Les récepteurs des protons et de la capsa?cine: Contribution à la physiologie et la physiopathologie de la douleur

Les structures moléculaires de deux canaux ioniques activés par des ligands et présents dans les terminaisons nerveuses sensorielles nociceptives, le récepteur des protons ASIC et le récepteur de la capsaicine VR1, ont été récemment élucidées. Les canaux ASIC sont des canaux cationiques plut?t sélectifs pour le Na⁺ qui sont activés directement par une diminution du pH extracellulaire. Ils appartiennent à la superfamille des canaux Na⁺ sensibles à l’amiloride. Ils sont formés de plusieurs sous-unités homologues dont certaines sont aussi présentes dans le système nerveux central et qui peuvent s’assembler en homo- ou en hétéro-multiméres. Une combinaison particulière spécifique des neurones sensoriels (ASIC2b et ASIC3) a des propriétés proches de celles du cannal natif qui a été impliqué dans la perception de la douleur associée à une acidose tissulaire. VR1 est un canal cationique non sélectif très perméable au Ca²⁺ qui possède une structure différente de celle des canaux ASIC mais semblable à celle des canaux activés par la déplétion des stocks intracellulaires de Ca²⁺ VR1 est spécifiquement exprimé dans les neurones sensoriels et il est activé directement par les vanilliques comme la capsaicine. Il est surtout activé par la chaleur dans une gamme de températures douloureuses (à partir de 43°C). Ce seuil est considérablement abaissé par une diminution du pH extracellulaire et VR1 peut être activé à des températures physiologiques dans certaines conditions d’acidose. L’obtention de ces nouveaux outils moléculaires devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de la douleur associés à ces deux récepteurs et d’envisager le développement de nouveaux analgésiques capables de moduler leur activité.     

Place des agonistes antagonistes et des agonistes partiels morphiniques dans le traitement de la douleur pharmacologie et utilisation thérapeutique

Résumé  Après un rappel pharmacologique des agents agonistes-antagonistes et les spécificités de la buprénorphine, nous exposons les indications et trois études cliniques:

Place de l’analgésie spinale dans le traitement de la douleur du cancer

Spinal analgesia represents an alternative technique for the alleviation of pain for cancer patients whose pain is not well-managed or who are not receiving effective medical treatment. The decision to use this technique depends on the benefit/risk ratio, the different types of drugs which can be used with this method and their combination. It also depends on the type of pain experienced by the patient and on the method of administration. The overall effects are discussed, as well as the best time during the patient’s progress for the decision to be made.     

Les récepteurs des protons et de la capsaïcine: Contribution à la physiologie et la physiopathologie de la douleur

Résumé  Les structures moléculaires de deux canaux ioniques activés par des ligands et présents dans les terminaisons nerveuses sensorielles nociceptives, le récepteur des protons ASIC et le récepteur de la capsaicine VR1, ont été récemment élucidées. Les canaux ASIC sont des canaux cationiques plut?t sélectifs pour le Na⁺ qui sont activés directement par une diminution du pH extracellulaire. Ils appartiennent à la superfamille des canaux Na⁺ sensibles à l’amiloride. Ils sont formés de plusieurs sous-unités homologues dont certaines sont aussi présentes dans le système nerveux central et qui peuvent s’assembler en homo- ou en hétéro-multiméres. Une combinaison particulière spécifique des neurones sensoriels (ASIC2b et ASIC3) a des propriétés proches de celles du cannal natif qui a été impliqué dans la perception de la douleur associée à une acidose tissulaire. VR1 est un canal cationique non sélectif très perméable au Ca²⁺ qui possède une structure différente de celle des canaux ASIC mais semblable à celle des canaux activés par la déplétion des stocks intracellulaires de Ca²⁺ VR1 est spécifiquement exprimé dans les neurones sensoriels et il est activé directement par les vanilliques comme la capsaicine. Il est surtout activé par la chaleur dans une gamme de températures douloureuses (à partir de 43°C). Ce seuil est considérablement abaissé par une diminution du pH extracellulaire et VR1 peut être activé à des températures physiologiques dans certaines conditions d’acidose. L’obtention de ces nouveaux outils moléculaires devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes de la douleur associés à ces deux récepteurs et d’envisager le développement de nouveaux analgésiques capables de moduler leur activité.

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Summary  The molecular cloning of two ligand-gated ion channels present in the primary afferent nociceptor terminal, i.e., the acid sensing ion channel ASIC and the capsaicin receptor VR1, was recently completed. ASICs are cationic channels rather selective for Na⁺ that are directly activated by a drop in the extracellular pH. They belong to the superfamily of amiloride-sensitive Na⁺ channels. They are composed of several homologous subunits, some of them being also present in the central nervous system, that can assemble in homo- or heteromultimers. A particular combination in the sensory neurons (ASIC2b and ASIC3) displays properties very close to that of the native channel involved in the perception of the non-adaptive pain associated with tissue acidosis. VR1 is a non-selective cationic channel that displays a high selectivity for Ca²⁺ and possess a structure different from that of ASIC but similar to that of store-operated channels (SOC). VR1 is specifically expressed in sensory neurons and is directly activated by vanilloid compounds like capsaicin. VR1 is also activated by noxious heat. The threshold for heat-evoked response is lowered by a decrease in the extracellular pH and VR1 is activated at normal physiological temperatures in the presence of low pH. The availability of these novel molecular probes will be important to study the pain mechanisms associated with these receptors and to develop new analgesic drugs that can modulate their activity.

Texte présenté d’un cours de perfectionnement, intitulé ?Douleur et Canaux loniques? qui s’est tenu dans le cadre de la 22^e réunion annuelle de la SFD, le 19 novembre 1998 à Versailles.     

Les récepteurs des acides aminés excitateurs: Aspects pharmacologiques et perspectives dans le traitement de la douleur

Résumé  L’acide glutamique représente le neuromédiateur excitateur principal dans le système nerveux central chez les mammifères. L’acide glutamique se fixe à des récepteurs spécifiques dans la membrane post-synaptique, lesquels son rassemblés au sein de plusieurs grandes familles. Les plus importantes de celles-ci sont des canaux cationiques qui sont activés lorsque l’acide glutamique se lie au récepteur. II existe trois grandes familles de récepteur à l’acide glutamique — les récepteurs de type NMDA, les récepteurs de type AMPA/ka?nate et les récepteurs de type métabotropique, ces derniers n’étant pas des récepteurs associés à des canaux ioniques. Un faisceau d’arguments important implique des récepteurs de type NMDA dans le phénomène de wind-up, une hypersensibilité des relais nociceptifs dans la moelle due à une stimulation sensorielle prolongée. S’appuyant sur cette argumentation, plusieurs travaux, aussi bien chez l’homme que chez l’animal, ont cherché à mettre en évidence des effets analgésiques des antagonistes des récepteurs de type NMDA dans des situations de douleur chronique. L’efficacité d’un tel traitement semble maintenant acquise, et le développement de nouveaux analgésiques agissant au niveau du récepteur de type NMDA se profile à l’horizon. Une autre approche prometteuse pouvant conduire à des produits analgésiques originaux emprunterait la voie des récepteurs de type ka?nate. Ceux-ci sont localisés sur les terminaisons des fibres afférentes primaires nociceptives, où ils réguleraient la libération de neuromédiateurs. Actuellement, nous ne possédons pas de molécules agissant spécifiquement sur ces sites, mais les prochaines années verront sans doute une évaluation approfondie de cette piste. Enfin, il a été clairement démontré que des produits agissant sur des récepteurs de type métabotropique peuvent moduler la transmission nociceptive à la fois au niveau de la moelle et dans des centres supraspinaux.

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Summary  Glutamic acid represents the principal excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system. This amino acid binds to specific receptors in the postsynaptic membrane, of which several subtypes exist. These receptor subtypes are classified into different families, of which the most important correspond to ligand-gated cation channels activated by the binding of excitatory amino acids. There are three large families of excitatory amino acid receptor — NMDA receptors. AMPA/kainate receptors and metabotropic receptors (the latter are not ion channels). Much evidence has been obtained for an involvement of NMDA receptors in the phenomenon of ?wind-up?, a process of supersensitivity of certain nociceptive relay pathways in the spinal cord following a prolonged sensory activation. This has led to a number of experiments in man as well as in laboratory animals, investigating the effects of NMDA receptor antagonists in models of chronic pain. The efficacy of such treatments appears encouraging, which has stimulated the development of novel safe NMDA receptor antagonists as analgesics. Another promising approach concerns kainate type receptors in the spinal cord. These are localised on the terminals of primary afferent fibres, where they regulate neurotransmitter release. At the moment, there are no selective compounds acting on these receptors, but this will no doubt be resolved in the years to come, allowing this approach to novel analgesics to be evaluated in detail. Finally, it has been established unequivocally that metabotropic receptors modulate nociceptive neurotransmission both in the spinal cord and in the brain.

Texte présenté d’un cours de perfectionnement, intitulé ?Douleur et Canaux loniques? qui s’est tenu dans le cadre de la 22^e réunion annuelle de la SFD, le 19 novembre 1998 à Versailles.     

Les antagonistes μ: de nouvelles perspectives dans le traitement de la constipation aux opioïdes

Résumé  Les dérivés opio?des dont la morphine sont largement utilisés pour traiter la douleur, notamment chez les patients cancéreux. Leur utilisation chronique entra?ne une constipation persistante. Les opio?des agissent sur le transit intestinal par une action périphérique mais également centrale. L’emploi judicieux d’antagonistes des récepteurs μ pourrait permettre de contrecarrer l’effet constipant des opio?des sans modifier l’antalgie. La naloxone a montré une certaine efficacité. Cependant elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et le risque de provoquer un sevrage est augmenté par la difficulté à trouver la posologie adéquate. La méthylnaltrexone, dont la structure quaternaire diminue la liposolubilité, est une alternative intéressante. Elle semble bien tolérée et son administration par voie intra-veineuse chez des patients sous traitement substitutif de méthadone a entra?né un effet laxatif sans provoquer d’effets indésirables. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité et la s?reté de la méthylnaltrexone par voie orale et chez des patients fragiles comme les malades cancéreux.      

Registre observationnel de l’efficacité et de la tolérance de la capsaïcine 8 % (Qutenza®) dans les douleurs neuropathiques périphériques localisées pharmacorésistantes

Localized neuropathic pain may benefit from treatment with capsaicin 8% after failure of first-line therapy. The objective of the study was to evaluate in a population of drug-resistant patients, treated in a pain center for 16 months, the efficiency of Qutenza®, its tolerability and to identify predictors of favorable outcome. Of the 61 patients analyzed, the 30% reponder rate at two months was 39%. Cutaneous signs observed were always transient. The only negative predictive factor we observed was a preexisting severe cold allodynia.     

Histoire des techniques médicales dans le traitement de l’obésité Partie II — Le début de la rédemption : Edward Mason et Nicola Scopinaro

The second decisive and undisputed step in obesity surgery is attributed to Edward Mason, a surgeon in Iowa (USA), who in 1967, set the basic rules of the most important bariatric procedure till today, the gastro-jejunal bypass. It combines the restrictive and malabsorptive components of weight loss, which explains its success. In a parallel approach, an Italian surgeon, Nicola Scopinaro, has implemented an original application of the malabsorptive principle, which Jejuno-ileal bypass (JIB) could not claim anymore, while designing a modern operation that kept patients off the most detrimental effects of the JIB.