的突变体富集PCR法（PCR-PAGE和PCR-RLFP）检测EGFR基因常见的19和21外显予突变，并经过直接测序验证。结果：在59例非小细胞肺癌中共检测出EGFR基因突变22例,突变率为37．3％（22／59）。55例细支气管肺泡癌中共检测出24例基因突变，突变率为43．6％（24／55）。经直接测序验证，EGFR19外显予有3种类型缺失突变。EGFR21外显予的错义突变为L858R。结论：突变体富集PCR法准确、快速、经济，便于临床筛查非小细胞肺癌病理组织中的EGFR基因突变。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的结果分析

目的回顾性分析301例非小细胞肺癌(NSCLC)组织表皮生长因子受体(EGFR)基因突变检测结果,比较三种实验方法检查EGFR突变的差异。探讨肺癌临床靶向个体化治疗进行EGFR分子病理检查的最佳方法。方法应用聚合酶链反应(PCR)结合直接测序法检测171例肺癌DNA样本;TaqMan探针荧光定量PCR法检测88例肺癌DNA样本;扩增阻碍突变系统(ARMS)法检测42例肺癌DNA样本。结果 PCR直接测序法、TaqMan探针荧光定量PCR法、ARMS法的阳性总检出率分别是31.58%、27.27%、42.86%。结论 PCR直接测序法和TaqMan探针荧光定量PCR法阳性总检出率差异无统计学意义(P>0.05),ARMS法阳性总检出率高于PCR直接测序法和TaqMan探针荧光定量PCR法(P均<0.01)。对于不同来源的肺癌组织标本,不同方法检测EGFR突变具有各自的优点和不足。     

非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状

EGFR（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer NSCLC）的发生和发展中起重要的作用,激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变,因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的疗效,成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。EGFR基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持,但EGFR基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。本文在于总结国际上关于EGFR基因18～21号外显子的胚系突变的研究。     

CT引导下非小细胞肺癌穿刺标本检测表皮生长因子受体基因突变的临床应用

目的：探讨螺旋CT引导下经皮肺穿刺活检获得标本组织检测非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的临床价值。方法：入组38例晚期或局部晚期无法手术的NSCLC患者,采用18G自动活检枪,经CT引导行皮肺穿刺活检获取肿瘤组织,行组织学诊断及EGFR基因检测,观察术后并发症,分析检测结果。结果：38例病例经穿刺活检均获得理想的病理标本进行组织学诊断和基因突变检测,其中腺癌患者突变率与非腺癌患者突变率差异有统计学意义;女性患者突变率与男性患者突变率差异亦有统计学意义;未发生严重并发症;EGFR基因突变患者使用吉非替尼治疗获得较好疗效。结论：CT引导的经皮肺穿刺活检技术安全有效,是晚期NSCLC获得肿瘤组织检测EGFR基因突变的可靠方法,可为临床药物分子靶向治疗提供依据。