芍药甘草汤配伍意义的药动学研究

目的：通过检测给予芍药、甘草单方或合剂芍药甘草汤后,动物血浆中芍药苷、甘草次酸的药动学参数,探索芍药甘草汤配伍的合理性。方法：将芍药、甘草及芍药甘草汤制成水煎液,分别灌胃给予SD大鼠,采用HPLC/MS/MS法测定大鼠血浆中芍药苷、甘草次酸的血药浓度,并计算主要药动学参数。结果：与单方相比,给予芍药甘草汤后大鼠血浆中甘草次酸的达峰时间提前,峰浓度增加;芍药苷达峰浓度提高、相对生物利用度增加;两成分均出现半衰期缩短现象。结论：臣药甘草促进了君药芍药中芍药苷的吸收,提高了它的体内浓度与含量,这可能是复方芍药甘草汤解痉、镇痛、镇静等功效强劲有力的体内药动学依据。君药芍药提前助燃了臣药甘草中甘草次酸在体内出现的时间和数量,这也可能是复方芍药甘草汤抗溃疡、解痉、抗炎等功效迅速高效的体内药动学依据。本实验从药动学角度证明了芍药甘草汤配伍的合理性。     

甘草酸和甘草次酸对芍药苷在大鼠体内药动学参数的影响

目的 研究甘草酸及其代谢产物甘草次酸对芍药中主要活性成分芍药苷在大鼠体内药动学特征的影响,探索芍药与甘草配伍用药的合理性.方法 大鼠单独ig给予芍药苷或分别与甘草酸、甘草次酸联合用药,于不同时间点采集血样,LC-MS测定芍药苷血药浓度,建立药物浓度-时间曲线,采用DAS2.1.1软件计算、分析药动学参数.结果 甘草酸能减小芍药苷Cmax、tmax,降低芍药苷AUC;甘草次酸能增加芍药苷Cma、tmax,显著提高芍药苷AUC.结论 甘草提高芍药苷生物利用度可能与甘草酸的代谢产物甘草次酸的作用相关.     

芍药甘草复方配伍药动学研究

目的:研究芍药甘草复方配伍的合理性.方法:以甘草酸、甘草苷为指标性成分,运用药动学方法分别比较芍药甘草效应组分和甘草酸效应组分、甘草黄酮效应组分灌胃给药后大鼠药动学参数.结果:给予芍药甘草效应组分的大鼠与单独给予甘草酸效应组分大鼠比较,甘草酸AUC显著增加,Tmax延长,Cmax明显增加,且体内消除速率显著减慢;与单独给予甘草黄酮效应组分大鼠比较,甘草苷AUC显著增加,Cmax明显增加,Tmax提前.结论:芍药甘草效应组分配伍使用,指标性成分体内吸收增加.从药动学角度揭示了验证了芍药甘草效应组分最佳配比的合理性,为深入研究组方原理打下基础.     

芍药甘草汤在大鼠体内药代动力学研究

 目的 比较研究大鼠灌胃复方芍药甘草汤和单味甘草汤后甘草酸、甘草次酸的药代动力学特征,以希望对芍药甘草汤配伍的合理性进行解释。方法 采用HPLC测定血浆中甘草酸和甘草次酸的含量。结果 大鼠灌胃芍药甘草汤组较灌胃甘草汤组甘草酸和甘草次酸血药浓度、生物利用度显著增高,表明芍药与甘草配伍具有协同作用。结论 芍药与甘草配伍具有合理性。     

不同煎煮方式对芍药甘草复方大鼠血中移行组分的药动学影响

目的:探讨不同煎煮方式对芍药甘草复方大鼠血中移行组分的药动学影响,从药动学角度阐释芍药甘草复方相使配伍的合理性。方法:在建立芍药甘草体内成分指纹图谱分析方法的基础上,运用药动学方法比较灌胃给药后不同时间的大鼠血浆中各药味特征移行入血成分含量的变化,并对药动学参数进行方差分析。结果:移行入血的6个成分在体内的吸收趋势均为芍药甘草合煎液大于单煎合并液,其中保留时间为5.2,11.0,12.0,14.6 min处的特征峰具有统计学意义。结论:芍药甘草复方相使配伍在体内吸收以合煎较好,从药动学角度证明了芍药甘草复方相使配伍的合理性。     

从有效成分及效应组分含量层面探讨芍药甘草复方相使配伍的药剂学环节变化

目的:从有效成分及效应组分含量层面探讨芍药甘草复方相使配伍的药剂学环节变化,为体内药动学研究奠定基础。方法:分别建立芍药甘草复方中有效成分及效应组分含量测定方法,包括采用HPLC法同步测定芍药甘草复方合煎液和单煎合并液中有效成分芍药苷、甘草苷、甘草酸铵含量;采用紫外-分光光度法测定两种煎煮液中效应组分芍药总苷、甘草总黄酮、甘草总皂苷含量。结果:各有效成分与效应组分含量差异均5%,说明配伍前后从有效成分层面到效应组分层面均无差异。结论:芍药甘草复方相使配伍体外主要成分的药剂学环节无变化,为相使配伍体内药动学研究奠定基础。     

芍药-甘草配伍的研究进展

配伍是中药复方用药的特色和优势,而药对则是最常见的配伍形式。芍药-甘草是来源于《伤寒论》的经典药对,研究显示芍药-甘草配伍具有抗炎、镇痛、解痉等药理作用,临床广泛应用于呼吸、消化、神经、肌肉、泌尿、内分泌等多系统疾病的治疗。综述芍药-甘草配伍后的药理作用、药效物质基础及其药动学研究进展,分析配伍后化学成分在机体内的变化规律,了解其体内的生物药剂学特征。     

配伍前后芍药特征化学组分体内药动学变化研究

 目的研究经典方芍药甘草汤的配伍合理性。方法在建立芍药甘草体内成分指纹图谱分析方法的基础上,运用药动学方法,比较芍药甘草汤和芍药单煎液灌胃给药后不同时间的大鼠血清中归属于芍药的各特征化学成分含量的变化,并对药动学参数进行方差分析。结果与芍药单煎液比较,芍药甘草汤的AUC显著增加,ρ_max大多极其显著增加,显示出良好的吸收。结论从药动学角度揭示了芍药甘草汤配伍的科学性和合理性。     

芍药甘草复方效应组分谱效关系研究

目的：研究芍药甘草复方大鼠给药后的解痉活性成分。方法：在建立芍药甘草体内成分指纹图谱分析方法的基础上，通过对芍药甘草各效应组分8组不同配比给药后大鼠血清的胃底肌条解痉实验，获得各组抑制率，将药效学信息与各组血清HPLC指纹图谱化学信息进行相关性研究。并采用HPLCESIMS/MS分析芍药甘草效应组分给药后血清样品。结果：谱效相关性研究发现，芍药甘草效应组分给药后体内4个色谱峰与药效相关性较大，与药效呈正相关，且相关系数大于04，分别为0774，0678，0566，0472，其保留时间分别为803，517，5459，7243 min；经质谱分析，主要为效应组分代谢成分。结论：通过谱效研究直接获得体内活性物质，建立了体内活性物质谱效研究的一种新方法，是复方中药的药效物质基础确定的有效手段。     

芍药苷对甘草酸及甘草次酸大鼠体内药动学的影响

 目的 研究芍药苷对甘草酸及其活性代谢产物甘草次酸吸收动力学的影响。方法 将大鼠单独或与芍药苷联合灌胃给予甘草酸后,不同时间点采集血样,建立药物浓度-时间曲线,药动学参数采用Topfit 2.0软件计算分析。结果 与单独给药相比,联合给药后甘草酸达峰浓度 (ρ_max) 与AUC分别降低至单独给药的9%和33%,达峰时间 (t_max) 显著延长,清除率(CL)增加,分布更为广泛;甘草次酸仅出现半衰期 (t_1/2) 显著延长,而其他药动学参数无明显变化。结论 芍药苷对甘草酸的吸收速度和程度均有显著性抑制,对甘草次酸吸收动力学影响较小。
     

海藻玉壶汤加减甘草-海藻反药药对不同组方中11种活性成分在正常大鼠体内的药动学比较研究

海藻玉壶汤是含有甘草-海藻反药药对的古代名方之一,用于治疗各种甲状腺疾病,其临床应用较为广泛。该文采用UPLC-TQ-MS对大鼠灌胃给药不同组方海藻玉壶汤中血中11种生物活性成分进行测定,同时比较不同组方之间11种活性成分药动学差异,探讨了海藻玉壶汤与甘草-海藻反药药对的相互影响。首次建立了甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、贝母素甲、贝母素乙、甘草酸、甘草素、佛手柑内酯、川陈皮素、蛇床子素与甘草次酸同时测定的UPLC-MS/MS含量测定方法。结果发现,海藻可提高甘草酸的峰浓度,海藻玉壶汤中其他组分可能促进甘草中黄酮类成分在正常大鼠体内的吸收,却抑制了皂苷类成分的吸收,加快甘草中某些皂苷类成分的代谢;甘草与海藻反药药对可提高橙皮苷、佛手柑内酯、川陈皮素、蛇床子素与贝母素甲的生物利用度,减慢柚皮苷与贝母素甲的消除。     

口服甘草次酸对大鼠血清中6种金属元素的影响

实验利用LC-MS/MS和火焰原子吸收光谱法方法测定大鼠口服甘草次酸后血浆中甘草次酸浓度和血清中6种金属元素钙(Ca),铜(Cu),铁(Fe),钾(K),镁(Mg),钠(Na)浓度,并分析甘草次酸对血清中6种元素的影响。检测结果表明大鼠口服甘草次酸后血清中Na,Cu元素浓度与甘草次酸血药浓度变化趋势相同。血药浓度在给药后2 h达峰值,血清中Na,Cu元素在给药后4 h浓度有显著增加(P<0.05)。随着给药剂量的增大,血清中Na,Cu元素浓度升高,当给药剂量为400,200 mg.kg-1时Na,Cu元素与对照组相比有显著性升高(P<0.05),对其他元素浓度则无显著性影响。本实验研究探讨了口服甘草次酸引起大鼠血清中6种金属元素的变化,为甘草次酸在临床中使用的副作用提供了实验依据。     

LC-MS/MS法测定大鼠血浆中齐墩果酸的含量及其药动学研究

目的建立大鼠血浆中齐墩果酸的LC-MS/MS测定法,并应用于灌胃白花蛇舌草提取物齐墩果酸在大鼠体内的药动学研究。方法取大鼠血浆100μL,加入10μL内标甘草次酸(5μg·mL-1),依次用乙酸乙酯800μL提取两次,上清液用氮气流吹干,100μL流动相复溶,高速离心10 min,取上清液5μL进行LC-MS/MS测定。色谱条件:Agilent 1200高效液相色谱系统,色谱柱Phenomenex Gemini 110A C18色谱柱(50 mm×2.0mm,5μm);流动相:乙腈-0.01%甲酸水梯度洗脱;柱温为40℃;流速为0.3 mL·min-1。质谱:API4000负离子MRM模式,齐墩果酸和甘草次酸的选择检测离子质荷比分别为m/z 455.3→455.3,m/z 469.4→425.3。结果齐墩果酸血浆浓度线性范围0.5～250 ng·mL-1,线性关系良好(r=0.9979),最低检测限(LOQ)为0.1 ng·mL-1,提取回收率为62.76%～65.38%,日内精密度RSD为3.55%～7.45%,日间精密度RSD为2.34%～7.60%,稳定性均符合方法学测定要求,血浆无内源性基质干扰。结论该法简便,灵敏,重复性好,可应用于测定血浆中齐墩果酸的含量并应用于灌胃白花蛇舌草提取物大鼠体内齐墩果酸的药物动力学研究。     

甜茶素在大鼠体内的代谢产物鉴定与药动学研究

目的对甜茶素在大鼠体内的代谢产物进行定性分析,并考察甜茶素在大鼠体内的药动学特征。方法 SD大鼠ig甜茶素(125mg/kg),收集不同时间段的尿液、粪便、胆汁和血浆。采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱联用技术(UPLC-Q-TOF-MS/MS)分析其在大鼠体内的代谢产物;基于超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)建立一种测定大鼠血浆中甜茶素含量的方法,初步研究甜茶素的药动学特征。结果大鼠ig甜茶素后,在尿液、粪便、胆汁和血浆中共检测并初步鉴定了1种原型成分和58种代谢物,主要代谢途径有脱氢化、羟基化、去葡萄糖基化、葡萄糖醛酸化、硫酸酯化等。甜茶素在大鼠体内的吸收较快,在0.12 h血药浓度达到最大值,半衰期为4.20 h,较大的表观分布容积提示甜茶素可能存在一定的组织分布。结论甜茶素在大鼠体内吸收迅速,并经历广泛的代谢反应,为进一步阐明甜茶素药效物质基础提供依据。     

四神丸中3种成分在正常大鼠及抑郁大鼠体内药动学的比较

目的 比较四神丸中3种成分在正常大鼠及抑郁大鼠体内的药动学.方法 12只大鼠随机分为正常组和模型组,每组6只,灌胃给予四神丸混悬液(4.63 mL/kg),于5、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480、720、960、1 440 min采血,LC-MS/MS法测定补骨脂素、异补骨脂素、五味子醇甲血药浓度,绘制血药浓度-时间曲线,计算主要药动学参数.结果 模型组3种成分Cmax、 AUC0~t、AUC0~∞及补骨脂素tmax高于正常组(P<0.05,P<0.01),2组3种成分t1/2比较差异无统计学意义(P>0.05).结论 四神丸中补骨脂素、异补骨脂素、五味子醇甲在抑郁大鼠体内的吸收程度高于正常大鼠体内,而消除程度无明显变化.     

齐墩果酸对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响

目的：研究齐墩果酸对大鼠体内细胞色素P450酶CYP3A4的影响。方法：用Cocktail探针药物法,将SD大鼠按体重随机分组,分别给予0．5％CMC—Na、齐墩果酸高剂组、中剂组和低剂组灌胃9天,第10天给药1h后,灌胃给药维拉帕米,不同时间点采集血样,用LC—MS／MS法测定血浆中探针药物维拉帕米及其代谢产物去甲维拉帕米的浓度,用PKSolution软件估算其药代动力学参数。结果：连续灌胃给药齐墩果酸10天,维拉帕米和去甲维拉帕米药动学参数Cmax、AUC显著减小（P〈0．01）。结论：连续灌胃给药齐墩果酸10天,对CYP3A4酶活性有显著诱导作用。     

基于液质联用技术的肺痹汤有效成分测定及药代动力学特征初探

目的通过液质联用技术研究肺痹汤有效成分及肺痹汤在大鼠体内的药代动力学改变。方法采用UPLC/Q-Tof仪对肺痹汤水煎剂药效物质基础进行检测;19只SD大鼠分为单次给药组、给药7天组及空白对照组,给药组大鼠按照单次及连续7天方法分别灌胃肺痹汤,空白对照组予7天等量生理盐水,灌胃后由股动脉插管进行不同时间段采血,质控样品复溶后采用Waters XEVOTQ-S质谱仪在负离子模式下测定大鼠含药血浆中三种成分的血药浓度并计算药代动力学参数。结果肺痹汤在浓度为1~1600 ng/mL范围内线性关系良好,定量下限为1 ng/mL。低中高浓度分别为20、200和1200 ng/L的血浆质控样品,其方法学给药7天组考察中相对标准偏差均小于15%。肺痹汤给药后药代动力学参数曲线符合房室模型,通过比较单次给药组与给药7天组各成分的药代动力学参数,7天给药组中MRT、t1/2明显增加,CLz/F降低,AUC0-t、Cmax增高,在20~1200 ng/L范围内线性关系良好。结论本实验方法可测定肺痹汤水煎剂及大鼠含药血浆相关有效物质的含量,并发现肺痹汤7天给药较单次给药可提高药物成分在大鼠体内的暴露水平。     

基于超高效液相色谱-串联质谱法研究宽缨酮在大鼠体内的生物利用度及代谢产物

目的建立快速、灵敏的UHPLC-MS/MS方法用于宽缨酮的生物利用度研究,并初步鉴定其在大鼠体内的代谢产物。方法将SD大鼠分为静脉注射组和灌胃组,给予相应剂量宽缨酮。以槲皮苷为内标,采用超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)法测定不同时间点血浆中宽缨酮的浓度,并采用DAS 3.0软件计算主要药动学参数。采用UHPLC-Triple-TOF/MS鉴定大鼠灌胃给药宽缨酮后血浆、尿液及粪便样品中的代谢产物,并使用Peakview软件分析其中的代谢产物。结果方法学验证表明,宽缨酮在血浆中的定量下限为1 ng·mL^-1,在1~150 ng·mL^-1范围内有良好线性关系;日内和日间的精密度及稳定性考察的RSD值均小于10%;提取回收率在89.81%~99.95%之间,基质效应为91.15%~105.29%,满足生物样品定量分析的要求;尾静脉注射及灌胃给药宽缨酮后主要药动学参数:药时曲线下面积(AUC0-24 h)分别为(331.95±40.35)、(93.69±17.83)μg·h·L^-1;消除半衰期(t1/2)分别为(15.76±7.24)、(13.06±11.08)h;达峰浓度(Cmax)分别为(691.99±197.46)、(31.00±10.29)μg·L^-1;生物利用度为2.8%。在大鼠体内发现了包括宽缨酮原型在内的12种代谢产物,代谢途径主要涉及水解、甲基化、磷酸化和牛磺酸结合等。结论宽缨酮经灌胃给药后在大鼠体内生物利用度低,体内半衰期较长,结合代谢产物研究推测可能其原型在体内经转化后主要通过尿液排泄。     

3种提取方法对二黄汤中5种成分在大鼠体内药动学的影响

目的考察3种提取方法对二黄汤中甘草苷、黄芩苷、巴马汀、小檗碱、甘草次酸在大鼠体内药动学的影响。方法分别采用半仿生-酶法、半仿生法、醇提法提取二黄汤。大鼠灌胃给予提取液(≤1000 Da,15.0 g/kg)后,于0.083、0.167、0.333、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48 h采血,HPLC-MS/MS法测定5种成分血药浓度,计算主要药动学参数。结果半仿生提取液中甘草苷tmax更短,Cmax、AUC0~t更高;半仿生-酶提取液中黄芩苷、巴马汀、小檗碱、甘草次酸Cmax、AUC0~t更高,其中巴马汀、小檗碱tmax更短。结论半仿生-酶法、半仿生法有利于二黄汤中5种成分的提取,可提高其口服吸收体内生物利用度。     

阿糖胞苷在大鼠体内转化为阿糖尿苷的药动学研究

目的建立测定大鼠血浆中阿糖尿苷的LC-MS/MS方法,用于大鼠尾iv注射用盐酸阿糖胞苷后阿糖尿苷在体内的药动学研究。方法采用LC-MS/MS法。ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（50 mm×2.1 mm,1.7μm）;流动相：水–乙腈,梯度洗脱;体积流量：0.2 mL/min;柱温：40℃;进样量：5μL。离子源：ESI源;扫描方式：多反应监测（MRM）方式,扫描时间为0.1 s;毛细管电压：2.5 kV;锥孔电压：26 V;离子源温度：110℃;去溶剂气温度：350℃;去溶剂气流量：500 L/h;锥孔气流量：50 L/h。采用回归方程计算血浆中阿糖尿苷。SD大鼠尾iv注射用盐酸阿糖胞苷,制备血药质量浓度–时间曲线,计算药动学参数。结果阿糖尿苷在1.0~1 000 ng/mL线性关系良好,日内、日间RSD值均小于15%,准确度在±15%,平均提取回收率在90%以上,基质效应在97.3%,稳定性良好。药动学参数：tmax是1.0 h,Cmax是134.2 ng/mL,AUC0-t是2 316.0 ng·h/mL,t1/2是4.3 h。结论该方法适合大鼠尾iv阿糖胞苷后阿糖尿苷在体内的药动学研究。