HSP90在原发性肾病综合征发生和治疗中的意义

【目的】热休克蛋白90（HSP90）是糖皮质激素受体（GR）的伴侣蛋白，本研究探讨HSP90在原发性肾病综合征（INS）发生和糖皮质激素（GC）在治疗中的作用本质。【方法】以INS患者和GC敏感、抵抗的细胞株为研究对象。分析其HSP90、GR表达水平及HSP90的亚细胞分布；并采用HSP90特异性阻断剂研究HSP90对GC反应性的影响。【结果】与对照组比较，INS患者HSP90mRNA表达水平明显增高；而且INS患者中GC抵抗组HSP90 mRNA表达显著高于GC敏感组（P〈0．05）。深入研究发现对照组的HSP90主要分布在细胞浆中，核内仅有微量分布；INS患者的HSP90表达有所增加，并且GC抵抗组与敏感组比较，HSP90明显趋向细胞核内分布（P〈0．001）。用HSP90特异性阻断剂后发现激素敏感细胞株的GC反应性也显著下降（P〈0．01）。【结论】研究表明HSP90的异常表达及亚细胞分布变化可能是导致GC抵抗的重要机制，其一方面可能影响内源性GC对神经-内分泌-免疫网络的功能调节，进而影响机体免疫内环境的稳定，从而参与INS等免疫损伤性疾病的发病；另一方面则可能干预患者对外源性GC的治疗反应，影响临床疗效。     

儿童原发性肾病综合征激素耐药性与外周血淋巴细胞激素受体mRNA表达水平的相关性

目的探讨原发性肾病综合征(PNS)患儿糖皮质激素(GC)耐药性与糖皮质激素受体mRNA(包括GRα与GRβ)表达的相关性。方法选择2012年6月—2014年12月儿科住院的初诊并予大剂量激素治疗PNS患儿80例作为研究组,按照患儿GC疗效反应分为激素敏感亚组与耐药亚组;另选择正常同龄儿童30例作为健康对照组。于治疗前采取静脉血5 ml,使用荧光定量PCR方法检测并比较外周血单个核细胞(PBMCs)中GRα和GRβ的mRNA表达水平。结果 80例PNS患儿中出现GC耐药15例(18.8%),GC敏感65例(81.2%),与健康对照组相比,研究组PBMCs的GRαmRNA、GRβmRNA表达水平均较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与GC耐药亚组相比,GC敏感亚组PBMCs的GRβmRNA表达水平较高,差异有统计学意义(P<0.05),而GRαmRNA表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。采用Logistic回归分析校正相关混杂因素后显示,患儿PBMCs的GRβmRNA表达水平是GC耐药性的独立危险因素(OR=2.17,95%CI 1.17~9.21,P<0.05)。结论儿童PNS PBMCs的GRβmRNA表达水平是GC耐药性的独立危险因素,可作为预测GC反应性的临床参考指标。     

实验室指标预测糖皮质激素治疗儿童原发性肾病综合征的疗效

目的 找到预测儿童原发性肾病综合征糖皮质激素治疗疗效的实验室指标。方法 收集中山大学附属第一医院2012年2月-2021年12月期间初次确诊为原发性肾病综合征并且尚未使用激素治疗的患儿资料,包括一般临床资料及各项实验室检查结果,采用单因素分析、多因素logistic回归分析及列线图构建预测模型,并制作相应受试者工作特征曲线来确定危险因素的cutoff值。结果 本研究纳入临床资料完整的原发性肾病综合征患儿病例174例,其中133例为激素敏感型肾病综合征（SSNS）,41例为激素耐药型肾病综合征（SRNS）,单因素分析结果显示：实验室检测指标中,尿视黄醇结合蛋白（RBP）、白细胞（WBC）、血小板计数/淋巴细胞百分比（PLpR）、纤维蛋白原（Fbg）、CD3+%、CD3+CD4+%、补体3(C3)、补体4(C4)、性别这9个指标在SRNS和SSNS之间的差异有统计学意义（P<0.05）。将差异有统计学意义的危险指标运用多因素回归分析后,其中尿RBP、血WBC是独立危险预测因子。对尿RBP、血WBC进行受试者工作特征（ROC）曲线分析显示：尿RBP 0.47 mg/L与血WBC 12....     

原发性肾病综合征患者淋巴细胞糖皮质激素受体及基因测定的意义

目的 :研究原发性肾病综合征 (PNS)患者外周血淋巴细胞糖皮质激素受体α(GRα)水平及其部分基因结构与糖皮质激素 (GC)治疗反应的相关性。方法 :用放射配体结合法及聚合酶链反应 单链构像多态性 (PCR SSCP)、DNA测序法 ,分析 3 0例PNS患者及 2 0例正常对照外周血淋巴细胞GRα水平及其部分基因结构。根据对GC的治疗反应 (强地松 1mg/kg/d,8周 )分完全缓解、部分缓解、无效组。结果 :PNS患者GRα水平低于正常对照组。轻微病变及轻 中度系膜增殖性肾炎的患者 ,其病理类型与治疗反应之间无明显的相关性 ,但GRα水平在各治疗组有统计学差异 ,GRα水平高者对GC的治疗反应好。未发现GRα基因外显子 9有结构异常。结论 :外周血淋巴细胞GRα水平可预测PNS患者对GC的治疗反应。在PNS患者中未发现GRα基因外显子 9有结构异常     

儿童原发性肾病综合征糖皮质激素耐药机制研究进展

糖皮质激素作为原发性肾病综合征最重要和首选的治疗药物,在临床上使用已逾半个多世纪,尽管大多数儿童原发性肾病综合征对糖皮质激素敏感而预后较好,但仍有约10%～20%表现为激素耐药性肾病综合征,激素耐药机制已成为肾脏疾病研究的热点课题.该文就其近年来有关国内外儿童原发性肾病综合征糖皮质激素耐药机制研究进展作一综述.     

热休克蛋白90参与糖皮质激素及其受体对气道黏蛋白5AC表达调控的机制分析

目的探究分析热休克蛋白90参与糖皮质激素及其受体对气道黏蛋白5AC表达调控的机制。方法在六孔培养板上培养四份气道上皮细胞株BEAS-2B,标记为A、B、C、D,其中A组作为单纯对照组,B组加入DEX,C组加入GA,D组先加入GA,再加入DEX,比较4组MUC 5AC的含量,糖皮质激素受体(GR)的核蛋白表达和GR结合活性。结果 B组的糖皮质激素受体(GR)的核蛋白表达和MUC 5AC水平明显低于A组,而GR结合活性明显高于A组;C组的糖皮质激素受体(GR)的核蛋白表达和MUC 5AC水平明显高于B组,而GR结合活性明显低于B组;D组的糖皮质激素受体(GR)的核蛋白表达和MUC5AC水平明显低于B组,而GR结合活性明显低于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论热休克蛋白90可参与糖皮质激素及其受体对气道黏蛋白5AC表达,是通过降低GR的结合活性来调控糖皮质激素的。     

HSP 90在原发性肾病综合征发生和治疗中的意义

【目的】热休克蛋白90(HSP90)是糖皮质激素受体(GR)的伴侣蛋白,本研究探讨HSP90在原发性肾病综合征(INS)发生和糖皮质激素(GC)在治疗中的作用本质。【方法】以INS患者和GC敏感、抵抗的细胞株为研究对象,分析其HSP90、GR表达水平及HSP90的亚细胞分布;并采用HSP90特异性阻断剂研究HSP90对GC反应性的影响。【结果】与对照组比较,INS患者HSP90mRNA表达水平明显增高;而且INS患者中GC抵抗组HSP90mRNA表达显著高于GC敏感组(P<0.05)。深入研究发现对照组的HSP90主要分布在细胞浆中,核内仅有微量分布;INS患者的HSP90表达有所增加,并且GC抵抗组与敏感组比较,HSP90明显趋向细胞核内分布(P<0.001)。用HSP90特异性阻断剂后发现激素敏感细胞株的GC反应性也显著下降(P<0.01)。【结论】研究表明HSP90的异常表达及亚细胞分布变化可能是导致GC抵抗的重要机制,其一方面可能影响内源性GC对神经-内分泌-免疫网络的功能调节,进而影响机体免疫内环境的稳定,从而参与INS等免疫损伤性疾病的发病;另一方面则可能干预患者对外源性GC的治疗反应,影响临床疗效。     

肾病综合征患儿外周血白细胞糖皮质激素受体水平测定

目的为了解肾病综合征(NS)患儿外周血白细胞糖皮质激素受体(GCR)水平对NS疗效的影响。方法采用受体放射配体结合技术测定NS患儿外周血白细胞GCR水平。结果NS患儿GCR水平明显低于正常对照组,且对糖皮质激素敏感的NS患儿GCR水平较高,对糖皮质激素不敏感的NS患儿GCR水平低。结论对NS患儿治疗前检测GCR水平,有助于制定个体化治疗方案。     

原发性肾病综合征患者激素敏感性与糖皮质激素受体亚型的关系研究

目的 探讨原发性肾病综合征(PNS)患者对糖皮质激素(以下简称激素)敏感性与其外周血单个核细胞(PBMC)内激素受体(GR)亚型表达的关系.方法 应用流式细胞术(FCM)检测正常对照组(10例)和PNS组(28例,其中激素敏感组10例、激素依赖组10例、激素抵抗组8例)外周血PBMC内α与β亚型表达水平的变化.结果 与正常对照组相比,PNS患者3组中GRα的表达水平均降低,差异有显著性(P< 0 .05 );GRβ在激素抵抗组中表达明显增高,差异有显著性(P<0.01),而在激素敏感组、激素依赖组中表达无明显差异(P>0.05).结论 PNS患者糖皮质激素受体GRα、GRβ表达水平的变化,导致GRα与GRβ比例失调,使组织细胞对激素的敏感性降低,因此,导致PNS患者对糖皮质激素治疗反应不同,PNS出现激素抵抗可能与GRβ表达水平增高有关.     

HSP90β基因突变与糖皮质激素治疗敏感性的关系

目的:筛选肾病综合征患者热休克蛋白90β(heat shock protein 90, HSP90)基因突变,并分析该突变与糖皮质激素治疗敏感性的关系.方法:提取300例经糖皮质激素治疗的肾病综合征患者血液DNA,采用聚合酶链反应 (polymerase chain reaction)和自动荧光测序方法, 对HSP90基因intron 9, exon10, intron 10, exon11,3'非编码区域DNA 序列进行突变分析,结合临床资料探讨突变与糖皮质激素治疗敏感性的关系.结果:在肾病综合征患者中发现了2个HSP90β基因点突变,分别为intron 10的7489 C＞T和3'非编码区的7612 C＞T,其发生频率在糖皮质激素敏感和不敏感患者中分别为(2.44%,3.68%)和(2.44%,2.94%),两组患者的突变频率无统计学差异(P＞0.5).结论:在肾病综合征患者中发现9例7489 C＞T和8例7612 C＞T突变,在敏感和不敏感组的发生频率无显著差异,提示HSP90β表达量与GC治疗敏感性无显著相关.     

糖皮质激素受体与肾病综合征的关系

糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)GR是核受体超家族成员之一,它与糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)有高度的亲和力,而GC也必须与GR结合才可发挥其药理和生理作用.自从1948年美国风湿病学家Phillip Hench第一次将GC用于治疗1例类风湿关节炎患者,并取得较好的治疗效果以来[1],GC就被广泛应用于炎性疾病和自身免疫性疾病的治疗,如肾病综合征(NS)的治疗,并且大多数患者使用GC治疗取得满意的疗效,但仍有一部分患者使用GC治疗的疗效欠佳,甚至有出现GC抵抗的现象.     

热休克蛋白90α与原发性肝癌关系的研究进展

原发性肝癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤之一,在全世界范围内发病率有逐年上升的趋势.由于起病隐匿,早期无症状或临床症状不明显,进展迅速,确诊时已达局部晚期或发生转移,预后差.因此,肝癌的早期筛查和监测非常重要.热休克蛋白90α作为一种新的肿瘤标记物,已有研究表明,热休克蛋白90α在原发性肝癌中高表达[1],与原发性肝癌的发生、发展、生物学行为及预后密切相关[2].现结合文献,对热休克蛋白90α与原发性肝癌关系的研究进展综述如下.     

热休克蛋白90和糖皮质激素受体比例失衡对哮喘患者T淋巴细胞凋亡的影响

目的探讨热休克蛋白90(HSP90)与糖皮质激素受体(GR)比例失调对T淋巴细胞凋亡的作用,同时观察地塞米松(Dex)对HSP90和GR mRNA表达的影响.方法选择10例哮喘患者和7例正常对照,利用格尔得霉素(GA)特异性阻断HSP90的作用, 造成功能性HSP90与 GR比例降低,用碘化丙啶(PI)染色流式细胞仪计数凋亡细胞的方法,观察用Dex和GA处理的T细胞凋亡情况;用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法观察Dex和GA处理对哮喘T淋巴细胞HSP 90和GR mRNA 表达的影响.结果 Dex可明显诱导哮喘T淋巴细胞的凋亡(3 3 .8%±3.2% 比 23.2%±1.5%,P<0.01),GA对T淋巴细胞的凋亡无明显影响,却可阻断Dex诱导T淋巴细胞凋亡的作用(24.5%±6.0% 比 33.8%±3.2%, P<0.01);De x对正常人T淋巴细胞的凋亡有诱导作用,但其程度较弱(25.9%±3.5% 比 23.1%±1.5%, P<0.05).Dex可抑制哮喘患者T淋巴细胞HSP90和GR 的表达(分别为1.23±0.16比1.68±0.38 和 0.42±0.06比0.54±0.07, P 均<0.05),GA对 Dex的这一作用有阻断作用,但GA本身对HSP90和GR mRNA的表达无明显影响.结论 HSP90/GR 比例降低可影响Dex诱导的T细胞凋亡;Dex对哮喘患者GR和HSP90mRNA的表达有下调作用,而 Dex的这一作用可被GA所阻断.     

糖皮质激素对其受体、热休克蛋白90和组蛋白去乙酰化酶6的影响及中药干预研究

目的 检测应用肾上腺糖皮质激素后激素受体(GR)、热休克蛋白90(HSP90)和组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的变化及应用中药后对其干预情况.方法 采用实时定量PCR方法检测正常对照组、地塞米松组及地塞米松加中药组的GR、HSP90和HDAC6的mRNA表达情况.结果 与正常对照组相比,地塞米松组和地塞米松加中药组GR的表达水平均明显降低,差异有统计学意义.地塞米松组HSP90β mRNA表达水平与正常对照组相比明显降低,地塞米松加中药组HSP90β mRNA表达水平比地塞米松组升高,而比正常对照组低.地塞米松加中药组HDAC6 mRNA明显高于正常对照组和地塞米松组,差异有统计学意义.结论 应用糖皮质激素后GR减少;应用糖皮质激素后HSP90β减少,右归丸对其略有改善;应用糖皮质激素后再应用右归丸HDAC6升高.     

儿童原发性肾病综合征Toll样受体相关蛋白表达的相关性研究

目的 分析儿童原发性肾病综合征(PNS)患者Toll样受体相关蛋白TLR4和TLR7表达水平与肾损伤标记物和炎性因子的相关性,明确其临床价值。 方法 以宁波市北仑区人民医院2013年6月-2016年1月收治的92例儿童PNS患者为观察组,以37例健康肾脏组织为对照组,采用免疫组织化学实验测定组织TLR4和TLR7表达水平。根据TLR4和TLR7表达水平,进一步将患儿分为TLR4和TLR7表达均低于中位数组(A组,33例),TLR4和TLR7表达有一种低于中位数组(B组,29例),TLR4和TLR7表达均高于中位数组(C组,30例),采用全自动化学分析仪和ELISA试剂盒测定各组患儿外周血炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平,尿液肾损伤标记物NGAL、KIM-1水平。 结果 观察组患儿肾组织TLR4和TLR7的表达水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。各组之间NGAL、KIM-1水平不同,C组高于B组,B组高于A组,组间差异均有统计学意义(均P<0.05);Pearson相关性分析结果显示TLR4和TLR7表达水平均与尿液KIM-1水平呈正相关性(R2=0.627、0.682,P<0.05)。各组之间IL-1β、IL-6及TNF-α水平不同,C组高于B组,B组高于A组,组间差异均有统计学意义(P<0.05);Pearson相关性分析结果显示TLR4和TLR7水平均与血清IL-6及TNF-α水平呈正相关性(R2=0.586~0.655,P<0.05)。 结论 PNS患儿TLR4和TLR7表达水平与肾损伤程度及炎性反应程度密切相关,具有不可忽视的临床价值。      

小鼠急性肺损伤后糖皮质激素受体的活性改变与热休克蛋白的关系

目的 研究急性肺损伤(ALI)后机体内糖皮质激素受体(GR)的配体结合活性显著下降与其分子伴侣热休克蛋白(Hsps)改变的关系.方法 以小鼠油酸急性肺损伤为模型,用Western blotting和受体的放射配体结合试验动态观察伤后GR、Hsp90、Hsp70和GR的结合容量和亲和力变化.结果 伤后小鼠肺组织水肿、肺体指数和肺含水量显著升高;GR在伤后1 h升高,然后显著下降,在12 h达最低点;Hsp90和Hsp70在伤后的表达逐渐升高,在12 h达最高点.配体结合试验显示在伤后GR Bmax逐渐下降,Kd值升高,与Hsp90/GR的变化趋势一致.结论 急性肺损伤后的GR配体结合活性的改变可能与Hsp90的变化有关.     

热休克蛋白90β在胰腺癌组织中的表达及其对预后的影响

目的研究胰腺癌组织中热休克蛋白90β(HSP90β)的表达及其对预后的影响。方法收集2015年1月至2018年1月郑州大学附属洛阳市中心医院病理科提供的51例胰腺癌标本和43例癌旁正常组织标本。采用免疫组织化学染色的方法测定HSP90β在胰腺癌组织及癌旁组织中的表达水平,分析其与胰腺癌临床病理特征和预后的关系,采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 HSP90β在癌旁正常组织中的阳性表达率(18.6%)低于胰腺癌组织(56.9%),差异有统计学意义(P<0.001)。HSP90β与胰腺癌分期、分化、有无淋巴结转移有关(P<0.05),与患者年龄、性别、肿瘤大小无关(P>0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果显示:HSP90β阴性表达患者生存时间长于阳性患者(P<0.05)。结论 HSP90β在胰腺癌组织中表达上调,可能参与胰腺癌的发生、发展、侵袭及转移过程,HSP90β高表达提示预后不良。     

热休克蛋白90与肿瘤关系的研究进展

热休克蛋白90是存在于细胞内的最为广泛的分子伴侣之一,它能与细胞内的一些辅分子伴侣结合成各种不同的多蛋白复合体,并通过维持其"受体蛋白",如Akt、Raf-1、HER-2/neu等的稳定和活性间接调控细胞内多条与细胞增殖、分化、存活以及凋亡有关的信号转导通路,其独特的性质使其成为抗肿瘤治疗的良好靶点。