EGFR突变与非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

肺癌的高发病率和高病死率，以及化疗对晚期肺癌疗效的十分有限，使之成为世界性医学难题。最近发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKIs）的分子靶向治疗可以使晚期非小细胞肺癌瘤体缩小；然而，以Gefitinib和Erlotinib为代表的TKIs治疗敏感性与EGFR基因突变显著相关。研究证实，EGFR最常见发生的19区缺失突变和21区点突变导致相应氨基酸序列和EGFR结构的改变，是其增加药物敏感性的主要机制。此外，EGFR基因扩增和CA重复序列的多态性、EGFR通路下游信号（如p-AKT等）激活、HER2和（或）HER3表达的增加、K—RAS基因突变等因素皆影响其对TKIs的治疗敏感性。鉴于此，进一步研究EGFR基因不同突变的功能，寻找能预测TKIs治疗敏感性的因素，并作为TKIs敏感患者的筛选指标，对于提高晚期肺癌患者TKIs靶向治疗疗效具有重要意义。     

放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床效果

目的 探讨放疗联合表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中的临床价值.方法 随机选取采用放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂进行治疗的非小细胞肺癌患者30例,按照实体瘤疗效评价标准对患者治疗的疗效进行评价,观察并记录患者的不良反应,并对患者进行预后影响因素分析及生存分析.结果 患者接受放疗联合EGFR-TKI治疗后,完全缓解1例,部分缓解11例,疾病稳定16例,疾病恶化2例,疾病控制率为93.33%(28/30).吸烟、非腺癌、服药前肿瘤大小≥5 cm患者的疾病控制率明显低于不吸烟、腺癌、服药前肿瘤大小<5 cm的患者,且差异具有统计学意义(P<0.05).生存分析结果显示NSCLC患者的中位无进展生存时间为5个月,中位总生存时间为16个月.服药前肿瘤大小<5 cm患者、不吸烟患者的中位无进展生存时间及中位总生存时间都优于服药前肿瘤大小≥5 cm的患者、吸烟患者,且差异具有统计学意义(P<0.05).出现皮疹的患者有7例,皮肤瘙痒的患者6例,进行针对性治疗后不良反应均消失.结论 放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗中发挥着重要作用,腺癌、不吸烟、小病灶是对非小细胞肺癌进行治疗的有利因素.     

非小细胞肺癌对酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制及治疗策略的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）最常见的肿瘤驱动基因。以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）分子靶向治疗,可显著性改善携带这类基因突变的NSCLC患者的生存结局。然而,这些最初获得缓解的患者最终都会发生获得性耐药,成为进一步提高靶向药物TKI疗效的瓶颈。因此,了解TKI获得性耐药机制可指导NSCLC临床治疗。文章综述近年来NSCLC对TKI耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在治疗非小细胞肺癌中的研究进展

摘　要：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI ）至今已上市近二十年。第一代EGFR-TKI在提高EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）、延长无进展生存期（PFS）方面起了重大的贡献。第二代EGFR-TKI在延长总生存期（OS）方面带来了惊喜。第三代EGFR-TKI克服了第一二代药物的耐药,其一线PFS可能打破现有治疗的格局。第四代EGFR-TKI已在研发中且EGFR-TKI研究已扩展到术后辅助治疗领域,期待其进一步的发展。     

中药延缓非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展

近年来,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的疗效,但其不可避免的耐药性是临床治疗面临的最大难题。中医药作为肿瘤综合治疗的重要组成部分,在延缓EGFR-TKI耐药方面具有显著优势。本文从抑制EGFR下游通路异常激活、抑制EGFR旁路代偿性激活、抑制上皮-间充质转化、表观遗传调控等方面综述了中医药延缓NSCLC EGFR-TKI耐药机制的研究进展,并总结了目前中药延缓EGFR-TKI耐药的实验研究的不足之处,以期为临床制订中医药联合EGFR-TKI治疗NSCLC的策略和方案提供有益的参考。     

辽宁沈阳地区非小细胞肺癌EGFR基因突变分析

目的:探讨辽宁沈阳地区非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况及其与临床病理特征的关系。方法:采用扩增耐突变系统（Amplification Refractory Mutation System,ARMS）检测辽宁沈阳地区471例NSCLC患者EGFR基因第18,19,20及21外显子突变情况。结果:471例NSCLC患者共检出EGFR突变253例（53.7%）,其中19缺失和L858R突变占总突变数的42.3%,51.8%。女性患者突变率67.9%明显高于男性（37.4%）,两者之间差异有统计学意义（P=0.000）。腺癌患者突变率57.2%明显高于非腺癌患者（18.6%）,差异有统计学意义（P=0.000）。结论:辽宁沈阳地区NSCLC患者EGFR突变多见于女性,腺癌患者,突变类型以19缺失和21外显子的L858R突变为主。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸酶激酶抑制剂的耐药机制及对策

0引言表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),即ERBB1,位于人体7号染色体短臂7p12-14区,由28个外显子组成,属于ERBB/HER超家族,具有酪氨酸激酶活性,包括1个胞外配体结合区、跨膜区和1个胞内区。EGFR与配体结合后形成同源或异源二聚体,引起构象变     

非小细胞肺癌EGFR突变类型与TKIs疗效关系的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变状态的检测以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的应用开创了晚期非小细胞肺癌患者个体化分子靶向治疗的新纪元。本文就EGFR的不同突变类型与TKIs临床疗效的关系进行综述,为临床上EGFR突变——尤其是少见EGFR突变类型的晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗方案的选择提供理论依据。     

非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫。表皮生长因子受体(EGFR)在40%～80%的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式。临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂。文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述。     

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药——小细胞肺癌转化的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR TKIs)在治疗携带EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中已取得显著疗效,但是,耐药的产生几乎是不可避免的,常见的耐药机制包括T790M突变、cMET基因扩增等.目前已有文献报道EGFR-TKI耐药的机制之一为NSCLC转化为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),大约占3%-15%,是一种重要的少见耐药机制,并不为人们所深入了解.本文从"共同起源"和"转化时间节点"两个角度对其进行了归纳总结,重点探讨了其转化的可能机制,目前提出的两种可能转化机制分别为肿瘤异质性假说、NSCLC转化为SCLC假说,还涉及了许多分子水平的改变,如RB1基因缺失、P53基因失活、PTEN M264I基因突变等,同时对该种转化的发病特点、治疗策略等方面进行了归纳与总结.目前仍有许多问题需要进一步研究和解决.     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的应用

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)已广泛用于晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗,但其在一线治疗中的作用尚未明确。本文旨在探讨EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法对77例一线使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床特征、治疗效果及生存时间进行回顾性分析,并对药物副作用与安全性进行评估。结果EGFR-TKI一线治疗总有效率为33.8%,疾病控制率为68.8%。中位无进展生存时间为6.0个月,中位生存时间为8.9个月,1年生存率为61.4%。统计学分析显示:病理类型、PS评分、皮疹情况、吸烟史、EGFR突变和血清CEA变化与疗效相关;病理类型和皮疹为影响生存的独立因素。药物不良反应主要表现为皮疹和轻度腹泻。患者服用EGFR-TKI后,疾病相关症状得到缓解,生活质量明显改善。结论EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌安全有效。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）在晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中的疗效肯定,但EGFR-TKI能否提高完全切除的NSCLC术后辅助治疗疗效不确切。部分研究发现在可切除的Ⅰ~Ⅲ期EGFR敏感突变肺腺癌患者中,辅助TKI治疗有使无疾病生存（disease free survival,DFS）获益的趋势,另一部分临床研究未能证实EGFR-TKI在术后辅助治疗有获益。造成各研究结果不一的原因很多,如人群选择、EGFR-TKI使用时长、耐药等。国内外目前一些设计比较合理的,对比EGFR-TKI化疗辅助治疗Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变的NSCLC临床研究正在进行,值得期待。目前,早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验,不建议作为临床常规治疗。     

EGFR-TKI治疗肺腺癌的疗效与血清肿瘤标志物的相关性

目的探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor,EGFR-TKI)对肺腺癌的疗效和血清肿瘤标志物间的关系。方法 回顾分析48例应用EGFR-TKI治疗的晚期肺腺癌患者的临床特征、生存时间和治疗前血清肿瘤标志物水平的相关性。结果 EGFR-TKI治疗后有效率为58.3%,控制率为65.6%;中位生存时间为13.2月。统计学分析显示:吸烟史、血清CEA和CA19-9水平与EGFR-TKI的疗效相关(P<0.05);治疗前血清CEA,CA19-9水平高者有着更高的治疗有效率、控制率和更长的生存期(P<0.05)。结论 EGFR-TKI治疗前血清CA19-9和CEA的水平对预测EGFR-TRI对肺腺癌患者的疗效有参考价值。     

术后放射治疗对非小细胞肺癌疗效的影响

目的：探讨术后放射治疗对非小细胞肺癌疗效的影响。方法：1989年1月至1993年12月，在本院接受手术治疗的非小细胞肺癌患者中有189例无肉眼和镜下残留。病理分期为T1-3、N1-2、M0，其中75例接受术后放射治疗(综合组)，114例单纯手术治疗(手术组)。综合组于术后22～53天开始照射患侧肺门和纵隔，剂量为46-66Gy／23～33次／5-7周(中位数56Gy)。用寿命表及Log-Rank法计算和比较两组病例的生存率与局控率。结果：两组病例的年龄、性别、病理类型、临床分期和手术方式等基本相同。综合组1、3、5年生存率分别为82．7％、40．0％、2913％；手术组分别为7613％、39．5％、28、1％，两组比较差异无显著意义(X^2=0.25，P=0.6233)。综合组1、3、5年局控率分别为95、7％、78．5％、68、5％，明显高于手术组的81．0％、58．3％、55．1％(X^2=4．4961，P=0.03691)。综合组出现胸内复发的中位时间为22、5个月(747个月)，手术组为12.0个月(4～60个月)，两组比较差异有显著意义(X^2=4.103，P=4.043)。结论：术后放射治疗能提高有肺门或纵隔淋巴结转移Ⅱ、Ⅲa期非小细胞肺癌的局控率，延长复发出现的时间，但未能改善其生存率。     

The Role of MET Receptor Tyrosine Kinase in Non‐Small Cell Lung Cancer and Clinical Development of Targeted Anti‐MET Agents

A better understanding of the pathophysiology and evolution of non‐small cell lung cancer (NSCLC) has identified a number of molecular targets and spurred development of novel targeted therapeutic agents. The MET receptor tyrosine kinase and its ligand hepatocyte growth factor (HGF) are implicated in tumor cell proliferation, migration, invasion, and angiogenesis in a broad spectrum of human cancers, including NSCLC. Amplification of MET has been reported in approximately 5%–22% of lung tumors with acquired resistance to small‐molecule inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Resistance to EGFR inhibitors is likely mediated through downstream activation of the phosphoinositide 3‐kinase /AKT pathway. Simultaneous treatment of resistant tumors with a MET inhibitor plus an EGFR inhibitor can abrogate activation of downstream effectors of cell growth, proliferation, and survival, thereby overcoming acquired resistance to EGFR inhibitors. Development and preclinical testing of multiple agents targeting the HGF–MET pathway, including monoclonal antibodies targeting HGF or the MET receptor and small‐molecule inhibitors of the MET tyrosine kinase, have confirmed the crucial role of this pathway in NSCLC. Several agents are now in phase III clinical development for the treatment of NSCLC. This review summarizes the role of MET in the pathophysiology of NSCLC and in acquired resistance to EGFR inhibitors and provides an update on progress in the clinical development of inhibitors of MET for treatment of NSCLC.