吗啡依赖及戒断大鼠糖皮质激素及其受体mRNA表达水平的改变

目的:研究慢性吗啡处理和吗啡戒断对大鼠血清中ACTH及其受体mRNA表达水平的影响。方法:利用放射免疫法测定吗啡依赖及戒断大鼠血清中ACTH及皮质醇的浓度;利用核酸分子杂交技术研究下丘脑糖皮质激素受体(GR)基因表达的改变情况。结果:(1)吗啡依赖组大鼠血清中ACTH及皮质醇的浓度明显低于对照组;戒断d1大鼠血清ACTH浓度仍明显低于对照组(P<0.01),但血清皮质醇的浓度则明显高于对照组(P<0.01);戒断d7大鼠血清ACTH浓度与对照组比较,无显著性差异(P>0.05),而血清皮质醇的浓度仍略高于对照组(P<0.05);(2)吗啡依赖组大鼠下丘脑GR基因表达水平下降(P<0.05),戒断组大鼠GR的基因表达均高于对照组,但无显著性差异(P>0.05)。结论:吗啡类物质的长期使用可以对下丘脑-垂体-肾上腺轴的激素分泌功能及GR的基因表达产生明显的抑制作用。     

吗啡对嘌呤核苷酸分解代谢的影响—吗啡依赖的生化与分子生物学机制研究

目的 :研究吗啡依赖及戒断对嘌呤核苷酸分解代谢的影响与作用机制。方法 :建立吗啡依赖、戒断的大鼠模型 ,测定大鼠血浆中尿酸及腺苷脱氨酶 (ADA)含量 ;各组织中的腺苷脱氨酶含量以及大鼠脑顶叶、肝脏、小肠和肌肉组织中腺苷脱氨酶的基因转录产物。结果 :吗啡给药大鼠血浆尿酸水平明显升高 (P <0 0 5 ) ;吗啡给药及戒断期间 ,大鼠血浆ADA水平均显著升高 (P <0 0 5 ) ;吗啡给药组大鼠脑顶叶、肝脏、小肠和肌肉组织匀浆中的ADA含量都有不同程度的升高 (P <0 0 5 ) ,而在自然戒断期间 ,上述各组织ADA含量较给药组有所下降 ;吗啡给药 3d组大鼠脑顶叶、吗啡给药 7d组大鼠肝脏、小肠和肌肉组织中ADA的基因表达均明显升高 (P <0 0 5 ) ,除肌肉组织外 ,在自然戒断期间 ,上述各组织ADA的基因表达水平都有不同程度的恢复。结论 :嘌呤核苷酸分解代谢加强可能是吗啡的基本作用 ,也可能是依赖的重要原因之一。     

吗啡依赖大鼠腹侧被盖区多巴胺神经元的形态学改变

目的 :探讨吗啡依赖自然戒断时 ,中脑边缘多巴胺系统中腹侧被盖区 (ventraltegmentalarea ,VTA)多巴胺神经元的形态学改变。方法 :建立吗啡依赖大鼠自然戒断模型 ,用免疫组化方法对VTA多巴胺神经元着色 ,应用图像处理技术对神经元的形态学改变进行量化分析。结果 :(1)短期 (2d)戒断组神经元的光密度 (P <0 0 5 )、面积 (P <0 0 1)、周长 (P <0 0 1)、偏心率 (P <0 0 5 )、形态指数 (P <0 0 1)等参数指标较对照组发生了显著性改变 ;(2 )长期(14d)戒断组神经元的形态指数 (P <0 0 5 )较对照组发生了显著性改变 ;(3)短期戒断组的周长 (P <0 0 1)、偏心率(P <0 0 5 )、形态指数 (P <0 0 1)与长期戒断组相比有显著性差异。结论 :吗啡依赖自然戒断时 ,VTA多巴胺神经元发生了明显的适应性形态学改变 ,这种改变随戒断时间延长而逐渐弱化     

达尔康对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响

目的 :观察中药达尔康对吗啡依赖大鼠戒断症状的抑制作用。方法 :采用剂量递增法皮下注射吗啡 14d和3 0d ,分别建立大鼠吗啡依赖模型 ,观察达尔康大、中、小 3个剂量对吗啡依赖大鼠纳洛酮催促和自然戒断的戒断症状及体重的影响。结果 :达尔康能显著减轻吗啡依赖大鼠ip纳洛酮引起的催促戒断症状 (P <0 .0 5 )和体重下降(P <0 .0 1) ,能抑制自然戒断大鼠体重下降 (P <0 .0 1和P <0 .0 5 )。结论 :达尔康对吗啡依赖大鼠戒断反应有明显的抑制作用     

褪黑素对吗啡戒断大鼠脑内CaM和CaMKⅡ活性的影响

目的 :观察褪黑素对吗啡戒断大鼠海马和脑干内CaM及CaMKⅡ活性的影响。方法 :以剂量递增法连续 5d皮下注射吗啡建立吗啡依赖大鼠模型 ,分别用流式细胞术和放射酶法检测脑内CaM及CaMKⅡ的活性变化。结果 :(1)与对照组比较 ,吗啡依赖大鼠海马和脑干内钙调蛋白活性明显升高 (P <0 .0 1) ,而CaMKⅡ活性则显著降低 (P <0 .0 5 )。纳洛酮催促戒断后海马和脑干内CaMKⅡ活性明显高于吗啡依赖大鼠 (P <0 .0 1) ,但钙调蛋白相对活性无显著变化 (P >0 .0 5 ) ;(2 )与吗啡依赖组比较褪黑素可使吗啡戒断大鼠海马和脑干内CaM及CaMKⅡ的活性明显降低 (P <0 .0 5或P <0 .0 1)。结论 :褪黑素对吗啡依赖大鼠戒断综合征的抑制作用可能与MT降低脑干和海马内CaM及CaMKⅡ活性有关。     

褪黑素对吗啡戒断大鼠脑内cAMP和cGMP含量的影响

目的 :观察褪黑素 (MT)对吗啡戒断大鼠不同脑区cAMP和cGMP含量的影响。方法 :以剂量递增法连续皮下注射吗啡建立吗啡依赖模型 ,采用放射免疫学方法测定脑内cAMP和cGMP的含量。结果 :(1)MT对大鼠吗啡戒断症状具有明显的抑制作用 ;(2 )与对照组比较 ,吗啡依赖大鼠的纹状体、间脑、中脑、脑桥和海马内cAMP含量显著增高 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,cGMP含量显著下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1)。与吗啡依赖组比较 ,催促戒断大鼠海马和纹状体内cAMP的含量显著升高 (P <0 0 5 ) ,而cGMP含量显著下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,其他部位则无明显变化 ;(3)褪黑素急性治疗可使吗啡戒断大鼠纹状体、间脑、中脑、脑桥和海马内cAMP含量明显下降 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,cGMP含量明显增高 (P <0 0 5 ,P <0 0 1)。结论 :MT可显著抑制大鼠吗啡戒断反应 ,并与调节中枢cAMP和cGMP含量有关。     

吗啡依赖、戒断及丁丙诺啡的替代治疗对大鼠垂体POMC基因表达的影响

目的··:结合戒断体征的观察从分子水平研究吗啡依赖和戒断机理及丁丙诺啡对吗啡戒断的影响。方法··:观察吗啡戒断及经丁丙诺啡治疗大鼠的戒断体征 ;利用核酸分子杂交技术研究其垂体阿黑皮源(POMC)基因表达的变化。结果··:丁丙诺啡能有效减轻或消除戒断体征,吗啡依赖及戒断时大鼠垂体POMC -mRNA含量下降,丁丙诺啡对其影响不大。结论··:吗啡依赖和戒断抑制大鼠垂体POMC基因表达,丁丙诺啡能纠正吗啡躯体依赖,但从基因水平看丁丙诺啡可能也具有依赖潜能     

定志丹对吗啡依赖大、小鼠戒断症状的控制作用

目的 :观察及评价中药制剂定志丹对吗啡依赖小鼠、大鼠催促戒断症状的控制作用。方法 :按文献采用剂量递增法建立吗啡依赖小鼠、大鼠模型。末次注射吗啡后 ,给大、小鼠ig不同剂量的定志丹 ,给药后大、小鼠分别在4 0min和 30minip纳洛酮进行催促戒断 ,记录戒断症状及体重变化。实验设立了生理盐水和可乐定对照组 ;大鼠还设立了吗啡组。结果 :定志丹 10 - 2 0g·kg- 1 能显著减少吗啡依赖小鼠经纳洛酮催促出现的跳跃反应的次数 ,抑制率 39.6 % - 6 7.9% ,跳跃反应后空白对照组小鼠的体重明显减轻 (P <0 .0 1) ,而定志丹各剂量组试验前后的体重均无显著性差异 ,(P >0 .0 5 )。与空白对照组比较 ,定志丹 10 - 2 0g·kg- 1 使吗啡依赖大鼠的催促戒断症状分值明显降低 (P <0 .0 5 ) ,定志丹 2 0g·kg- 1 使各种症状发生的总次数减少 35 .3%。与空白对照组比较 ,阳性对照药可乐定组的跳跃反应潜伏时间明显延长 (P <0 .0 5 ) ;而定志丹各剂量组的跳跃反应潜伏时间虽有一定延长 ,但无统计学意义(P >0 .0 5 )。结论 :定志丹对吗啡依赖小鼠、大鼠催促戒断症状有明显的抑制作用 ,对吗啡依赖动物的体重下降有显著的缓解作用     

卡马西平对吗啡依赖大鼠戒断症状及ACTH的影响

目的 :观察卡马西平 (Carb)对吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断症状的抑制作用及血清促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的影响。方法 :剂量递增法皮下注射 (sc)盐酸吗啡 (Mor) ,建立大鼠吗啡依赖模型 ,腹腔注射 (ip)盐酸纳洛酮 1mg·kg- 1 催促 ,观察戒断反应并评分 ;免疫发光法测定血清ACTH水平。结果 :Carb 10 0mg·kg- 1 及 2 0 0mg·kg- 1 均可明显减轻大鼠戒断症状 (P <0 0 5 )。 10 0mg·kg- 1 剂量组的ACTH水平接近正常 ,低于Carb 2 0 0mg·kg- 1 组(P <0 0 5 )。结论 :适当剂量的卡马西平可有效控制吗啡依赖大鼠的戒断症状     

金甲王颗粒对吗啡依赖猴和大鼠戒断症状的抑制作用

目的 :观察中药金甲王颗粒对吗啡依赖猴和大鼠戒断症状的抑制作用。方法 :采用吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断、自然戒断模型以及吗啡依赖猴模型 ,观察金甲王颗粒对戒断症状的抑制作用。结果 :(1) 3个剂量的金甲王颗粒 (3 5 4、7 0 3和 14 0 7g生药·kg- 1 )均可显著降低吗啡依赖大鼠的催促戒断症状分值 (P <0 0 1) ;(2 )金甲王颗粒治疗组在大鼠自然戒断后期的体重恢复优于吗啡依赖组 ,3 5 4g生药·kg- 1 剂量的金甲王颗粒组大鼠体重下降百分率低于吗啡依赖组 ,但无统计学意义 (P >0 0 5 ) ;(3)在猴自然戒断治疗实验中 ,金甲王颗粒 3个剂量 (3 2 4、6 4 7、12 94g生药·kg- 1 )均能明显抑制吗啡依赖性猴的戒断症状 (P <0 0 5 ,P <0 0 1) ,金甲王颗粒中、大剂量组可明显抑制猴戒断后的体重下降 (P <0 0 5 ) ,但对体温下降的抑制作用不明显 (P >0 0 5 )。结论 :金甲王颗粒能改善吗啡依赖性动物催促戒断和自然戒断后所产生的戒断症状。     

吗啡在基因水平对脑嘌呤核苷酸代谢的影响

目的:通过研究吗啡对大鼠脑组织嘌呤核苷酸代谢的影响,寻找吗啡依赖相关的调控与效应基因。方法:利用核酸分子杂交测定吗啡依赖与戒断大鼠丘脑及颞叶脑组织次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)mRNA的含量变化。结果:核酸分子杂交密度扫描结果显示吗啡依赖、急性及慢性戒断时大鼠丘脑及颞叶脑组织HGPRTmRNA均明显低于对照组(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。结论:吗啡能明显抑制丘脑及颞叶脑组织HGPRT的基因表达,提示吗啡可能通过调控脑核苷酸代谢的关键酶,影响脑核苷酸及核酸代谢。     

吗啡急性给药、吗啡依赖和戒断的大鼠心脏内分泌基因的表达

目的·· :研究吗啡急性给药、吗啡依赖及戒断对大鼠心脏心钠素基因表达的影响。方法 :·· 利用斑点及Northern杂交技术检测大鼠心房的心房钠利尿因子信使RNA(ANF -mRNA)含量。结果··:吗啡急性给药、吗啡依赖及戒断时大鼠心房ANF -mRNA含量均升高。结论·· :吗啡急性给药、吗啡依赖及戒断时大鼠心脏心钠素基因表达均增强。     

嘌呤核苷酸补偿对吗啡依赖大鼠嘌呤核苷酸分解代谢的影响

目的探讨外源性补偿嘌呤核苷酸对吗啡依赖大鼠嘌呤核苷酸分解代谢的影响。方法将60只♂Wistar大鼠随机分为对照组、吗啡组、吗啡+嘌呤核苷酸组、对照戒断组、吗啡戒断组和吗啡+嘌呤核苷酸戒断组,戒断组于d8给药后4h观察纳洛酮急性戒断症状。各组检测血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cre)含量,以及血浆和大脑皮质腺苷脱氨酶(ADA)活性。结果吗啡+嘌呤核苷酸戒断组的戒断症状综合评分明显少于吗啡戒断组(P<0.01)。吗啡组及吗啡戒断组血UA含量均明显高于相应的对照组和相应的吗啡+嘌呤核苷酸组(P<0.05)。各组间BUN和Cre含量差异无显著性(P>0.05)。吗啡组及吗啡戒断组血浆及大脑皮质ADA活性明显高于相应的对照组和相应的吗啡+嘌呤核苷酸组(P<0.05或P<0.01)。结论补充嘌呤核苷酸可改善吗啡增强大鼠嘌呤核苷酸分解代谢作用。     

粉防己碱对大鼠吗啡戒断反应的影响

目的:研究钙拮抗剂粉防己碱 (Tet)对大鼠吗啡戒断反应的影响。方法··:以剂量递增法形成吗啡依赖模型 ,用纳洛酮催促戒断 ,戒断症状按柳田知司评分法给予评分。结果··:吗啡阳性组戒断症状分值为26.5±s7.1;Tet(30mg·kg-1) +吗啡组和Tet(60mg·kg-1) +吗啡组的戒断症状分值分别为 :11.7±s4.6、6.6±s4.3 ,与吗啡阳性组相比有极显著性差异 (P<0.001)。结论··:Tet能抑制吗啡大鼠依赖的戒断症状。     

盐酸氢吗啡酮身体依赖性潜力

目的:评价盐酸氢吗啡酮产生身体依赖性的潜力。方法:采用小鼠催促戒断跳跃、大鼠催促戒断和大鼠自然戒断3种实验模型。结果:(1)在小鼠催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(sc,累积剂量分别为7、70和480mg·kg-1)和吗啡组(sc,累积剂量为480mg·kg-1)小鼠出现跳跃的百分率和跳跃次数及体重下降百分率都明显高于对照组(P<0.01);(2)在大鼠ig给药的催促戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为77.25、154.5和309.0mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为1030mg·kg-1)的大鼠和sc给药的催促戒断实验中氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为14.4、48和51.75mg·kg-1)及吗啡组(累积剂量为345mg·kg-1)大鼠的戒断症状分值和体重下降百分率均明显高于对照组(P<0.01);(3)在大鼠sc给药的自然戒断实验中,氢吗啡酮3个剂量组(累积剂量分别为207、310.5和621mg·kg-1)和吗啡组(累积剂量为2070mg·kg-1)大鼠在停用吗啡后体重均明显下降(P<0.05或P<0.01)。结论:盐酸氢吗啡酮与盐酸吗啡相似,对实验动物无论是ig给药还是sc给药,戒断后都可使动物出现戒断反应,都具有产生身体依赖性的潜力。