丙戊酸半钠肠溶片人体药动学研究

目的：研究丙戊酸半钠肠溶片在中国健康志愿者中的单次及多次给药药动学特征。方法：12例受试者采用随机开放3×3拉丁方试验设计,进行单次及多次给药药动学研究。采用高效液相色谱法测定丙戊酸的血浆药物浓度。使用WinNonlin软件计算药动学参数。结果：单次（250、500、1000mg）给药后丙戊酸的主要药动学参数：Cmax分别为（20．51±3．36）、（39．01±4．06）、（63．76±6．90）mg／L;tmax分别为（3．1±1．1）、（3．7±2．9）、（3,2±1．8）h;AUClast分别为（427．9±106．0）、（805．4±171．2）、（1224．0±193．5）mg·h·L^-1;AUCinf分别为（466．4±138．7）、（872．1±231．5）、（1315．9±247．3）mg·h·L^-1。连续多次给药500mg后丙戊酸的主要药动学参数：Cmax（76．71±9．97）mg／L;tmax（3．2±1．2）h;AUClast（2057．0±344．0）mg·h·L^-1;AUCinf（2212．9±397．1）mg·h·L^-1。结论：该制剂具有肠溶效果,药物吸收的延迟时间约为1．5～1．8h;单次250～500mg给药后,丙戊酸的体内过程符合一级线性动力学,给药剂量大于500mg时不符合一级线性动力学过程;连续多次500mg给药后,活性成分丙戊酸在体内有明显累加,蓄积因子为2．70±0．24。     

苯妥英钠对丙戊酸钠药动学的影响

目的：研究苯妥英钠（PHT）对丙戊酸钠（VLA）在癫痫治疗中的药动学影响及VAL在唾液中与血液中浓度的相关性。方法：监测病人血清中PHT和VAL浓度,用药动学软件PKBP－N1拟合。结果：与VAL单用相比,PHT可显著降低VAL的血中药物浓度,AUC（P＜0．05）,缩短t1/2。VAL的唾液浓度与其血中浓度相关性不显著（P＞0．05）。结论：在癫痫联合用药治疗中,PHT对VAL的药动学有显著影响,故需监测二者的血药浓度,以达到合理用药。此外,不能用唾液中VAL的浓度作为药物浓度指标。     

HPLC法测定人血清中丙戊酸钠的浓度

目的:建立测定人血清中丙戊酸钠浓度的方法。方法:血样采用2-溴-对硝基苯乙酮衍生化,以高效液相色谱法进行测定。色谱柱为Shimpack C18,流动相为甲醇-水(80∶20),流速为0.9 mL·min-1,检测波长为265 nm,柱温为30 ℃,内标为环己烷羧酸。结果:丙戊酸钠血药浓度在10～150 mg·L-1范围内线性关系良好(r=0.999 7,n=6),最低检测浓度为1 mg·L-1;方法回收率为99.45%～103.24%,萃取回收率为98.12%～100.37%,日内与日间RSD均<8%(n=5)。结论:本方法快速、简便、准确,适用于临床丙戊酸钠的血药浓度监测。     

丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学

目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(non linearm ixed-effectmodel,NONMEM)程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL/F=0.959×1.04x,(x=0,1),V/F=1.35,ka=2.38 h-1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。     

兔体内美罗培南对丙戊酸钠稳态血药浓度及药动学的影响

目的:观察兔注射美罗培南前后对稳态时丙戊酸钠(sodium valproate,SVPA)血药浓度及药动学参数的影响。方法:采用高效液相色谱法测定单用组(Ⅰ期)和合用组(Ⅱ期)兔给药后不同时间点SVPA的血药浓度。血药浓度-时间数据用非线性程序WINNONL IN拟合,求得SVPA的药动学参数。结果:合并用药后(Ⅱ期)峰值时间内SVPA血药浓度(0.5,1.5 h)比单独应用SVPA(Ⅰ期)的浓度显著降低,二者有显著性差异(P<0.05)。合并用药后(Ⅱ期)SVPA的消除半衰期(t1/2β)低于单用者(Ⅰ期),二者有显著性差异(P<0.05)。合并用药后血浓度达峰时间推迟,但与单用组比较其差异无统计学意义,其他药动学参数无显著性差异。结论:美罗培南可以使SVPA的峰浓度显著降低,而使其t1/2延长,两药合用时应注意监测SVPA的血药浓度,及时调整给药剂量。     

口服丁香酚在大鼠体内药动学研究

目的 建立大鼠血浆中丁香酚含量测定的高效液相色谱法(HPLC)。 方法 丁香酚大鼠灌胃给药后,应用HPLC测定其在大鼠血浆中的含量,色谱柱：Allsphere ODS-2 RP-18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相：甲醇-0.5%冰醋酸=63∶37 (pH=4.78);检测波长：280 nm;柱温：30 ℃;流速：0.8 mL·min^-1。 结果 丁香酚经口服 14.25 mg·kg^-1的剂量后在体内药动学特征符合二室开放模型。 结论 所建方法简单、灵敏、准确可靠,可用于丁香酚的药动学研究。     

积雪草苷在大鼠体内的药动学研究

目的:研究积雪草苷在大鼠体内的药动学特点。方法:用高效液相色谱法,以葫芦素B为内标,甲醇为血浆蛋白沉淀剂,水-乙腈(24∶76)为流动相,测定一次性给大鼠尾静脉注射积雪草苷(42或126mg·kg-1)后SD大鼠血浆中积雪草苷的浓度。采用3p97程序计算药动学参数。结果:积雪草苷在SD大鼠体内的药动学符合二室开放模型,2个剂量组的t1/2α分别为1.89和1.73min,t1/2β分别为27.08和26.81min,K21分别为0.24和0.20min,K10分别为0.039和0.031min,K12分别为0.11和0.13min,AUC分别为1442.11和5749.78mg·min·L-1,CL分别为0.029和0.022mL·g-1·min-1,MRT分别为39.08和38.70min。结论:积雪草苷在SD大鼠体内的分布消除较快,呈一级动力学特征。     

中枢神经兴奋剂莫达非尼在大鼠体内的药动学

目的:研究SD大鼠单剂量口服莫达非尼后,莫达非尼在大鼠体内的药动学特征.方法:SD大鼠单剂量4.0 mg·kg-1灌胃莫达非尼混悬液,于各时间点,心脏取血,分离血清,用高效液相色谱法测定莫达非尼的浓度,所得血药浓度-时间数据用3P87药动学软件处理,求得药动学参数.结果:莫达非尼药-时曲线符合二室模型,T1/2α为(0.48±0.09) h,T1/2β为(3.55±0.27) h,Tmax为(0.79±0.06) h,Cmax为(3.53±0.05) mg·L-1,AUC0～∞为(14.32±0.30 )mg·h·L-1.结论:莫达非尼在大鼠体内分布较快,消除较慢,具有良好的药代动力学特征.     

儿童丙戊酸群体药动学

目的:研究仅有临床稀疏数据的儿童丙戊酸群体药动学.方法:收集667例儿童癫痫患者的常规治疗药物监测资料,将794对血药浓度-时间数据利用群体药动学理论经CPKDP程序处理,提取儿童群体药动学参数,再经Bayesian反馈法及二步迭代计算出儿童个体药动学参数.结果:儿童丙戊酸群体药动学主要参数Ke、Vm、CL在单用丙戊酸组分别为(4.5±2.2)h-1、(1.4±0.5)L·kg-1和(14.5±4.3)mL·h-1·kg-1;在合并其他抗癫痫药物时分别为(7.3±3.4)h-1、(1.4±0.6)L·kg-1、(24.8±9.3)mL·h-1·kg-1.预测浓度和实测浓度显著相关;合并PB、PTH、CBZ、CNP对丙戊酸的药动学有显著影响.结论:本研究对儿童丙戊酸给药方案个体化提供有价值的参考依据.     

HPLC测定丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠的含量

目的建立测定丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠含量的高效液相色谱法。方法采用ZORBAX Extent-C₁₈（4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,甲醇-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钾缓冲液（80∶20）用10%磷酸调pH值至5.0±0.05为流动相,检测波长为210 nm。结果丙戊酸钠在0.932 2～9.322 3 mg·mL^-1内浓度与峰面积呈良好的线性关系,r=0.999 9(n=6);平均回收率为100.37%,RSD为0.8%（n=9)。结论该方法准确可靠,重复性好,操作简便快速,可用于丙戊酸钠注射液中丙戊酸钠的含量测定。     

HPLC同时测定丙戊酸钠口服溶液中丙戊酸钠及防腐剂的含量

目的 建立高效液相色谱(HPLC)同时测定丙戊酸钠口服溶液中丙戊酸钠及防腐剂含量的方法。方法 采用十八烷基键合硅胶色谱柱(Thermo Scientific BDS Hypersil C18,5 μm,250 mm×4.6 mm),以0.01mol/l磷酸二氢钠(磷酸调节pH为2.3)-乙腈(63：37)为流动相,等度洗脱,流速1.0 mL/min,检测波长210 nm、254nm。结果 丙戊酸钠线性范围为0.99 ~2.92 mg/ml,r=0.99991;回收率为98.86 %~100.30 %,总体RSD=0.5 %(n=9);羟苯甲酯钠线性范围为14.74μg/ml～58.96μg/ml,r=0.99994;回收率为100.59 %~101.57 %,总体RSD=0.4 %(n=15);羟苯丙酯钠线性范围为10.21μg/ml～20.41μg/ml,r=0.99995;回收率为99.78%~101.85 %,总体RSD=0.8 %(n=12)。结论 本方法简单、迅速、可靠,可用于丙戊酸钠口服溶液的检测和质量控制。     

高效液相色谱法测定人血清中丙戊酸钠含量

目的建立测定人血清中丙戊酸钠浓度的高效液相色谱（HPLC）。方法将提取的血样用溴苯乙酮在一定条件下衍生化后进行色谱分析。采用Elite C18柱,流动相为甲醇-水（80：20）,流速为1mL／min,柱温为室温,检测波长为235nm。结果丙戊酸钠的保留时间为8．14min,最低检出质量浓度为1．64μg／mL,平均回收率为98．37％,其他常用抗癫痫药物不干扰测定,在分析范围内具有良好的线性关系。结论该方法操作简便、快捷、准确,可满足临床快速检测的需要。     

丙戊酸钠栓在家兔体内的药代动力学研究

目的:比较丙戊酸钠栓剂与片剂的药代动力学特征.方法:家兔12只,随机分为2组,分别直肠给药和口服给药,采用气相色谱法测定血药浓度,并用PKBP-N1程序包拟合药代动力学参数.结果:栓剂与片剂比较,Tm,t1/2,ka存在显著性差异(P＜0.05),生物利用度和峰浓度无显著性差异(P＜0.05).结论:丙戊酸钠栓剂的设计是合理的.     

柱前衍生-高效液相色谱法测定人血清中丙戊酸钠的浓度

目的：建立快速柱前衍生．高效液相色谱法测定人血清中丙戊酸钠（VPA）的浓度。方法：血样经酸化后用正戊烷提取,以环已烷羧酸为内标,w-溴苯乙酮为衍生化试剂,采用Agilent HC—C18柱（250mm×4．6mm,5μm）,流动相为甲醇·水（73：27）,检测波长为262nm,流速1．0ml·min^-1,柱温40℃。结果：血清中VPA浓度在10．12～182．16μg·ml^-1范围内具有良好的线性关系（r=0．9997）,平均相对回收率为99．17％,日内、日间RSD均小于6％,最低定量浓度为10．12μg·ml^-1。结论：本法简便、快速、准确,适合临床常规血药浓度监测。     

癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的临床特点分析

目的 探讨丙戊酸钠血药浓度与患者基本情况、剂型、用法用量等特点的关系,为个体化用药方案提供参考。方法 采用均相酶放大免疫法测定丙戊酸钠的血药浓度,运用SPSS软件对数据进行统计,采用单因素分析评价影响血药浓度的相关因素及特点。结果 遂宁市中心医院住院患者丙戊酸钠血药浓度平均值高于达标浓度,日剂量、合用碳青霉烯类和肝药酶诱导剂是影响丙戊酸钠血药浓度达标情况的相关因素。不同剂型的达标率虽无显著差异,但缓释片、注射剂的达标率明显高于普通片剂。肝功能正常或轻度损伤患者的达标率为51.11%,明显高于重度损伤患者。血药浓度>100 mg·L^-1组的不良反应明显高于血药浓度<50 mg·L^-1组和50~100 mg·L^-1组。结论 住院患者丙戊酸钠血药浓度受多方面因素影响,临床药师应根据相关风险因素给出剂量调整的建议以及预防措施,有助于减少药品不良反应。     

柱前衍生RP-HPLC法测定丙戊酸钠的血药浓度及监测结果分析

目的:建立柱前衍生RP-HPLC法测定人血浆中丙戊酸钠血药浓度并对监测结果进行分析.方法:环己烷羧酸为内标,2-溴-对硝基苯乙酮为衍生化试剂,Hypersil BDS C18柱(4.6 mm×200 mm,5 μm)为分析柱;甲醇-水(79:21)为流动相,检测波长为265 nm,流速1.0 mL/min,柱温30℃,用柱前衍生RP-HPLC法对10 066例次癫痫患儿进行丙戊酸钠血药浓度测定.结果:内标环己烷羧酸和丙戊酸钠衍生物的保留时间分别为6.2 min、8.1 min,丙戊酸钠浓度在13.6～326.4 μg/mL范围内样品浓度与峰面积比之间线性关系良好(r=0.9989),最小可定量浓度为13.6 μg/mL,平均方法回收率为95.0％～105.0％,日内日间RSD均＜10％.10066例次癫痫惠儿血药浓度监测结果在治疗浓度(50～100μg/mL)内的共5 100例次,占50.7％;低于治疗浓度范围下限(＜50 μg/mL)共4 313例次,占42.8％;高于治疗浓度范围上限(＞100 μg/mL)的共653例次,占6.5％.结论:本测定方法简便快捷,灵敏准确,可用于临床丙戊酸钠血药浓度的监测;癫痫患儿应用丙戊酸钠个体差异较大,应监测其血药浓度,实施个体化给药.     

高效毛细管气相色谱法测定糖浆剂中丙戊酸钠含量

目的:建立高效毛细管气相色谱法测定丙戊酸钠糖浆剂的含量,为其质量控制提供依据。方法:调节 pH 至丙戊酸的pK_a 以下,丙戊酸钠转化为丙戊酸,采用乙醚萃取净化样品;高效毛细管气相色谱分离和测定丙戊酸,色谱柱为 AT SE-54高效石英毛细管色谱柱(15m×0.25mm×0.33μm),柱温180℃,分流进样;进样器温度:215℃;检测器:FID,温度:215℃。载气为 N_2,流速:18mL·min~(-1);Air 150 mL·min~(-1);H_262 mL·min~(-1);Makeup(N_2)10mL·min~(-1)。结果:丙戊酸得到基线分离,在2-20mg·mL~(-1)。浓度范围内线性关系良好(r=0.9997),重复性 RSD 小于1.7%,回收率高于99.7%。结论:本法简便、快速、准确,适用于丙戊酸钠糖浆剂的质量控制。     

RP-HPLC法测定丙戊酸钠缓释片的释放度

目的:建立测定丙戊酸钠缓释片释放度的反相离子对色谱法,并与已有滴定方法进行比较。方法:采用SHIMADAZU VPC18色谱柱,以0.12%四丁基氢氧化铵缓冲液(含0.02 mol.L-1磷酸二氢钾,用10%磷酸调节pH值至6.0)-甲醇(50∶50)为流动相,流速1.0 mL.min-1,检测波长207 nm。结果:HPLC法测定丙戊酸钠在50～600μg.mL-1浓度范围内线性关系良好r=0.999 9,平均回收率为99.7%(n=9),RSD为0.4%。测定3批样品结果HPLC法与《中国药典》的滴定方法无显著性差异。结论:所建方法准确、方便,可作为丙戊酸钠缓释片释放度的药典测定方法。     

Preparation of Coated Valproic Acid and Sodium Valproate Sustained-release Matrix Tablets

The aim of this research was to investigate the technique for preparation of coated valproic acid and sodium valproate sustained-release matrix tablets. Different diluents were tested and selected as the effective absorbent for oily valproic acid. Effect of the amount of absorbent and hydroxypropylmethylcellulose on drug release from valproic acid-sodium valproate matrix tablets prepared with wet granulation technique was evaluated in pH change system. Colloidal silicon dioxide effectively adsorbed liquid valproic acid during wet granulation and granule preparation. The amounts of colloidal silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose employed in tablet formulations affected drug release from the tablets. The drug release was prominently sustained for over 12 h using hydroxypropylmethylcellulose-based hydrophilic matrix system. The mechanism of drug release through the matrix polymer was a diffusion control. The drug release profile of the developed matrix tablet was similar to Depakine Chrono^®, providing the values of similarity factor (f2) and difference factor (f1) of 85.56 and 2.37, respectively. Eudragit^® L 30 D-55 was used as effective subcoating material for core matrix tablets before over coating with hydroxypropylmethylcellulose film with organic base solvent. Drug release profile of coated matrix tablet was almost similar to that of Depakine Chrono^®.