视网膜小胶质细胞与糖尿病视网膜病变的关系

小胶质细胞是视网膜组织中来源于髓系祖细胞并具有免疫活性的一类细胞.正常情况下小胶质细胞处于静息状态,对周围环境起免疫监视作用;组织发生病变时,小胶质细胞活化,参与免疫与炎症反应,一方面可对病变组织起保护与修复作用,另一方面也可加重组织的损伤.小胶质细胞活化是糖尿病视网膜病变的神经病理学特征之一,提示其在病变中发挥重要功能.本文就视网膜小胶质细胞的生物学特性、作用及其活化与糖尿病视网膜病变的关系作一综述.     

小胶质细胞在糖尿病视网膜病变视网膜神经血管单元中的作用

糖尿病视网膜病变(DR)是工作年龄人群主要致盲眼病,血-视网膜屏障破坏是关键环节。近年研究显示,DR不再是单纯微血管病变,而是视网膜胶质细胞与神经退行性变、微血管病变的共同发展结果。DR病程早期视网膜神经血管单元(RNVU)中神经元的损伤可能早于血管内皮的变化,胶质细胞的激活加重血管屏障功能障碍。视网膜小胶质细胞是常驻视网膜的局部免疫细胞,参与长期高糖诱导的慢性炎症反应、高糖诱导其分泌多种炎症因子,破坏血-视网膜屏障结构、增加神经元凋亡、改变Müller细胞胶质化等,影响视网膜局部稳态平衡。RNVU作为一个单元结构研究,近年来受到越来越多的关注,本文将针对小胶质细胞在RNVU中的作用机制、研究进展进行综述。     

星形胶质细胞与糖尿病视网膜病变

视网膜星形胶质细胞分布于神经元与毛细血管之间。在发育过程中,星形胶质细胞的成熟需要血管内皮细胞的诱导。视网膜星形胶质细胞参与血-视网膜屏障的形成,并对其功能进行调控;通过表达谷氨酸转运体参与谷氨酸代谢;通过产生的钙振荡对神经元细胞的活动进行调节;调节大分子物质在胶质细胞间的扩散。此外,星形胶质细胞还具有神经元营养保护功能。糖尿病视网膜病变(DR)发生时,视网膜星形胶质细胞的数量减少,其标志物GFAP的表达量减少、谷氨酸代谢能力减弱、COX-2表达、AR和VEGF表达量增加。由此可以推论:视网膜星形胶质细胞是神经元与血管细胞活动的桥梁。对星形胶质细胞的研究有助于揭示DR中神经元病变与血管病变之间的相互关系。     

糖尿病视网膜病变中小胶质细胞的应答-从神经血管单元角度探讨小胶质细胞的异常改变

糖尿病视网膜病变是糖尿病最严重的微血管慢性并发症之一,其发病机制复杂。越来越多的证据表明小胶质细胞在糖尿病视网膜病变的发生发展中发挥重要作用,视网膜中持续活化的小胶质细胞引起视网膜神经元损伤和血一视网膜屏障破坏。本文回顾了近年来有关小胶质细胞在生理条件和糖尿病时在视网膜中的分布、形态、表面标志分子谱构成和生物学功能的变化等方面的研究进展,探讨生理条件下神经血管单元中小胶质细胞的功能、调节及其参与糖尿病视网膜病变的可能机制。     

糖尿病视网膜病变中视网膜小胶质细胞活化及干预机制研究进展

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常见的并发症,其发病率随DM病程的延长而增高.DR是一种高发病率和高致盲率的疾病,对DR的发病机制研究一直是国内外的热点之一.但是DR的发病机制尚未完全阐明,近年来,越来越多的学者认为DR可能是一种慢性、低度炎性反应.小胶质细胞(microglia,MG)是视网膜中的单核巨噬细胞,具有抗原呈递功能,DR中MG被活化,释放大量炎症因子,参与DR的炎症反应.了解DR中MG的活化机制,可更好地为DR的预防和治疗开辟新的视角.因此,本文就DR中视网膜MG活化及干预机制进行综述.     

星形胶质细胞与糖尿病视网膜病变

视网膜星形胶质细胞分布于神经元与毛细血管之间。在发育过程中，星形胶质细胞的成熟需要血管内皮细胞的诱导。视网膜星形胶质细胞参与血一视网膜屏障的形成，并对其功能进行调控；通过表达谷氨酸转运体参与谷氨酸代谢；通过产生的钙振荡对神经元细胞的活动进行调节；调节大分子物质在胶质细胞问的扩散。此外，星形胶质细胞还具有神经元营养保护功能。糖尿病视网膜病变（DR）发生时，视网膜星形胶质细胞的数量减少，其标志物GFAP的表达量减少、谷氨酸代谢能力减弱、COX-2表达、AR和VEGF表达量增加。由此可以推论：视网膜星形胶质细胞是神经元与血管细胞活动的桥梁。对星形胶质细胞的研究有助于揭示DR中神经元病变与血管病变之间的相互关系。     

炎症在糖尿病视网膜病变中的作用：发病机制及治疗策略

糖尿病视网膜病变(DR)被认为是一种慢性中低度炎症性(微炎症)疾病。炎症贯穿DR发病全过程,表现为全身及眼局部炎症生物标志物增加。在DR患者眼中,促炎介质增加,如白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等增加;炎症细胞活化并增多,如视网膜中活化的小胶质细胞、Müller细胞和单核巨噬细胞浸润等。此外,免疫细胞也参与了DR的发病,如循环T淋巴细胞参与白细胞瘀滞。这些研究结果表明DR具有慢性炎症的病因,多种炎症相关因素共同参与、互相影响,导致血-视网膜屏障破坏和神经元损伤,加重DR的进展。因此,个体化抗炎治疗在DR治疗中具有重要意义。     

五苓散对糖尿病视网膜病变大鼠血-视网膜屏障的保护作用

目的：探讨五苓散对糖尿病视网膜病变(DR)大鼠血-视网膜屏障的保护作用及其机制。

方法：SD雄性大鼠50只随机分为空白组、模型组、高剂量组、低剂量组、阳性对照组,每组10只,采用高脂高糖饮食联合腹腔注射链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型。高剂量组和低剂量组大鼠采用五苓散水煎液灌胃,模型组和空白组大鼠采用等量生理盐水灌胃,阳性对照组大鼠右眼球内注射康柏西普。给药12wk后,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清C反应蛋白(CRP)和可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)表达水平,HE染色观察视网膜组织结构,伊文思蓝(EB)渗漏试验观察大鼠血-视网膜屏障通透性,免疫组织化学法检测血管内皮生长因子(VEGF)在视网膜中的表达。

结果：模型组大鼠空腹血糖水平和视网膜组织EB渗透量、CRP和sICAM-1表达均较空白组明显升高,高剂量组大鼠视网膜组织EB渗透量、CRP和sICAM-1表达均低于低剂量组和阳性对照组(均P<0.05)。模型组大鼠视网膜神经节细胞层结构紊乱,视网膜水肿,VEGF表达明显升高; 与低剂量组和阳性对照组比较,高剂量组大鼠视网膜组织神经节细胞排列较清晰,水肿减轻。

结论：五苓散能有效降低糖尿病大鼠血清炎症因子水平,降低视网膜组织中VEGF的表达,减轻水肿,保护血-视网膜屏障。     

糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障的损伤机制

糖尿病严重影响了视网膜微循环,从而引起一系列组织结构的病理改变.这些改变最终可导致内皮细胞过度增生,血管通透性改变,异常的视网膜血管形成并发视力减退.本文阐述了高血糖对视网膜微血管系统的影响,从细胞功能和分子生物学的角度阐明高血糖所导致的细胞损伤效应.高血糖可通过影响细胞连接功能、诱导细胞凋亡以及改变细胞间的相互作用等方式对视网膜血管细胞造成损伤.这将为人们了解糖尿病视网膜病变发生发展中的分子及细胞缺陷提供新思路.     

糖尿病视网膜病变免疫机制的研究进展

糖尿病视网膜病变（DR）是我国工作年龄人群中发病率位居第一的视网膜血管性疾病,其治疗呈复杂性和难治性,且周期长,是近年来国内外眼科临床治疗较为棘手的疾病之一。目前,DR的发病机制尚未完全明确,有学者提出免疫系统失调和炎症是DR发病的重要因素。因此,本文从血-视网膜屏障、小胶质细胞、补体系统、细胞因子等方面进行综述,探讨免疫机制在DR发病中的作用。     

糖尿病对血-视网膜屏障超微结构影响的研究进展

糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）是全世界最主要的致盲性眼病,也是最严重和最常见的微血管病变之一。糖尿病可造成血一视网膜屏障的损害引起血管源性水肿和神经组织损伤,造成视力下降。内层血-视网膜屏障主要是由视网膜毛细血管内皮细胞的紧密连接构成,此屏障阻碍血液的渗透及内源性物质和外源性物质在视网膜中的自由扩散,使视网膜保持恒定的环境,有效的供应营养物质。糖尿病患者的视网膜中由于细胞因子、生长因子、晚期糖基化终产物、炎症、高血糖症和周细胞丢失的增加,导致视网膜血管内皮细胞通透性增加。本文就糖尿病所引起的血-视网膜屏障超微结构改变进行综述。     

糖尿病性视网膜病变发病机制研究进展

糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一,DR的病理特征为视网膜新生血管形成和BRB破坏,它是糖尿病患者视力丧失的主要原因。高血糖是糖尿病并发症发生和发展的重要危险因素,而糖尿病最终如何导致DR发病的机制十分复杂。长期的高血糖症导致氧化酶损伤,微血栓形成,细胞粘附分子活化,白细胞郁积和细胞因子活化,继之,缺氧调节的生长因子的表达增加和细胞因子的产生。在这个机制中起主要作用的因子为VEGF、IGF-1、TNF-α、IL-1β、FGF等。多种因子相互作用引起视网膜新生血管形成和血—视网膜屏障（BRB）破坏在DR的发生和发展中起着关键作用。本文通过文献回顾,综述了糖尿病性视网膜病变发病机制的研究进展。     

过氧化物酶增生体激活受体-γ激动剂对糖尿病大鼠血-视网膜屏障通透性的影响

目的观察过氧化物酶增生体激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂罗格列酮对链脲佐菌素（STZ）诱导的早期糖尿病（DM）大鼠血-视网膜屏障通透性的影响。方法 90只Wistar大鼠随机分为正常对照组、DM组和DM＋罗格列酮组,每组30只。采用STZ腹腔内注射法制作DM模型。DM＋罗格列酮组造模后3d给予罗格列酮3mg/kg灌胃,每日1次,正常对照组和DM组大鼠以同样的方法给予同等剂量的DMSO灌胃。于给药后4、8、12周时处死各组大鼠各5只,进行伊凡思蓝（EB）左心室灌注后制备视网膜消化铺片并进行血-视网膜屏障通透性测定,对视网膜消化切片上视网膜血管壁的周细胞和内皮细胞进行计数,评估大鼠高血糖对视网膜毛细血管的影响。结果造模后4、8、12周,DM组和DM＋罗格列酮组大鼠的血糖水平较正常对照组明显升高,差异均有统计学意义（P〈0.01）。造模后DM组大鼠随着时间的延长,视网膜毛细血管壁周细胞减少,内皮细胞增多,毛细血管迂曲、扩张,血-视网膜屏障通透性增加（P〈0.01）,且视网膜血管的渗透值与正常对照组比较也明显增加,差异有统计学意义（P〈0.01）。DM＋罗格列酮组视网膜微血管病理损害明显减轻,血-视网膜屏障通透性较DM组和正常对照组明显降低,差异均有统计学意义（P〈0.01）,且该变化呈时间依赖性。结论作为一种外源性PPAR-γ激动剂,罗格列酮能减少视网膜毛细血管的渗透性,对血-视网膜屏障具有保护作用,可能成为治疗糖尿病视网膜病变的新药物。     

Netrin-1对糖尿病视网膜病变大鼠的保护作用

目的　探讨Netrin-1对糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）大鼠的保护作用。方法　通过腹腔注射链脲佐菌素诱导DR大鼠模型,使用生理盐水作为对照。为了研究Netrin-1基因沉默对DR的影响,构建si-NC和si-Netrin-1大鼠模型,并随机分为4组:A组（si-NC大鼠）、B组（si-Netrin-1大鼠）、C组（si-NC大鼠+DR造模）、D组（si-Netrin-1大鼠+DR造模）。为了研究外源性Netrin-1对DR的影响,将WT大鼠随机分为3组:对照组、DR组、Netrin-1组。造模后3个月,HE染色检测各组大鼠视网膜组织各层厚度,免疫荧光染色检测Iba1表达情况,实时荧光定量PCR检测各炎症因子表达水平。结果　与C组相比,D组大鼠视网膜组织中内核层、外核层厚度降低,差异均有统计学意义（均为 P<0.05）;Iba1及IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α表达升高,差异均有统计学意义（均为P<0.05）。与DR组相比,Netrin-1组内核层、外核层厚度升高,差异均有统计学意义（均为 P<0.05）;Iba1及各炎症因子表达水平降低,差异均有统计学意义（均为P<0.05）。结论　Netrin-1基因沉默可加重糖尿病大鼠视网膜损伤和炎症,外源性Netrin-1则具有保护作用。     

多重酪氨酸激酶受体抑制剂decorin对高糖低氧条件下血-视网膜内屏障的保护作用及机制研究

目的 研究核心蛋白多糖(decorin)对高糖低氧条件下血-视网膜内屏障的保护作用及机制.方法 培养人脐静脉内皮细胞,采用细胞计数试剂盒检测不同浓度decorin对人脐静脉内皮细胞存活率的影响;高糖低氧条件下(25 mmol·L-1右旋葡萄糖+100 μmol·L-1 CoCl2)孵育人脐静脉内皮细胞,通过ELISA检测不同浓度decorin处理后,不同时间点人脐静脉内皮细胞分泌血管内皮生长因子水平.将细胞分为正常对照组(5.5 mmol·L-1右旋葡萄糖)、高糖低氧组(25 mmol·L-1右旋葡萄糖+100 μmol·L-1 CoCl2)、甘露醇对照组(5.5 mmol·L-右旋葡萄糖+ 19.5 mmol·L-1甘露醇)及decorin处理组(25 mmol·L-1右旋葡萄糖+ 100 μmol·L-CoCl2+100 nmol · L-decorin),通过检测跨内皮细胞电阻(transendothelial electrical resistance,TER)、异硫氰酸荧光素标记的右旋糖酐(fluorescein isothiocyanate,FITC-dextran)的渗漏率来评估单层人脐静脉内皮细胞的屏障功能;Western blotting检测内皮细胞间紧密连接蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)及p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)的磷酸化水平.结果 细胞计数试剂盒检测发现,10 nmol·L-1、50 nmol·L-、100 nmol·L-1、200nmol·L-1 decorin处理人脐静脉内皮细胞24h后,各组人脐静脉内皮细胞的存活率均大于90％,差异无统计学意义(均为P＞0.05).在接种后14 d,单层人脐静脉内皮细胞的TER达到最大值且趋于稳定为(170.67±9.07)Ω.与正常对照组比较,高糖低氧处理48 h后,高糖低氧组的TER显著降低至(97.33±6.11)Ω,而decorin组的TER能够维持在(157.67±11.72)Ω,与高糖低氧组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).高糖低氧处理48 h后,高糖低氧组FITC-dextran的渗透性明显增加,488nm处的吸光度值为正常对照组的(2.12±0.07)倍(P＜0.05).加入100 nmol·L-1的decorin处理后,FITC-dextran的渗透性明显减少,吸光度值是正常对照组的(1.16±0.03)倍,与高糖低氧组的差异有统计学意义(P＜0.05).高糖低氧处理48 h后,高糖低氧组紧密连接蛋白claudin-5表达量为0.38±0.05、occludin为0.43±0.02及ZO-1为0.25±0.02与正常对照组表达量0.72±0.05、0.90±0.01和0.75±0.02相比,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).decorin组claudin-5、occludin及ZO-1表达量分别为0.65 ±0.08、0.87±0.03和0.60±0.01,与高糖低氧组相比,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).高糖低氧组p-p38 MAPK/p38 MAPK的比值增加,为0.88±0.02,而decorin组p-p38 MAPK/p38 MAPK的比值(0.58±0.04)接近正常对照组水平(0.56±0.02),与高糖低氧组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 decorin能够保护高糖低氧条件下单层人脐静脉内皮细胞的屏障功能并下调p38 MAPK的表达水平,是治疗糖尿病视网膜病变的可能药物.     

VEGF在糖尿病视网膜病变破坏血-视网膜屏障机制中的研究新进展

糖尿病视网膜病变(DR)是成年人视力下降甚至失明的常见原因之一,由多种发病机制共同作用,其机制虽尚未完全阐明,但血-视网膜屏障破坏是DR的关键过程。血管内皮生长因子(VEGF)作为高度内皮特异的促血管内皮生长因子,是视网膜病理性新生血管形成、破坏血-视网膜屏障的关键因子,因此全面地了解VEGF促进DR血-视网膜屏障破坏的病因病机,成为深入探索DR发病机制的关键。文章围绕DR探讨了VEGF与视网膜血管内皮细胞间的通透性、血管炎性反应、细胞凋亡反应、氧化应激、线粒体损伤以及内质网应激之间的相关机制,以期为VEGF在DR破坏血-视网膜屏障机制研究提供参考。     

Prevention of hypertension abrogates early inflammatory events in the retina of diabetic hypertensive rats

Hypertension is an important risk factor associated with development and progression of diabetic retinopathy (DR). The mechanisms by which hypertension increases the risk for DR are poorly understood. As the inflammatory mechanisms play a pivotal role in the pathogenesis of DR, in the present study, we investigated the effects of diabetes, hypertension, and combination of diabetes and hypertension on early inflammatory phenomena in the retina, and the effects of blood pressure control on retinal inflammation. Four-week-old spontaneously hypertensive rats (SHR) and their normotensive counterpart Wistar Kyoto (WKY) rats were rendered diabetic by intravenous injection of streptozotocin. Diabetic SHR rats were randomized to receive no antihypertensive drug (Sd), an antihypertensive drug that acts on renin-angiotensin system (losartan, Sd+Los), or antihypertensive drug that do not affect renin-angiotensin system (triple therapy, Sd+Tri). After 20 days, rats were sacrificed and the retinas were collected. The number of immunohistochemically detected ED1/microglial positive cells and the expression of ICAM-1 in the retina were significantly higher in diabetic SHR than in control SHR (p=0.003). The NF-kappaB p65 levels were higher in SHR compared with WKY groups (p=0.001) and its increment in diabetic SHR was not significant. These abnormalities in diabetic SHR rats were completely prevented by both types of antihypertensive drugs. The concomitance of diabetes and hypertension leads to exuberant inflammatory response in the retina, and the prevention of hypertension abrogates these abnormalities. It is suggested that the inflammatory events may be involved in the mechanism by which hypertension exacerbates retinopathy in patients with diabetes.     

褪黑素治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病在眼部的并发症之一,是工作人群视力下降的主要原因.DR的发病机制复杂,炎症、氧化应激、内质网应激和自噬等诸多因素均参与了DR的病理生理过程,目前尚缺乏有效的治疗措施.褪黑素是人脑松果体的合成产物,可释放到脑脊液和血液中;褪黑素及其代谢物具有多种生理功能,对炎症和氧化应激均具有拮抗作用.在...