免疫抑制剂临床应用新进展

免疫抑制剂在防治移植排斥、移植物抗宿主病或宿主抗移植物病、超敏反应引起的疾病和自身免疫性疾病的治疗中占据极重要的作用。在近20年中，免疫抑制剂有了一定的发展，并出现了许多新的免疫抑制药物，其中大部分已在临床上得到应用，本文就雷帕霉素、霉酚酸酯、他克莫司、FTY720和人源性单克隆抗体等免疫抑制剂的作用机制，临床用途和不良反应等方面的进展作一总结，给临床合理用药提供帮助。     

FTY720联合FK506在器官移植中的应用

新型免疫抑制剂的应用以及新的治疗方案的使用,使器官移植取得了不断的成功。FTY720通过诱导淋巴细胞凋亡和归巢而表现出良好的免疫抑制效果,FK506以干预细胞因子转录过程发挥免疫抑制作用,且二者联合使用具有较好的协同作用。现介绍FTY720联合FK506在一些动物实验中的应用结果、作用机制、药理学特征及临床应用。     

免疫炎性反应在继发性脊髓损伤中作用的研究进展

在继发性脊髓损伤的众多机制中,免疫炎性反应占有极其重要的地位。继发性脊髓损伤相关免疫炎性反应因素包括:淋巴细胞、中性粒细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、肿瘤坏死因子、白细胞介素、一氧化氮等。可以通过干预免疫炎性反应来达到治疗脊髓损伤的目的 ,这为脊髓损伤的治疗提供了新思路。现就继发性脊髓损伤中免疫炎性反应机制的研究进展以及用于治疗脊髓损伤的免疫抑制剂进行综述。     

他克莫司在移植肾急性肾小管坏死受者中的应用

目的　比较他克莫司和环孢素A在移植肾急性小管坏死受者中的应用。方法　比较两种免疫抑制剂方案治疗移植肾急性小管坏死时急性排斥发生、移植肾来尿时间、肝功损害及糖尿病发生率。结果　环孢素A组出现急性排斥 6例 ,经甲基强的松龙冲击治疗后 4例逆转 ,2例效果不佳 ,改环孢素A为他克莫司 ,均恢复肾功能。他克莫司组则未出现急性排斥。两组肾功能延迟恢复时间分别为 (2 1± 7 5 )d ,和 (14± 3)d。肝毒性 :环孢素A组 5例 ,经调整环孢素A用量后 2例好转 ,另外 3例停用环孢素A ,改为他克莫司后均好转。而他克莫司组无一例肝毒性 ,但有 3例血糖升高。结论　他克莫司是一种强效免疫抑制剂 ,对肝功能无损害 ,移植肾急性肾小管坏死后肾功能恢复快。对于移植肾急性肾小管坏死受者应首选他克莫司作为一线免疫抑制剂。     

血电解质在治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂大鼠模型中的变化

目的探讨血电解质在肾移植术后首剂治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂大鼠模型中的变化,以指导临床诊疗。方法建立治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂大鼠模型,按公式将肾移植术后环孢素A(cyclos-porine、CsA)、他克莫司(tacrolimus,FK506)和地尔硫卓(diltiazem,Dil)的首剂治疗剂量换算成大鼠的治疗剂量。SD大鼠24只随机分成对照组、CsA组[25 mg/(kg·d·)]、FK506组[0.8 mg/(kg·d·)]和FK506+Dil组[0.8 mg/(kg·d·)+8 mg/(kg·d·)],用药4周后建立起各组大鼠模型。检测各组大鼠的钾、钠、氯、、钙、镁、磷及血葡萄糖。结果 FK506组血钾、血氯浓度高于对照组,血钠浓度低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。FK506+Dil组血氯浓度低于其他3组,血钙浓度高于CsA组和FK506组,差异均有统计学意义(P<0.05)。CsA组血钙、血镁浓度低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。各组大鼠血磷浓度相似,差异均无统计学意义(P>0.05)。FK506组和FK506+Dil组血糖浓度高于对照组和CsA组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂可致大鼠血电解质紊乱,肾移植术后应及时监测并调整血电解质浓度。     

FTY720与他克莫司对脊髓损伤有显著疗效

目的:探讨FTY720与他克莫司(FK506)对脊髓损伤后神经功能保护作用的差别.方法:雄性SD大鼠48只随机分为4组,FTY720治疗组,FK506治疗组,损伤(不给药)组和正常对照.参照Allen's法建立T10脊髓损伤动物模型,分别予FTY720与FK506治疗.伤后1、3、7、14、21天行BBB评分及斜板试验,伤后3周行体感诱发电位(SEP)检查及T10段脊髓切片HE染色.结果:神经功能BBB评分、斜板最大角度及体感诱发电位检测,FTY720治疗组均优于FK506治疗组,差异有显著性(P＜0.05);HE染色可见损伤组脊髓内大量神经元坏死,用药治疗各组神经元坏死较轻,其中以FTY720组最轻.结论:脊髓损伤后早期应用FYY720与FK506治疗均有显著疗效,两者相比又以FTY720效果更优.     

肾移植受者他克莫司和环孢素A单中心3年随访比较

目的比较近年来分别以他克莫司(tacrolimus,TAC)和环孢素A(ciclosporin A,CSA)为基础的免疫抑制方案受者随访资料,探讨TAC在肾移植受者中应用的有效性和安全性。方法回顾性分析3年间首次接受肾移植术者的临床资料,术后接受的免疫抑制方案均为CSA/TAC+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred),定期随访3年以上,观察TAC和CSA组急性排斥和慢性排斥反应发生、肾穿刺活检、人/肾3年内存活状况、血清肌酐值、肝功能、血糖及血脂水平、感染、药物不良反应。结果入选病例共315例,CSA组98例,TAC组217例,随访时间36～73个月,CSA组和TAC组在性别、年龄、体重、供肾类型、人白细胞抗原(HLA)错配、DGF、抗体诱导治疗方面差异无统计学意义,CSA组和TAC组人/肾存活率和术后1、6、12、24、36个月血肌酐水平差异无统计学意义(P>0.05),CSA组急性排斥反应事件、高脂血症发生率较高(P<0.05,P<0.01),两组肝功能损害、感染发生率、病理证实的慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)差异无统计学意义(P>0.05);但TAC组糖尿病或糖耐量异常发生率明显高于CSA组(P<0.01)。结论 TAC是一种高效的免疫抑制剂,已成为肾移植受者广泛使用的免疫抑制剂。与CSA比较,TAC治疗者不仅急性排斥反应的发生率低,更可以有效预防CAN,因此可能获得长期良好的肾功能,心血管疾病危险性也较低,但需注意肾移植术后糖尿病的发生,TAC剂量个体化非常重要。     

他克莫司与环孢素A在肾移植术后应用的综合评价

目的通过比较他克莫司（FK506）与环孢素A（CsA）在肾移植术后应用的有效性和安全性,指导临床免疫抑制剂的使用。方法选择山西省第二人民医院2008年3月至2010年3月所行150例同种异体肾移植手术患者,回顾性分析FK506与CsA免疫抑制的有效性及安全性。结果①FK506组与CsA组有效性比较：1年人/肾存活率差异无统计学意义（P〉0.05）,FK506急性排斥发生率明显降低（P〈0.05）,急性排斥转归率差异无统计学意义（P〉0.05）。②FK506组与CsA组安全性比较：肺炎发病率差异无统计学意义（P〉0.05）,药物性中毒肝损害发生率、药物性中毒肾损害发生率、高脂血症发病率及高血压发病率降低（P〈0.05）,但是移植后糖尿病发病率升高（P〈0.05）。结论与CsA相比,FK506是一种更高效、更安全的免疫抑制剂。     

高效免疫抑制剂在炎性肠病中的应用

目的:探索高效免疫抑制剂在IBD方面的疗效、耐受性及不良反应。方法:以大样本、开放式、随机选择300例中重度溃疡性结肠炎(UC)并将其分为三组,分别观察吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢菌素A的疗效差异、耐受性与不良反应率。结果:三组患者的疾病活动指数(Sutherland DAI)分别从8.70下降至3.53,8.68下降至3.77,7.64下降至4.81(P<0.001)差异有统计学意义。内镜下完全缓解率分别是60%、52%、45%,疗效显著。不耐受掉队者和不良反应分别是9%、30%、10%,但其不良反应都是可逆性的。结论:揭示高效免疫抑制剂对IBD有卓越的疗效并且具有较好的安全性,为IBD的药疗提供了又一条途径。     

酶增强免疫分析法测定环孢素A和他克莫司血药浓度的质量控制

目的 评价和分析酶增强免疫分析法（EMIT）监测患者全血中环孢素A（Cs A）和他克莫司浓度的室内质控结果。方法 对四川省医学科学院·四川省人民医院药学部实验室2013年6月~2014年9月作Cs A和他克莫司血药浓度监测的随行质控结果进行评价与分析,建立常规中心线及控制限,绘制质控图。结果 Cs A和他克莫司低、中、高3个水平的常规中心线分别为69.19、159.41、388.11 ng/m L和5.21、9.20、19.34 ng/m L;Cs A的低、中、高浓度的日内和日间精密度的RSD分别为10.38%、8.61%、9.40%和16.10%、13.31%、12.64%,相对回收率分别为95.26%、110.65%、107.51%和104.80%、98.30%、98.18%;他克莫司的低、中、高浓度的日内和日间精密度的RSD分别为10.21%、8.69%、4.29%和19.93%、14.02%、13.96%,相对回收率分别为117.20%、107.55%、103.47%和112.20%、105.00%、104.00%,均符合《中国药典》2010年版的要求。运用Westgard多规则控制方法对质控结果进行分析检出Cs A失控2次;他克莫司失控7次。结论 EMIT测定Cs A和他克莫司血药浓度具有较好的精密度和稳定性,适于临床开展治疗药物监测,但应建立质控方法对质控结果进行评估,以保证实验室测定数据的准确性,为临床提供准确的监测结果。     

FTY720在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中的作用

[目的]研究新型免疫抑制剂FTY720对大鼠肾脏缺血再灌注损伤(IRI)的作用.[方法]制备大鼠肾脏IRI模型,从下腔静脉注入不同剂量的FTY720,观察术后第1、2、3、5、7天血清肌酐(SCr)和术后第2、7天外周血淋巴细胞数(PLC)的变化,并在术后第2天取肾脏作组织学检查观察急性肾小管坏死的情况.[结果]FTY720处理组动物术后SCr水平显著低于对照组并呈剂量依赖性;FTY720处理组术后第2天的PLC显著低于对照组;组织学检查显示FTY720处理组肾脏的缺血性损伤轻于对照组.[结论]FTY720可以减少PLC,可有效减轻大鼠肾脏IRI.     

FTY720对体外混合培养淋巴细胞增殖和凋亡的影响

目的观察FTY720对体外混合培养小鼠脾脏淋巴细胞的增殖、分化和凋亡的影响。方法将C57BL/6J小鼠与BALB/c小鼠的脾脏淋巴细胞体外混合培养5 d,培养液中加入不同浓度的FTY720。分别运用MTT法和流式细胞仪检测在不同浓度FTY720作用下,混合培养淋巴细胞的增殖状况、细胞表型和凋亡率。结果当FTY720为400 ng/mL时,体外混合培养淋巴细胞的增殖即受到明显抑制,抑制率为47.6%(P<0.05);当FTY720为3 200 ng/mL时,其抑制率达到为51.6%,呈剂量依赖性。FTY720为1 600 ng/mL时,混合培养淋巴细胞中的CD4 CD25 T细胞比例显著增加(P<0.05)。FTY720在200 ng/mL时,混合培养淋巴细胞的细胞凋亡率即显著增加(P<0.05)。结论在小鼠混合淋巴细胞培养体系中加入高浓度的FTY720,能显著抑制淋巴细胞增殖能力,增加调节性细胞的比例并促进细胞凋亡。     

FTY720预防小鼠同种异体胰岛移植的排斥反应

【目的】探讨FTY720在小鼠同种异体胰岛移植中的抗排斥作用及其机制。【方法】36只链脲霉素诱导的糖尿病小鼠(C57BL/6)随机分为3组,移植供体(Balb/c小鼠)胰岛后分别连续口服不同剂量的FTY720或双蒸水(对照组),FTY720剂量分别为0.5mg/(kg·d)(F0.5组)和1.0mg/(kg·d)(F1.0组)。术后连续测定血糖,行组织学检查对比淋巴细胞浸润程度,比较各组移植物中位存活时间(MST)。观察各组用药后不同时间外周血和肠系膜淋巴结(MLN)、腋窝淋巴结(ALN)中淋巴细胞数量的变化。【结果】F0.5组(84.5d)、F1.0组(>100d)MST明显长于对照组(10d)(P<0.01),F1.0组MST长于F0.5组(P<0.01)。用药组移植物中淋巴细胞浸润减轻并与剂量相关。F0.5组、F1.0组PBL变化趋势略有不同,分别在用药后8h、10h降至对照组的23.81%和12.59%(P<0.01),之后略有回升并趋于稳定。用药组连续口服FTY7205d后MLN、ALN中淋巴细胞数量明显高于对照组(P<0.05),连用14d后其淋巴细胞数量减少并低于对照组,尤以MLN明显。【结论】连续口服FTY720可有效延长小鼠同种异体胰岛移植物存活时间并呈一定的剂量相关性。FTY720可促进外周血淋巴细胞归巢至肠系膜和外周淋巴结,并诱导组织中淋巴细胞的凋亡,来减轻移植物中淋巴细胞浸润。     

FTY720抑制人胰腺癌Miopac2细胞株增殖的研究

目的:探讨FTY720体外抑制人胰腺癌Miopac2细胞株增殖的作用.方法:MTT比色法观察FTY720对Miopac2细胞体外增殖的抑制作用;流式细胞仪检测FTY720对Miopac2细胞的细胞周期、凋亡率的影响;倒置显微镜观察细胞形态学变化.结果:随着FTY720浓度的增加,MTT实验中Miopac2细胞吸光度逐渐降低.流式细胞仪分析显示FTY720将Miopac2细胞阻滞于G1期,并使Miopac2细胞发生凋亡,且凋亡率呈浓度依赖性.倒置显微镜下观察有凋亡细胞存在.结论:FTY720对Miopac2细胞的生长有明显的抑制作用,且这种抑制作用具有浓度依赖性.其抑制效应与阻滞肿瘤细胞的细胞周期和诱导肿瘤细胞凋亡有关.表明FTY720具有一定的抗肿瘤作用.     

FTY720对人卵巢癌细胞系SKOV3诱导凋亡的研究

目的探讨FTY720抑制人卵巢癌细胞系SKOV3生长及诱导凋亡的作用机制。方法不同浓度的FTY720溶液作用人卵巢癌细胞株SKOV3,MTT法检测细胞生长抑制率,流式细胞仪检测细胞凋亡率及分析细胞周期的变化,Western-blot分析Caspase蛋白的变化。结果 FTY720对SKOV3细胞的生长抑制具有剂量时间依赖性。SKOV3细胞随着FTY720作用时间的延长,凋亡细胞数量增多,G1期细胞比例逐渐上升。Western-blot结果显示Caspase 3,Caspase 9和PARP都受到激活。结论 FTY720可以诱导人卵巢癌细胞株SKOV3发生凋亡,激活内源性Caspase途径和诱导细胞发生G1期阻滞,是FTY720抑制卵巢癌细胞生长作用的可能机制之一。     

FTY720对百草枯中毒小鼠肺损伤的保护作用

目的:探讨新型免疫抑制剂FTY720对急性百草枯(PQ)中毒小鼠肺损伤的保护机制。方法:8周龄C57BL/6j小鼠随机分为百草枯40mg/kg染毒对照组(PQ组)、百草枯40mg/kg染毒+FTY720 0.5mg/kg/d干预组(PQ+FTY720组)、生理盐水对照组(Control组)。PQ组和PQ+FTY720组分别经腹腔注射PQ40mg/kg,PQ+FTY720组于2小时后腹腔注射FTY720 0.5mg/kg,每日一次,连续14天;Control组腹腔注射等量生理盐水。各组分别于第3、第28天处死,观察28天生存率,留取支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺组织。HE染色观察各组肺组织病理变化。BCA法测定BALF中总蛋白含量。ELISA法检测BALF中IL-6水平。Real-time PCR法测定肺组织中alpha-smooth muscle actin(α-SMA)、type I col1agen、type Ⅲcollagen mRNA的表达水平,免疫组化法观察肺组织中α-SMA的表达。结果:28天生存率PQ组与PQ+FTY720组分别为50%和70%。 HE染色显示FTY720干预后小鼠肺损伤程度较PQ组减轻。PQ+FTY720组在急性期BALF总蛋白含量、IL-6水平明显低于PQ组,慢性期肺组织中α-SMA、type I col1agen、type Ⅲcollagen在mRNA水平上表达较PQ组下调,且均具统计学意义。肺组织α-SMA阳性表达颗粒较PQ组减少。结论: FTY720可抑制部分肺损伤/纤维化相关因子的表达,对百草枯中毒肺损伤有治疗保护作用。     

骨髓基质干细胞移植治疗脊髓损伤进展

脊髓损伤是脊柱骨折最严重的合并症，长期以来人们对脊髓损伤的治疗态度是悲观的，常规的治疗方法对脊髓损伤的治疗效果并不令人满意，骨髓基质细胞是骨髓内造血干细胞以外的非造血干细胞。近年研究发现这类细胞具有高分化潜能，有向神经细胞分化的能力，为脊髓神经损伤的修复提供了一条新的途径。     

嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的研究进展

目的帮助广大神经外科医生系统地了解嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells,OECs)和OECs移植治疗脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)的实验性研究和临床应用的最新进展,以提高对SCI治疗策略和技术的全新认识。方法结合近年来OECs的研究、OECs移植治疗SCI的相关文献资料,分别介绍了嗅鞘细胞的生物学特性、OECs移植治疗SCI的可能机制、嗅黏膜嗅鞘细胞的研究、OECs联合移植的研究、脊髓损伤OECs移植时机的选择和OECs移植治疗SCI的临床研究。结果 OECs能促进轴突再生、营养受损神经和血管并且使轴突再髓鞘化,OECs移植到损伤的脊髓会改善其功能。结论 OECs移植治疗SCI的实验研究和早期临床应用均已证实OECs移植治疗SCI的有效性,但临床应用长期随访机制尚不够健全,缺乏系统的、客观的远期疗效评价体系,其作用的具体机制有待进一步明了。     

磁刺激在脊髓损伤康复中的应用

脊髓损伤具有发病率、致残率高的特点,存活者留有不同部位或不同程度的功能障碍,如呼吸功能障碍、运动功能障碍、排尿功能障碍、直肠功能障碍等,这些都会严重影响患者的生存质量,给患者家庭和社会带来沉重的负担。近期,新的治疗方法(如磁刺激)已经应用到脊髓损伤患者的康复治疗中。动物实验和临床研究的结果都表明磁刺激效果明显,因此这一治疗方法有广阔的发展前景。