基于受体的合理药物设计在α_1-肾上腺素能受体拮抗剂中的应用

在本实验室研究工作的基础上,结合近年来国外研究成果,综述了基于受体的合理药物设计在α1-肾上腺素能受体(α1-AR)拮抗剂设计领域的研究进展。介绍了基于α1-AR受体分子生物学与结构生物学的受体结构构建及其拮抗剂的设计,并对该技术的发展进行了展望。     

α1肾上腺素能受体与前列腺炎研究进展

前列腺炎是泌尿外科的常见疾病,具有病因复杂、病程迁延不愈、治愈困难、易于反复等特点,长期发病对患者生活质量造成严重影响。肾上腺素能α1受体阻滞剂对尿道、膀胱颈及前列腺部位平滑肌的兴奋性具有选择性的阻断作用,有助于组织松弛,减轻尿道阻力,缓解功能性尿道梗阻,是治疗前列腺炎的基本药物。然而,有一些研究肯定肾上腺素能α1受     

老年大鼠大脑皮质α_1-肾上腺素受体代谢动力学

利用~8H-Prazosin结合试验和不可逆阻断剂N-ethoxycarboxyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline(EEDQ)测定了老年大鼠大脑皮质α_1-肾上腺素受体(α_1-AR)含量及α_1-AdR的受体动力学变化。老年大鼠大脑皮质α_1-AdR含量明显低于青年;老年与青年大鼠大脑皮质α_1-AdR的半恢复时间(T_(1/2))分别为107.8h和64.1h,老年大鼠大脑皮质α_1-AdR的生成速率和降解速率常数分别为0.790pmol/(h·g蛋白)和6.43×10~(-3)/h,青年大鼠则分别为1.928pmol/(h·g蛋白)和0.0108/h。结果表明老年大鼠大脑皮质α_1-AdR更新缓慢。     

α1-肾上腺素能受体对大鼠室性心律失常的调节作用

目的 探究α1-肾上腺素能受体(α1-AR)对去甲肾上腺素(NE)所诱导的大鼠室性心律失常的调节作用.方法 将30只大鼠随机分为对照组、去甲肾上腺素组(NE组)和α1-AR拮抗剂处理组(NE+P组),每组10只.NE组大鼠采用静脉注射NE诱导建立大鼠室性心律失常模型,NE+P组大鼠在注射NE造模15 min前,给予α1...     

L-精氨酸与α1-肾上腺素能受体在肾功能调节中的作用

肾脏是机体重要的脏器之一,具有排泄和部分内分泌功能,对体内正常生理状态的维持至关重要。L-精氨酸是体内合成一氧化氮(NO)等分子的前体,可以通过血管活性因子NO参与细胞内和细胞间的信号传递,对维持肾脏正常生理功能十分重要。α₁-肾上腺素能受体(α₁-AR)介导交感神经对机体心脏、血管、神经系统等进行调节,血管平滑肌中分布的α₁-AR主要介导血管收缩。研究显示肾衰竭、糖尿病、高血压和左心室肥大等疾病状态的大鼠α₁-AR对激动剂的反应性降低,反应性的变化影响肾血管舒缩、肾血流动力学状态与肾血管张力等,从而参与肾功能的调节。本文通过阐述NO与α₁-AR的作用方式及其对肾功能调节的影响,进而分析L-精氨酸提高α₁-AR对激动剂反应性的途径,为临床提供参考资料。     

梗阻性黄疸时胃α_1肾上腺素能受体的密度变化

目的：研究大鼠α1肾上腺素能受体在胃粘膜和粘膜下层的分布和梗阻性黄疸时密度的变化。方法：16只Wistar大鼠分成正常组与黄阻性黄疸组，每组8只。并采用光学显微镜放射自显影术。结果：大鼠胃粘膜无α1肾上腺素能受体。α1肾上腺素能受体分布在胃粘膜下层动脉平滑肌细胞表面。正常大鼠α1肾上腺素能受体密度在胃体大干胃窦，梗阻性黄疸时α1肾上腺素能受体密度明显减少。结论：由于α1肾上腺素能受体密度在胃体大于胃窦，所以交感-肾上腺素系统对胃体血流的影响大于胃窦。梗阻性黄疸α1肾上腺素能受体明显减少，可能是胃粘膜下血管对去甲肾上腺素敏感性降低的原因之     

大鼠血管功能性α1肾上腺素受体的亚型分析

研究大鼠不同血管中α１肾上腺素受体（α１－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ,α１－ＡＲ０亚型的分布情况及其功能意义。方法：采用离体血管收缩功能实验,测定α１－ＡＲ选择性拮抗剂抑制大鼠血管ＮＥ收缩反应的功能性亲和常数,与分别表达α１Ａ－,α１Ｂ－和α１Ｄ－ＡＲ的克隆细胞上结合常数作相关性分析,以判断血管中的α１－ＡＲ亚型分布。结果：哌唑嗪,ＷＢ４１０１,５－ＭＵ,ＢＭＹ７３７８和ＲＳ１７０５３分别竞争性地抑     

消癃通闭对α1-肾上腺素受体的拮抗作用

目的:研究消癃通闭对α1-肾上腺素受体(α-adrenoceptor, α1-AR)的拮抗作用,为寻找有治疗作用的先导化合物提供理论依据。方法:(1)采用放射配体结合实验,在犬脑细胞膜中分别加入标记后的125I-BE2254和15种浓度的消癃通闭,测定其放射性活度。通过Hill作图求出IC50值;(2)采用离体组织收缩功能实验,测定消癃通闭对去甲肾上腺素介导离体大鼠前列腺收缩的拮抗作用,求得pKB值。结果:消癃通闭对125I-BE2254与犬大脑皮层α1-AR的结合呈竞争性抑制作用,其半效抑制(质量)浓度IC50为（34.0±6.0） g*L－1,Hill系数为0.7。消癃通闭可使α1-AR介导的大鼠前列腺平滑肌收缩效应曲线平行右移,消癃通闭在两种不同浓度时,其拮抗的pKB值分别为（37.0±11.0） g*L－1和（30.0±8.0） g*L－1。结论：消癃通闭对α1-AR有竞争性拮抗作用。     

β-肾上腺素受体拮抗剂在冠脉疾病中的应用

β-肾上腺素受体拮抗剂对患有冠脉疾病的病人有多方面的好处,它可以减少心肌耗氧量,有益于心绞痛的治疗,还可明显减少心律不齐导致的死亡或心搏骤停。美国心脏病协会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)推荐所有患左心室功能障碍的病人使用β 肾上腺素受体拮抗剂,因为它被公认为在收缩状态下对心力衰竭病人有显著疗效,还可减少各种手术期病人的病死率。     

α1-肾上腺素能受体阻滞剂与前列腺细胞凋亡

α1-肾上腺素能受体(α1-adrenoceptor, α1-AR)阻滞剂用于治疗前列腺增生症,现研究发现α1-AR阻滞剂除了能缓解前列腺增生症所引起的尿路动力性梗阻外,尚可引起前列腺细胞凋亡,但其机制尚未清楚,本文对α1-AR阻滞剂引起前列腺细胞凋亡及其机制的研究进展做一综述.     

四氢异喹啉衍生物α－肾上腺素能受体亲和力的定量构效关系研究

以ＰＯＬＹＧＥＮ软件中的ＣＨＡＲＭｍ程序和集团坐标轮换法,对合成的１４个四氢异喹啉衍生物的结构进行计算机分子模拟。根据所得化合物的能量最低构象,计算了其ＶＤＷ体积、偶极矩、总键能、总键角能、总非正则能和母核氮原子电荷等值,并作为结构参数与化合物α－肾上腺素能受体亲和力活性进行相关分析,以逐步回归法建立了两个相关性较好的方程：１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α＿１）＝５．４８１５＋０．２１２０ＢＥ－０．６２８５ＩＥ－０．１０１５ＰＳ［ｎ＝１４,ｒ＝０．７５９７,ｓ＝０．３７１６,Ｆ＝４．５４９０＞Ｆ＿（１－０．０５）（３,１０）＝３．７１］;１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α２）＝１２．９８２０－０．０２８９ＶＶ＋０．１５９４ＡＥ＋０．３７４５ＩＥ［ｎ＝１４,ｒ＝０．９４９３,ｓ＝０．２８８２,Ｆ＝３０．３８４４＞Ｆ（１－０．０１）（３,１０）＝６．５５］。结果提示,分子的非正则能（ＩＥ）愈大,对α＿２受体选择性愈高,反之,对α＿１受体选择性增强;活性主要取决于化合物分子的整体性质。     

四氢异喹啉衍生物α－肾上腺素能受体亲和力的定量构效关系研究

以ＰＯＬＹＧＥＮ软件中的ＣＨＡＲＭｍ程序和集团坐标轮换法，对合成的１４个四氢异喹啉衍生物的结构进行计算机分子模拟。根据所得化合物的能量最低构象，计算了其ＶＤＷ体积、偶极矩、总键能、总键角能、总非正则能和母核氮原子电荷等值，并作为结构参数与化合物α－肾上腺素能受体亲和力活性进行相关分析，以逐步回归法建立了两个相关性较好的方程：１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α＿１）＝５．４８１５＋０．２１２０ＢＥ－０．６２８５ＩＥ－０．１０１５ＰＳ［ｎ＝１４，ｒ＝０．７５９７，ｓ＝０．３７１６，Ｆ＝４．５４９０＞Ｆ＿（１－０．０５）（３，１０）＝３．７１］；１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α２）＝１２．９８２０－０．０２８９ＶＶ＋０．１５９４ＡＥ＋０．３７４５ＩＥ［ｎ＝１４，ｒ＝０．９４９３，ｓ＝０．２８８２，Ｆ＝３０．３８４４＞Ｆ（１－０．０１）（３，１０）＝６．５５］。结果提示，分子的非正则能（ＩＥ）愈大，对α＿２受体选择性愈高，反之，对α＿１受体选择性增强；活性主要取决于化合物分子的整体性质。     

α1肾上腺素受体3种亚型在心血管共存的生理与病理生理意义

我们曾首先证实α1肾上腺素受体(α1-AR)包含α1A与α1B两种亚型.α1A-AR与一系列选择性拮抗剂的结合呈高亲和性,不被氯乙基可乐定(chlorethylclonidine, CEC)不可逆阻断,激动后促进肌醇磷脂水解,在介导平滑肌收缩效应时依赖细胞外Ca2+通过双氢吡啶敏感性钙通道的进入;α1B-AR与选择性拮抗剂的结合呈低亲和性,能被CEC不可逆阻断,激动后促进肌醇磷脂水解,并由此启动生物学效应,并不依赖细胞外Ca2+通过双氢吡啶敏感性钙通道进入细胞[1～3].     

心肌缺血及再灌注损伤时心脏α1肾上腺素能受体的变化及其临床意义

心肌缺血及再灌注损伤时心脏α１肾上腺素能受体的变化及其临床意义武建军综述李利华审校关键词心肌缺血；受体，肾上腺素能α１；综述中国图书资料分类法分类号Ｒ５４１交感神经系统是调节心脏功能的重要调节机制〔１〕。以前认为，肾上腺素能受体中的β受体是调节心脏功...     

梗阻性黄疸时胃α1肾上腺素能受体的密度变化

研究大鼠α１肾上腺素能受体在胃粘膜和粘膜下层的分布和梗性黄疸时密度的变化。     

不同年龄大鼠主动脉功能性α1—肾上腺素受体亚型的比较

目的：比较５－７天龄,５－６月龄以及１８月龄大鼠胸主动脉血管功能性α１－肾上腺素受体（α１－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ,α１－ＡＲ０及其亚型分布。方法;采用离体血管收缩功能实验,利用不同的α１－ＡＲ亚型选择性拮抗剂,分别测定５－７天龄,５－６月龄以及１８月龄大鼠胸主动脉血管功能性α１－ＡＲ及其亚型。结果：由去甲肾上腺素（ＮＥ０引起的主动脉最大收缩反应在５－７天龄乳鼠显著低于５－６月龄及１８月龄大鼠。     

α_1-肾上腺素受体激动对心肌动作电位的影响

用常规细胞内微电极记录绵羊心室浦肯野纤维及肌小梁、和豚鼠心室乳头肌的跨膜动作电位。α-受体激动剂新福林使这三种心肌的动作电位时程(APD)延长。α_2-受体阻断剂育亨宾不能阻断这效应;α_1-受体阻断剂哌唑嗪可阻断这效应。实验中,β-受体阻断剂心得安浓度为1.0×10~(-6)mol/L。实验结果表明,α_1-受体激动可使这三种心肌ADP延长。秩和法统计检验表明。α_1-受体激动对浦肯野纤维APD的延长作用大于对心室肌APD的延长作用;对两种心室肌APD延长作用无显著差异。这提示,特殊传导系统心肌与工作心肌对心肌α_1-受体激动的反应机制有所不同。     

肾上腺素能β受体拮抗剂治疗充血性心力衰竭的研究进展

充血性心力衰竭的死亡率很高,洋地黄制剂和利尿剂治疗不能阻止疾病的进展和提高生存率.20世纪70年代,有人在冠心病监护室开始使用β受体阻滞剂于心肌梗塞后的病人,尝试用β受体阻滞剂来预防急性心肌梗死病人的并发症,并获得一定疗效.此后,越来越多的临床研究结果表明,以往被列为心衰禁忌的β受体阻滞剂,现在可用于治疗充血性心力衰竭.现就其研究进展综述如下.     

人前列腺炎组织中α1肾上腺素能受体亚型mRNA的表达

目的：研究Ⅲ型前列腺炎患者α1肾上腺素能受体（α1-AR）亚型在前列腺组织的mRNA的表达。方法：经会阴穿刺获得40例Ⅲ型前列腺炎患者的前列腺组织,用逆转录聚合酶链反应检测3种α1-AR亚型的mRNA含量。结果：40例患者中Ⅲa型22例,Ⅲb型18例;病理呈CP者33例,正常者7例。α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR含量分别为0.26±0.04,0.17±0.04和0.17±0.03,三者的比例为44：27：29。α1a-AR与α1b-AR及α1d-AR的含量差异有显著性（P〈0.05）,α1b-AR与α1d-AR的含量差异无显著性（P〉0.05）。各受体亚型在Ⅲa组和Ⅲb组,病理呈CP组和病理正常组之间比较无显著性差异（P〉0.05）。结论：本研究表明在国人的前列腺炎组织中,α1-AR受体亚型的表达以α1a-AR mRNA含量最高,在前列腺平滑肌的收缩中起主要作用。