阿尔茨海默病中突触病变的分子机制与治疗策略

神经突触具有高度可塑性,突触的形成和重塑是神经元活性依赖性的,是学习记忆、认知功能的基础。包括Alzheimer’sdisease（AD）在内的多种表现出认知缺陷的神经疾病,均存在突触结构或者功能的异常。AD的早期临床表现是单纯的记忆功能损伤,随病程深入,患者认知障碍进行性加重,并出现神经退行性改变。新皮质、海马的联合区的突触的完整性受损、可塑性异常、密度下降被认为是AD认知障碍的发病基础。皮质中的可溶性β—amyloidpeptide（Aβ）寡聚体,是AD中首要的突触毒素,通过多种不同的分子机制破坏海马脑片或者动物在体的Long—termpotentiation（LTP）,损害啮齿类动物的认知和记忆功能,降低器官型培养的海马脑片树突棘的密度。而不可溶的Aβ斑块,可能作为具有突触毒性的寡聚体的一种储备形式而存在。Aβ抗体或者调节Aβ聚集的小分子可以逆转寡聚体的突触毒性,降低脑内Aβ水平,尤其是具有突触毒性的寡聚体,以延缓AD病人认知功能的下降,已经进入临床试验阶段。     

Aβ寡聚体损伤PC12细胞毒性研究

目的研究Aβ寡聚体对PC12细胞的毒性损伤作用及机制。方法不同比例的Aβ42/Aβ40 Aβ寡聚体作用于PC12细胞构建AD模型,分别应用CCK-8检测细胞活力、ELISA法检测Aβ42蛋白含量,Western blot法检测凋亡相关蛋白Caspase 3表达、自噬相关蛋白Beclin 1及PS1蛋白表达。结果 Aβ42/Aβ40不同比例寡聚体作用于PC12细胞:Aβ42比例越大,Aβ的表达及凋亡越明显,且具有剂量依赖性; PC12细胞活力一定浓度范围呈现增强,超过一定范围后其活力下降; Aβ42/Aβ40对细胞自噬的激活在一定的浓度范围内有效,当浓度过大时,细胞自噬减弱,引起细胞损伤;不同比例Aβ寡聚体损伤PC12细胞,PS1的表达水平无差异。结论 (1) Aβ损伤PC12细胞AD早期细胞模型构建成功;(2) Aβ寡聚体损伤PC12细胞Beclin1蛋白在一定的浓度范围内表达增加,自噬受激活,当Aβ42的浓度达到某一浓度时,Beclin1蛋白的表达减低,自噬被抑制;(3) Aβ寡聚体不改变细胞内PS1的表达水平,其可能通过改变PS1的结构和功能引起Aβ沉积。     

不同形式Aβ对老年痴呆细胞模型中炎性因子和神经型尼古丁乙酰胆碱受体表达的影响

目的 研究Aβ寡聚体(Amyloid-beta oligomers,Aβoligomers,AβOs)在阿尔茨海默氏病(Alzheimer Disease,AD)患者中的表达情况,用不同聚集形式的Aβ处理拟老年痴呆细胞模型中肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosjs factor-α,TNF-α)、炎性趋化因子单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1/CCL-2),巨噬细胞炎性蛋白-1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α/CCL-3)及神经型尼古丁乙酰胆碱受体(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)的表达.探讨炎性因子及nAChRs与Aβ寡聚体在阿尔茨海默氏病发病机制中的作用.方法 应用免疫组织化学方法检测AD患者(海马结构、颞叶及额叶皮质)Aβ寡聚体的表达.Elisa检测拟老年痴呆细胞模型中各组细胞TNF-α、MCP-1、MIP-lα的表达.Western blotting检测拟老年痴呆细胞模型中各组细胞α3、α7nAChRs的表达.结果 AβOs主要在神经细胞内表达,齿状回颗粒细胞、海马CA1-CA4锥体细胞及内嗅区皮质各层神经元胞体及突起内均见棕黄色粒状阳性表达,此外,小血管壁也见AβOs阳性表达.与老龄对照者相比,AD患者海马各区锥体细胞及内嗅区皮质各层神经元AβOs表达明显增强,半定量分析显示平均灰度值显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).采用1mol/L浓度的Aβ1-42单体、纤丝体及寡聚体处理SH-SY5Y细胞48h后与对照组相比,Aβ寡聚体处理组α3、α7nAChRs蛋白表达水平明显降低,炎性因子明显升高(P＜0.05).结论 Aβ寡聚体能升高TNF-α、MCP-I、MIP-Iα,加速Aβ沉积,形成恶性循环的慢性炎症过程,降低神经型尼古丁乙酰胆碱受体α3、α7nAChRs的表达,说明AD发病机制中可溶性、呈寡聚状态的AβOs可能是引起AD神经元功能失调的主要神经毒性形式.     

突触改变与Alzheimer病发病的关系

Alzheimer病(Alzheimer’s disease，AD)是以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与淀粉样斑块形成、tau蛋白过度磷酸化与神经原纤维缠结产生为突出病理特征的神经变性疾病。长时间以来，在AD发病机制中占主导地位的理论是Aβ学说和tau蛋白学说，但两者均不能完整地解释AD的发病机制。因此，人们一直在寻找其他可能的病因。近年来突触的病理改变在AD发病中的作用日益受到重视。我们就AD突触研究的进展做一综述。     

Alzheimer病与免疫治疗(综述)

A1zheimer病(AD)是一种以进行性记忆障碍和智能衰退为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病，病因复杂．涉及多种病理机制。研究表明β淀粉样蛋白(Aβ)可能是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。免疫炎症机制在AD发生发展过程中具有重要作用。因此．探索用免疫的方法治疗AD已受到广泛关注。     

睡眠障碍与阿尔茨海默病相关性的研究进展

睡眠障碍是阿尔茨海默病（AD）的常见症状,通常被认为是神经退行性过程的晚期后果。最近研究表明,睡眠障碍通常发生在疾病的早期,甚至可能先于认知症状出现。此外,睡眠-觉醒周期似乎可以调节大脑中致病的β淀粉样蛋白（Aβ）水平,并通过多种机制影响小鼠模型中与AD相关的病理。最后,睡眠剥夺似乎加剧了小鼠的Aβ病理,并且除了Aβ的改变外,睡眠剥夺可通过多种机制介导Aβ非依赖性神经元损伤。本综述研究了睡眠障碍可能影响AD发病机制的有关文献,并深入探讨其可能的机制。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白异常沉积机制的研究进展

近年研究发现, AD中神经元受损事件要先于β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积, Aβ斑块可能并不是AD发病的直接病因, 而只是AD发病后的病理表现, 但是Aβ异常沉积与AD联系紧密, 因此探讨AD中Aβ的异常沉积机制对于AD的早期诊治仍具有重要意义。Aβ的异常沉积已被证实与自噬功能障碍、细胞焦亡、铁死亡和脑膜淋巴管(Mlvs)回流障碍密切相关, 故本文现围绕上述病理过程对AD发生中Aβ斑块异常沉积的作用综述如下, 以期寻找新的AD干预靶点。     

STAT3在Aβ寡聚体诱导的小胶质细胞炎症反应中的作用

目的 研究β-淀粉样蛋白(Aβ)诱导小胶质细胞产生炎症反应中信号转导和转录激活子3(STAT3)的表达水平及作用。方法 用蛋白印迹法检测STAT3在Aβ寡聚体诱导的BV2小胶质细胞炎症反应中的表达水平;用siRNA沉默STAT3的表达后,实验分为正常对照组、siRNA STAT3组、Aβ处理组、Control siRNA+Aβ组以及siRNA STAT3+Aβ组,用实时荧光定量PCR和酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL1-β、TNF-αmRNA和蛋白的表达水平。结果 Aβ寡聚体处理小胶质细胞后p-STAT3的表达水平增高,与Aβ寡聚体的浓度和处理时间有关。siRNA沉默STAT3使其mRNA和蛋白表达分别下降约67%和65%;与正常对照组相比,Aβ处理组的IL1-β及TNF-αmRNA和蛋白的表达水平增高;与Aβ处理组相比,siRNA STAT3+Aβ组的IL1-β及TNF-αmRNA和蛋白的表达水平降低。结论 STAT3参与调控Aβ寡聚体诱导的小胶质细胞炎症反应中炎症因子的释放,在阿尔茨海默氏病(AD)的Aβ作用机制中可能有一定的作用。     

β淀粉样蛋白致神经细胞凋亡机制的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最主要类型。β淀粉样蛋白（Aβ）可诱导神经细胞凋亡，是AD发生发展的关键因素。近年来，Aβ的神经毒性及其产生机制一直是对AD研究的热点问题，Aβ导致体外培养的神经细胞凋亡的可能机制包括氧化应激和钙稳态失衡，NF-κB基因调控，糖原合酶激酶3β和细胞周期依赖性激酶的活动等，这些机制的阐明对揭示AD发病原因及探索有效防治措施具有重要意义。     

β-淀粉样蛋白对海马长时程增强的影响及作用机制

阿尔茨海默病(AD)是老年人群中最普遍的神经退行性疾病,其主要特征是海马区淀粉样蛋白寡聚体的沉积.β-淀粉样蛋白(Aβ)聚合成寡聚状态被认为是AD发病过程中最重要的环节,而海马区是AD发病中的最敏感的区域.AD的早期临床症状即包括与海马相关的认知功能的下降,如空间学习和记忆能力的下降等.长时程增强(LTP)是反映突触可塑性的重要指标之一,被认为与学习和记忆的形成有关.本文结合近年来相关研究,就Aβ对海马LTP的影响及其主要机制作一阐述.     

自噬在阿尔茨海默病发病中的作用及研究进展

<正>自噬是清除有功能障碍细胞器和潜在毒性蛋白质的一种主要降解途径。其分子机制及信号传导通路的调控非常复杂。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以β淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和tau蛋白的细胞内聚集为主要病理特征的神经系统退行性疾病,其发病机制尚不完全清楚。近年来,越来越多的研究显示自噬在β淀粉样蛋白产生和降解过程中起着重要作用,自噬功能异常可能是AD的发病机制之一。本文就自噬在AD发病中作用机制及研究进展综述如下。     

β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中所致的细胞内毒性作用

阿尔茨海默病(ALzheimer disease,AD)是一种以进行性智能减退为特征的神经系统退行性疾病.其病因和发病机制尚未完全明了,多种因素的共同作用是其特点之一,而B淀粉样蛋白(β amyloid protein,AB)的神经毒作用长期以来被公认是多种因素导致AD发病的共同通路[1].关于AB在AD发病过程中的毒性作用机制,传统理论认为AB过量产生并在细胞外沉积是导致AD发生的关键.然而新近研究发现细胞外Aβ沉积只是其对细胞产生毒性作用的结果,细胞内Aβ的蓄积才是导致细胞毒性作用的根本因素;另外还有研究认为Aβ在AD发病过程中所导致的毒性作用是一个动态的过程,是由细胞内到细胞外逐渐发展的 [2],本文就将对此综述如下.     

阿尔茨海默病与β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体损伤突触功能

神经突触具有高度可塑性,突触的形成和重塑是神经元活动依赖性的,是学习记忆、认知功能的基础。包括阿尔茨海默病（AD）在内的多种表现出认知缺陷的神经疾病,均存在突触结构或者功能的异常。AD病程缓慢,临床早期表现为单纯的记忆功能损伤,证据显示此症状是海马突触效能发生微细改变所致。近20年来,大量实验证实β-淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体能够弥散到突触间隙,是最早的损害突触完整性和可塑性的因素。多种不同来源的Aβ寡聚体（包括体外合成的,细胞分泌的,AD转基因动物和AD患者脑内的）,能够破坏海马脑片或者动物在体的长时程增强效应（Long-term potentiation, LTP）,降低器官型培养的海马脑片的树突棘密度,损害啮齿类动物的认知和记忆功能。AD患者皮质中可溶性Aβ（包括寡聚体）的水平与认知功能呈强相关性。而不可溶的淀粉样沉淀可能是作为具有突触毒性的寡聚体的一种储备。     

基于Aβ与tau蛋白过度磷酸化损伤机制的阿尔茨海默病治疗靶点(英文)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制主要包括Aβ蛋白表达增高在脑内聚集形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化在胞内形成神经原纤维缠结。尽管Aβ与tau蛋白的损伤机制一直是AD研究的重点,但目前仍未找到能有效治疗AD 的药物。本文主要概述了Aβ蛋白聚集与tau蛋白过度磷酸化对大脑损伤作用的分子机制,并从中寻找治疗AD的潜在靶点,有助于阐明AD发病机理以及寻找有效的AD治疗药物。     

Alzheimer病的Aβ假说及血管性假说研究进展

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的 痴呆类型,其发病机制有很多假说,但几乎没有一种假说经得 住时间的考验。在过去数十年的研究中,较为公认的是Aβ假 说,本假说产生于上世纪80年代,当时的研究显示AD患者脑 组织中的老年斑主要由Aβ组成,脑中Aβ的过度沉积在神经 细胞变性过程中起中心作用。在过去10余年,Aβ假说具有 很大的影响,以致很多研究人员把Aβ假说视为AD研究的金 标准。近期血管因素在AD的发病中的作用越来越受到重视, 很多学者认为血管因素可能是AD发病的最早最基本的病理 过程,从而对传统的Aβ假说提出挑战。本文将综述散发性 AD的此两种有争议的假说。     

阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病, 但是目前尚未发现可以逆转AD病情进展的药物。本研究从AD的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白学说两大发病机制出发, 系统性综述已进入临床研究的抗Aβ、Tau蛋白的AD新药, 阐述其临床试验发现及其作用机制, 并分析其成功或失败的原因, 以期为AD新药的开发提供理论依据。     

β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病中的相关性研究

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,β淀粉样蛋白(Aβ)在AD的发生和发展中起着关键性作用,Aβ沉积可引起突触和线粒体结构及功能的一系列改变,研究Aβ在AD发病中的作用及相关性,对AD的治疗有指导意义。     

Aβ25-35寡聚体对大鼠海马神经细胞的活性影响及形态学观察

目的 研究以β淀粉样蛋白(Aβ25-35)损伤原代培养海马神经元建立Alzheimer病(AD)细胞模型的方法.方法 运用细胞原代培养的方法培养大鼠海马神经元并进行鉴定,以不同浓度Aβ25-35寡聚体建立海马神经元损伤模型,将培养的细胞分为Aβ25-35寡聚体致伤高、中、低剂量组,同时设立正常对照组,倒置显微镜观察细胞形态学变化及通过四唑盐(MTT)比色实验检测细胞存活率.结果 当Aβ25-35寡聚体终浓度为5.0 μmol/L、10.0μmol/L、20.0μmol/L时,作用于细胞24h,可使神经细胞的形态发生改变和活力显著下降,在显微镜下可见神经元形态有明显的变化,失去贴壁能力或易脱落、突起变短、细胞存活率明显下降,与对照组相比较差异有显著性(P＜0.01).结论 Aβ25-35寡聚体可导致原代培养海马神经元变性、死亡,且有剂量依赖关系,可用于构建AD的细胞模型;并筛选出5.0μmol/L Aβ25-35寡聚体为AD模型的适宜致伤浓度.     

阿尔茨海默病与心脏类疾病的关系研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种致死性神经退行性疾病.传统学说认为AD与β-淀粉样蛋白(Aβ)学说、tau蛋白学说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制关系密切.近年来研究表明心脏类疾病还在AD的发病机制中起着关键的作用,与心衰、冠心病、房颤、心脏瓣膜疾病等关系密切.此外,传统医学心主神明,理论依据丰富且源远流长,验证了二者的联系密切.这些对于重新认识AD及其发病机制可能有新的突破,未来随着研究的深入将有较大的科研及临床指导意义.     

干预Aβ代谢及其毒性治疗阿尔茨海默病的研究现状及展望

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变之一。淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶水解后产生有毒性的Aβ,转运至大脑异常聚集产生Aβ寡聚体,从而引起线粒体功能障碍、氧化应激、突触传递功能障碍等,最终引起乙酰胆碱酯酶神经元坏死,导致痴呆。因此减少Aβ在脑内的产生、促进Aβ清除、抑制Aβ聚集以及降低其神经毒性已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。