VKORC1-3673G>A、CYP2C9*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19*2基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2位点基因多态性对中国汉族房颤患者华法林维持剂量的影响。方法 收集107例服用华法林达维持剂量的汉族房颤患者的血样和临床相关资料,应用PCR-RFLP法检测VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622和CYP2C19^*2基因型,采用独立样本t检验分析基因型与华法林维持剂量的相关性。多元线性回归建立给药模型,探讨基因多态性对华法林维持剂量的影响。结果 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性和患者年龄、体质量能解释45.2%的华法林维持剂量差异。CYP2C19^*2基因多态性对本研究人群华法林维持剂量无影响。结论 VKORC1-3673G>A、CYP2C9^*3、CYP4F2 rs2108622基因多态性显著影响中国汉族房颤患者的华法林维持剂量。     

细胞色素P450酶2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量影响分析

目的 分析细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性对瓣膜置换术后华法林剂量的影响。方法 选取自2015年3月—2017年12月期间于漯河市中心医院行瓣膜置换术后口服华法林的127例患者为研究对象。采用PCR-RFLP法分别检测其CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的华法林日均服用剂量、血浆总浓度及游离浓度。对不同基因型及临床特征与华法林日常服用剂量进行直线相关及多元回归分析。结果 华法林日均服用剂量对比,CYP2C9（1061A/C）基因型AA患者显著高于基因型AC患者（P<0.05）,VKORC1（1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。华法林血浆总浓度及游离浓度对比, VKORC1 （1639 G/A）基因型AA患者显著低于基因型AG患者（P<0.05）,VKORC1（1173 C/T）基因型TT患者显著低于基因型CT患者（P<0.05）。女性患者的华法林日均服用剂量显著低于男性患者（P<0.05）,≥70岁和60～69岁患者显著低于60岁以下各年龄段（P<0.05）。直线相关分析及多元回归分析结果提示,华法日均服用剂量与CYP2C9、VKORC1基因型和年龄、性别相关（P<0.05）。结论 CYP2C9和VKORC1基因多态性与瓣膜置换术后华法林日常服用剂量个体化相关,同时年龄和性别也是影响因素之一。     

肇庆地区人群华法林相关基因CYP2C9*3和VKORC1的多态性分布研究及指导价值

目的 探讨广东省肇庆地区人群华法林相关基因细胞色素P450复合物亚基2C9（CYP2C9）和维生素K环氧还原酶复合物亚基1（VKORC1）多态性分布,并比较性别和中国西双版纳傣族、北京汉族、南方汉族间差异性的分布,为临床医生精准使用华法林进行抗凝治疗提供理论基础。方法 选取2019年5月-2022年1月于肇庆市第一人民医院进行华法林相关基因检测的患者122例,所有患者均采用数字荧光分子杂交技术对CY92C9^*3和VKORC1进行基因多态性检测,比较患者性别间和中国西双版纳傣族、北京地区汉族、南方地区汉族间的基因多态性分布情况,并对比基于药物基因组学指导下的华法林使用剂量与常规剂量使用华法林治疗后2~3 d后国际标准化比值（INR）达标率。结果 122例检测样本中,CY92C9^*3基因位点AA、AC、CC基因型所占的比例分别为95.90%、4.10%、0,C等位基因和T等位基因频率分别为97.95%和2.05%;VKORC1基因位点GG、GA、AA基因型分别为0.82%、19.67%、79.51%,A等位基因和C等位基因频率分别为10.66%和89.34%。不同性别间CY92C9^*3与VKORC1的基因型分布和等位基因分布差异均无统计学意义（P>0.05）。通过已有的数据库进行对比,肇庆地区的CY92C9^*3基因型、等位基因与1000 Genomes Project （1000 GP）西双版纳傣族、北京汉族与南方汉族对比无统计学差异（P>0.05）;但与1000 GP北京汉族对比,VKORC1的基因型和等位基因频率有统计学差异（P<0.05）;与1000GP西双版纳傣族对比,VKORC1的等位基因频率有统计学差异（P<0.05）;华法林在基因组学指导下的剂量与常规剂量治疗后INR达标率差异有统计学意义（P<0.01）。结论 肇庆地区人群存在CY92C9^*3和VKORC1基因多态性,其中VKORC1基因可能存在地域的差异,进行华法林相关基因检测可以为临床制定个体化华法林抗凝方案提供重要的参考价值。     

基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响

目的 探讨VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2 基因多态性在中国心房颤动群体中的表达,分析其对房颤患者华法林谷浓度及维持剂量的影响。 方法 收集75例房颤患者的华法林血样,采用HPLC-UV法测定其谷浓度,PCR-RFLP法检测VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622)和CYP2C19*2基因分型。明确基因多态性对华法林谷浓度及维持剂量的影响。结果 华法林稳态谷浓度在0.5~<1.0μg?mL-1 、1.0~2.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1范围时,其临床有效率（69.23%,82.6%,63.41%）显著高于0. 5μg?mL-1以下浓度范围(48.39%)（P<0.05）,且0.5~<1.0μg?mL-1 及超过2.0μg?mL-1浓度范围华法林的临床有效率相近（P>0.05）。VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2等位基因频率分别为8.65%、7.35%、20%、30%。VKORC1位点AA型、CYP4F2位点CC型患者华法林稳态谷浓度分别低于AG/GG及 CT/TT型患者（P<0.01）,而CYP2C9*3、CYP2C19*2各基因型间对华法林稳态谷浓度无显著差异（P>0.05）。携带AG/GG、CT/ TT型和野生型（*1/*1）基因型的患者,华法林维持剂量分别高于携带AA型、CC型和杂合型（*1/*3）的患者（P <0.01）,而CYP2C19*2各基因型间与华法林维持剂量无显著差异（P >0.05）。结论 VKORC1(-1639G/A)、CYP2C9*3、CYP4F2(rs2108622) 和CYP2C19*2基因多态性显著影响房颤患者华法林的维持剂量,且VKORC1(-1639G/A)、CYP4F2(rs2108622)基因多态性与房颤患者华法林谷浓度密切相关。     

基因多态性对华法林个体化药量作用的临床分析

目的探讨细胞色素氧化酶P450（CYP2C9）和环氧化物还原酶复合体（VKORC1）基因型与华法林个体化剂量的关系。方法应用PCR-RFLP方法,检测临床长期口服华法林患者（362例）的VKORC1-1639及CYP2C9-1061A/C多态性,并按其基因型分组,分别比较VKORC1和CYP2C9不同基因型间的平均华法林剂量。结果病例检测出VKORC1-1639 AA基因型273例（75.4%）、AC基因型81例（22.3%）及CC基因型8例（2.3%）。CYP2C9基因检测AA型321例（88.7%）、AG基因型34例（9.5%）、GG型7例（1.8%）。两组VKORC1和CYP2C9各基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。VKORC1不同基因型间患者所需华法林平均剂量GA、GG组明显高于AA组（P〈0.01）。携带CYP2C9基因型的患者（AG＋GG）组华法林平均剂量要低于AA组（P〈0.05）。结论华法林应用剂量偏低可能与VKORC G-C和CYP2C9 A-G转变有关。VKORC1 AA型占多数可能是中国汉族人群所需华法林剂量普遍较低的重要原因。     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响

目的:观察CYP2C9和VKORC1基因多态性对新疆少数民族患者华法林初始抗凝效果的影响。方法:选择行心脏瓣膜置换术并首次服用华法林的少数民族患者100例,于每日16:00时给予华法林,起始剂量2.5mg/d,3d后根据国际标准化比值(INR)调整剂量。应用基因芯片法检测其CYP2C9、VKORC1-1639AG、VKORC1+1173CT基因多态性,并记录患者使用华法林的初始剂量和INR达标时间,观察患者发生INR>3.0以及严重出血或栓塞等不良事件的发生率。结果:100例患者中,VKORC1-1639AA(VKORC1+1173TT)型患者39例,VKORC1-1639AG(VKORC1+1173CT)型患者51例,VKORC1-1639GG(VKORC1+1173CC)型患者10例;CYP2C9基因*1*1型74例,*1*2型9例,*1*3型14例,*3*3型3例。CYP2C9基因*1*1和*1*2型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于CYP2C9基因*1*3和*3*3型患者,差异有统计学意义(P<0.05);VKORC1-1639AG和GG基因型患者的INR首次达标时间与华法林剂量均显著多于VKORC1-1639AA基因型患者(P<0.05);仅VKORC1基因变异的患者的INR首次达标时间和用药剂量显著多于两个基因均无变异和仅CYP2C9基因变异的患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CYP2C9和VKORC1基因多态性是影响华法林抗凝效果的重要因素,新疆维吾尔族和哈萨克族患者CYP2C9和VKORC1基因型变异率高,在服用华法林前进行基因检测具有重要意义。     

基因多态性对HVR患者华法林起始抗凝效果的影响

目的：观察心脏瓣膜置换术后患者基线信息和CYP2C9＊3、VKORC1-1639A／G基因多态性与术后华法林初始抗凝效果的关系。方法：收集患者的遗传信息和人口统计学信息,同时记录测得的INR值、华法林剂量、达标天数等。结果：纳入的172例患者中,VKORC1-1639AG型患者达到目标INR的时间与AA型相比约延长79．6％;CYP2C9＊1／＊3型患者达到目标INR的时间与＊1／＊1型相比约缩短50．9％;大部分VKORC1-1639AA（77．6％）和CYP2C9＊1／＊1（68．2％）基因型患者能够在术后第7日达到目标INR值;VKORC1-1639AG突变杂合子患者只有23％术后第7日达到目标INR值,且无抗凝过度现象;CYP2C9＊1／＊3突变杂合子患者全部达到目标INR值,且较易引起抗凝过度。结论：华法林起始抗凝阶段,VKORC1-1639AG突变型患者更难达到目标INR值,CYP2C9＊1／＊3突变型患者更易达到目标INR值。患者用药前可进行基因型检测,预测华法林用药剂量。     

CYP2C9和VKORC1 基因多态性与华法林抗凝剂量的相关性研究

目的:探讨细胞色素P450 酶2C9基因 (CYP2C9) 和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)多态性对华法林临床应用剂量的影响.方法:收集南通地区临床口服华法林患者70例,对照组70例,应用限制性片段长度多态性分析(RFLP)方法检测CYP2C9-1061A/C 和VKORC1-1639 G/A 基因多态性,并比较不同基因型间平均华法林剂量.结果:华法林组检出CYP2C9-1061A/C AA、AC、CC 型分别有59例(80.8%)、12例(16.4%)及2例(2.8%),患者华法林剂量分别为(26.25±11.36)mg/周、(17.38±7.20)mg/周及(13.57±7.10)mg/周,变异型(AC型和CC型)较野生纯合型AA型华法林需求剂量减少,差异有统计学意义(P<0.05).VKORC1-1639G/A AA、GA、GG型分别有56例(76.7%)、14例(19.2%)及3例(4.1%),需求剂量分别为(12.46±7.42)mg/周、(16.67±7.46)mg/周及(24.75±11.68)mg/周,变异型(GA型和AA型)较野生纯合型GG型华法林需求剂量减少,差异有统计学意义(P<0.05).结论:在南通地区汉族人群中,存在CYP2C9-1061A/C和VKORC1-1639G/A的基因多态性,且不同基因型患者间华法林用量存在差异.     

CYP2C9和VKORC1基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响

目的评价细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响。方法初次服用华法林抗凝的中国肺栓塞患者95例,用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORC1-1639A>G位点基因型。记录患者的年龄、性别、体重、身高、服用华法林后每次INR值等指标,并记录患者从服用华法林开始到INR首次达标的时间、INR首次达标时华法林总剂量和日平均剂量等指标。结果 VKORC1-1639AG/GG基因型患者比VKORC1-1639AA基因型患者INR首次达标时间明显延长(P<0.001),且INR首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者(P<0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR超过治疗窗(INR>3)的比例较高。患者性别、年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林初始剂量预测模型可解释54.6%左右的华法林剂量个体差异(R2=0.546,P<0.001)。结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。     

VKORC1基因多个单核苷酸位点基因多态性对华法林维持剂量的影响

目的探讨维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)基因多个单核苷酸位点基因多态性对中国汉族人华法林维持剂量的影响。方法应用多聚酶链反应-限制性内切酶长度片段多态性(PCR-RFLP)方法对125例长期口服华法林患者的VKORC1-1639G/A、1173C/T、497T/G位点多态性进行检测,其他资料通过临床随访获得。结果 125例中国汉族人检出VKORC1-1639AA(87.2%)、AG(12%)、GG(0.8%)型的频率分别与1173TT、TC、CC型完全相同。VKORC1-1639A/G(1173T/C)的AA(TT)型患者所需华法林维持剂量低于AG(TC)/GG(CC)型[(2.65±0.90)mg/dvs.(4.88±2.12)mg/d](P<0.01);497T/G基因多态性则对华法林维持剂量影响不大。结论 VKORC1-1639或1173位点基因多态性与华法林维持剂量关系密切,且AA基因型或TT基因型占多数可能是中国汉族人群所需华法林剂量普遍较低的重要原因。     

Contribution of age,body weight,and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin: proposal for a new dosing regimen in Chinese patients

Objective The objective of this study was to assess the contribution of the VKORC1 and CYP2C9 genotypes and age, body size, and weight of the patients to the warfarin dose requirement in a Chinese population. Methods Blood samples were collected from 178 Chinese patients with stable warfarin dose requirements and an international normalized ratio (INR) of the prothrombin time within the target range (1.5–3.0). The polymorphisms for the VKORC1 (-1639GA) and CYP2C9*3 genotypes, venous INR, and plasma concentration and unbound concentration of warfarin were then analyzed. Results VKORC1 (-1639G>A) genotyping showed that 149 patients were homozygous AA, 28 were heterozygous GA, and one was homozygous for the GG genotype. CYP2C9*3 genotyping showed that 162 patients were *1/*1, and 16 patients were heterozygous *1/*3. Patients with the VKORC1(-1639 GG+GA) (3.32 ± 1.02 mg/day) and CYP2C9*1/*1 (2.06 ± 0.82 mg/day) genotypes required a significantly higher warfarin dose than those with the -1639 AA (1.76 ± 0.57 mg/day; P < 0.001) or CYP2C9*1/*3 (1.60 ± 1.29 mg/day; P < 0.001), genotype. The multiple linear regression model for warfarin dose indicated significant contributions from age (r ² = 0.084; P < 0.001), weight (r ² = 0.063; P < 0.001), VKORC1 genotype (r ² = 0.494; P < 0.001), and age, weight, and CYP2C9 and VKORC1 genotype together (r ² = 0.628; P < 0.001). Conclusion This study shows that age, weight and the VKORC1 and CYP2C9 polymorphism affect warfarin dose requirements in our sample of Chinese patients receiving long-term therapy and showing stable control of anticoagulation. It is anticipated that the use of dosing regimens modified by taking into account the contribution of age, weight, and the CYP2C9 and VKORC1 genotypes has the potential to improve the safety of warfarin therapy.     

新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群CYP2C9和VKORC1基因多态性研究

目的：了解细胞色素P450（CYP）2C9、维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因单核苷酸多态性在新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群中的频率分布及与其他不同民族之间的差异,为新疆维吾尔族和哈萨克族人群实施华法林个体化用药剂量提供理论依据。方法：采用BaiO华法林敏感性基因检测试剂盒的芯片检测技术对506位新疆维吾尔族和哈萨克族健康者的CYP2C9＊2和CYP2C9＊3位点以及VKORCI（-1639A/G和1173T/C）位点基因多态性进行检测,统计其等位基因和基因型频率,并与国外多个民族的这两个基因多态性分布进行比较。结果：506份样本中共检测到CYP2C9的3种等位基因CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3,等位基因频率分别为89.6%、2.8%和7.6%;5种等位基因型分别为CYP2C9＊1/＊1,CYP2C9＊1/＊2,CYP2C9＊1/＊3,CYP2C9＊2/＊3和CYP2C9＊3/＊3。VKORC1-1639A/G检测出两种等位基因A和G,其频率分别为63.8%和36.2%;三种等位基因型AA（41.7%）、AG（44.3%）和GG（14%）的频率分别与1173T/C的TT、TC和CC型完全相同。结论：新疆维吾尔族和哈萨克族人群CYP2C9和VKORC1存在明显的基因多态性,其分布与中国汉族等亚洲人群以及欧美人群均存在较大差异。     

CYP2C9和VKORCl基因多态性对肺栓塞患者华法林维持剂量的影响

目的 研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)基因多态性对中国肺栓塞患者华法林维持剂量的影响.方法 对108例INR已稳定达标的中国肺栓塞患者,采用TaqMan MGB探针法,检测CYP2C9*2、*3位点和VKORCl-1639A＞G位点基因型.记录患者的年龄、性别、体重、身高及华法林日平均剂量.结果 VKORCl -1639AG或GG基因型患者华法林稳定日均剂量明显高于AA基因型患者(5.81±1.93vs 3.33±1.11mg,P ＜0.001);CYP2C9*2或*3变异的患者华法林稳定日均剂量低于无变异的患者(2.57±1.31 vs 3.97±1.67mg,P＜0.001);包括患者性别、年龄、身高、体重、CYP2C9和VKORC1基因型等因素在内的华法林稳定剂量预测模型可解释51.1％左右的华法林稳定剂量个体差异(R2=0.511,P＜0.001).结论 CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者个体化应用华法林有一定的临床意义.     

Influence of CYP2C9 and vitamin k oxide reductase complex (VKORC)1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose

Polymorphisms in cytochrome P450 (CYP) 2C9 and the vitamin K oxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) greatly affect the maintenance dose of warfarin. To prevent adverse events, immediate dose adjustment is required. The purpose of this study was to investigate the influence of these polymorphisms on the time taken to determine the warfarin maintenance dose for individual patients, and to assess the advantages of genotype-based dosing on initial anticoagulant therapy. We analyzed the genotypes of CYP2C9 and VKORC1 from 72 patients. The number of days taken to determine the maintenance dose was compared with the genotypes. The time taken to determine the maintenance dose of warfarin in group A (CYP2C9*1/*1, VKORC1 -1639AA), B (*1/*1, - 1639GA), C (*1/*3, - 1639AA), and D (*1/*3, - 1639GA) patients was 19 +/- 19, 28 +/- 28, 27 +/- 20 and 7 days, respectively. We analyzed the relationship between the initial dose of warfarin and the number of days required to determine the maintenance dose based on the VKORC1 genotypes. Patients with the VKORC1 - 1639AA genotype and who were initially treated with more than 3mg warfarin, required approximately 2 weeks for the maintenance dose to be determined. Patients with the VKORC1 - 1639GA genotype and the same initial warfarin dosage required approximately a month; however, patients initially treated with 5 mg of warfarin only required 9.5 +/- 5.3 days. We found a tendency that the time taken to determine the warfarin maintenance dose depends on the genotypes. Genotype-based dosing may improve initial anticoagulant therapy.