雌激素及其受体与阿尔茨海默病研究进展

目前,60岁以上的残疾中痴呆造成的比例达到11．2％,超过了中风,心血管疾病及癌症［1］。2010年全世界痴呆人数为3650万,据估计到2050年将会增加到约1．2亿。阿尔茨海默病（alzheimer′s disease,AD）是一种与年龄相关的神经系统退行性疾病,约占痴呆的70％,是最常见的老年痴呆疾病。AD主要表现为进行性认知功能障碍和记忆力减退。其病理特征是β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）的沉积和神经纤维缠结,其病因尚未明确。研究发现绝经后女性 AD的发病率明显增加,提示雌激素可能与 AD相关,动物和细胞实验已经发现雌激素的神经保护作用,但很多临床实验却发现雌激素治疗没有降低AD风险,这可能与雌激素受体（estrogen recepters,ERs）选择性相关,本文就近年来有关雌激素及其受体与 AD的研究进行综述。     

雌激素神经元保护作用的相关机制

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,主要表现为β-淀粉样蛋白（Beta amyloid protein,Aβ）的沉积和神经纤维的缠结,而且女性的发病率明显高于男性。目前认为AD的发生和发展与雌激素的减少密切相关,然而,雌激素的神经保护作用机制尚不明确。研究发现雌激素可与其受体结合,调节Trx-1和Ask-1的活性,抑制死亡结构域相关蛋白（Death domain associate protein,Daxx）向细胞质转移,阻断Ask-1/JNK信号转导途径从而发挥抗氧化应激和凋亡;激活MAPK/ERK信号途径,促进淀粉前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）的非淀粉源途径,阻止Aβ的形成;此外,研究还发现被活化的雌激素受体与小窝蛋白相互作用,激活代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors,mGluRs）,促进环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）磷酸化;介导第二信使对抗谷氨酸的神经兴奋毒性而发挥神经保护作用。本文将对雌激素发挥神经保护作用的具体机制进行总结分析,为AD的预防和治疗提供一定的理论基础。     

雌激素在阿尔茨海默病中的神经保护作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病。流行病学显示老年女性更容易患病,这可能与绝经后雌激素水平陡然下降有关。近年来研究发现雌激素的神经保护作用可能与降低AD发生的危险系数有关。本文对雌激素与AD相关的神经保护机制进行综述。     

Research of Quercetin’s Estrogen-Like Action on Central Nervous System and Its Mechanisms

目的：大量临床和流行病学数据表明,女性更年期雌激素水平下降可能诱发阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）,雌激素有提高神经元活力和减少Aβ聚集的作用,可通过多种方式对神经元发挥保护作用。但绝经后妇女的临床试验数据显示,雌激素疗法存在不良反应,使其临床应用受限。植物雌激素（Phytoestrogen）与雌激素化学结构类似,被称为选择性雌激素受体调节剂,具有雌激素样神经保护作用,同时减轻因雌激素替代疗法产生的副作用。研究表明,槲皮素（quercetin,Que）作为植物雌激素,对大脑缺血再灌注、β-淀粉样蛋白和重金属导致的神经元损伤都具有一定的保护作用。本课题组的前期研究也证实槲皮素可以通过结合雌激素α受体表现出雌激素样作用,促进人乳腺癌MCF-7细胞系的增殖。此研究延续前期研究,继续探讨槲皮素雌激素样作用对脑神经元的保护作用及其作用机制。方法：利用原代培养的大鼠海马神经元细胞、皮层神经元细胞,以及老化的Aβ25-35处理的PC12细胞,分别观察使用不同浓度的槲皮素进行药物干预24小时的作用。通过MTT实验检测槲皮素对神经元、PC12细胞活性的影响;通过免疫荧光染色比较槲皮素对海马、皮层神经元突触形态的影响;通过蛋白免疫印迹法检测PC12细胞模型中相关受体和蛋白的表达变化。并通过使用雌激素受体拮抗剂ICI182,780、雌激素受体α拮抗剂MPP和雌激素受体β拮抗剂PHTPP,深入探讨槲皮素发挥雌激素样神经保护作用的机制。结果：MTT实验结果显示,槲皮素可以提高大鼠海马神经元的活性（P<0.05）,且槲皮素对海马神经元的保护作用呈剂量依赖性增加。在低密度海马神经元中25μmol•L-1槲皮素对海马神经元有保护作用（P<0.05）。当雌激素受体拮抗后,50μmol•L-1槲皮素仍能提高海马神经元细胞的活性（P<0.05）,延长作用时间后三组不同浓度的槲皮素都可以提高海马神经元的活性。在PC12细胞的研究中,随着Aβ25-35作用浓度的增加,细胞活力所受抑制程度逐渐加强,与对照组相比Aβ25-3510μmol•L-1作用细胞24h后能够显著降低细胞存活率（P<0.01）。与模型组相比,三个不同浓度的槲皮素组的细胞存活率均显著增强（P<0.05）。免疫荧光染色结果显示,槲皮素可以提高海马神经元的突触数目和长度（P<0.05）,促进突触发生。槲皮素（50,100μmol•L-1）组明显促进皮层神经元突触形成,大部分神经元胞体饱满,神经元突触明显增粗,增长并连接成致密的神经网络。雌激素受体完全拮抗后,槲皮素仍可提高海马神经元的突触数目和长度（P<0.05）。槲皮素可以提高雌激素受体β拮抗后海马神经元的突触数目和长度,高于雌激素受体α拮抗（P<0.05）。Western blot结果显示,槲皮素可以提高雌激素受体α蛋白的表达。与模型组相比,槲皮素提高ERα和p-ERK1/2蛋白表达量（P<0.05）,对于ERβ蛋白表达量虽有增加但无显著性差异（P>0.05）。并且在PC12细胞实验中,Western blot结果显示,实验组凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax表达比值增加,Caspase-3蛋白表达下降（P<0.05）。当槲皮素雌激素受体受到ICI182,780抑制后,p-ERK1/2蛋白表达下降（P<0.05）,Bcl-2/Bax比值下降及Caspase-3蛋白表达增加（P<0.05）。当U0126作用于槲皮素后,Bcl-2/Bax比值下降及Caspase-3蛋白表达增加（P<0.05）。结论：槲皮素可上调雌激素受体α蛋白的表达,增加神经元突触的数目及长度,促进突触的生长及发生,从而改善神经元细胞的生长率和存活率,对大鼠海马和皮层的神经元发挥保护作用;槲皮素对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤的AD模型也具有保护作用,主要提高雌激素受体α蛋白的表达,通过经典的雌激素受体通路发挥其雌激素样神经保护作用,并可通过ERα介导激活MAPK信号通路,减轻凋亡。因此,槲皮素雌激素样作用对脑神经元和拟AD损伤具有保护作用,主要作用机制与调控雌激素受体α有关,并可影响ERα介导的MAPK信号通路。     

脑源雌激素在阿尔茨海默病中的作用研究进展

流行病学研究表明,绝经后女性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的患病风险远高于男性。 大 量临床实验研究表明,女性绝经后脑源雌激素水平的下降与阿尔茨海默病的患病风险有关。 该文介绍了近年来 关于体内雌激素（尤其脑源雌激素）合成及代谢过程和作用机制、脑雌激素受体（estrogen receptors,ERs）、脑源 雌激素在调节认知功能中的作用以及脑源雌激素功能异常在 AD 中的作用的研究进展。     

雌激素介导线粒体途径的神经保护作用研究

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是多因素引起的神经退行性疾病,以认知障碍、执行力障碍为主要的临床表现,发病机制有β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）级联和tau 蛋白异常学说等。流行病学调查显示绝经后妇女较同龄男性AD 发病率高1.5~3.0 倍,认为与女性绝经后雌激素降低相关,并且研究表明雌激素有神经元保护作用,雌激素或直接或间接地影响线粒体。除此之外,由于线粒体被视为细胞的能量体、兴奋性毒性期间神经元生存力的关键调节剂,因而AD 线粒体机制也成为AD 发病机制的研究领域。Aβ可直接与线粒体膜结合,从而改变线粒体动力学和功能,导致能量代谢异常,最终引起细胞凋亡等一系列链式反应。研究表明线粒体功能障碍会加剧Aβ沉积和tau 蛋白异常磷酸化,而这两种病理反过来又能促进线粒体损伤,通过线粒体依赖性凋亡通路来诱导细胞凋亡。该文就AD 情况下,雌激素通过介导线粒体途径发挥神经保护作用作一综述,以期为AD 防治提供一定的基础理论思路。     

雌激素受体与骨性关节炎相关性研究进展

雌激素受体属于核受体蛋白,有α、β两种亚型,在正常及骨性关节炎关节软骨中均有表达。动物实验研究发现雌激素受体表达可能与骨性关节炎有关。临床研究显示雌激素受体基因多态性与骨性关节炎有关。雌激素替代疗法及选择性雌激素受体调节剂对改善骨性关节炎软骨损伤有一定的疗效。未来有望通过OA的人群易发ERs基因库,早期诊断高危OA人群。现就雌激素受体与骨性关节炎相关性的研究进展做一综述。     

雌激素与经前焦虑性障碍的相关性研究

近几年,经前焦虑性障碍的患病率明显提高,分析雌激素与经前焦虑性障碍的相关研究资料结果显示：经前焦虑性障碍与高雌激素水平密切相关。女性抑郁发病率高于男性;经前期综合征是女性多发疾病,而经前期正是雌激素持续高水平刺激期;两者均说明经前焦虑性障碍与雌激素过高有关。生理量的雌激素对神经内分泌功能保持正常是有益的,而过高和过低水平的雌激素都会对中枢神经系统产生不良影响,雌激素与心境改善可能呈抛物线关系。选择性雌激素受体调节剂在抗抑郁方面有很大潜力。说明经前焦虑性障碍与持续高水平的雌激素有直接关系。     

雌激素神经保护作用研究进展

近年来,雌激素的神经保护作用日益受到关注,大量研究数据表明雌激素在神经保护中的作用,然而,其调控的分子机制尚不清楚。本文综述了雌激素的神经保护作用及其可能发挥神经保护作用相关机制的资料,包括经典的雌激素受体介导途径,MAPK信号转导的激活途径,直接减弱谷氨酸受体活化,抗氧化活性机制,线粒体功能调节机制等。雌激素是调节多方面神经功能的多方位激素,尚未有单一的作用机制能够阐明雌激素的神经保护作用。     

雌激素替代治疗阿尔茨海默病的争议

阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease,AD )是1906～1907年间由德国巴伐利亚洲精神病医生和神经解剖学家AloisAlzheimer最先提出的,主要指一种以认知和记忆缺陷以及行为、情感和精神障碍为主要临床表现的退变性疾病,亦称为早老性痴呆。该病病理改变在多个脑区,主要是海马和皮层颞叶出现老年斑和神经纤维缠结。流行病学研究表明:AD的发病一般都在65岁以上,男女均可发病,女性发病率是男性的2～3倍,发病原因与绝经后妇女丧失雌激素(e strogen ,E)的保护作用有关[1]。流行病学及临床研究发现接受长期雌激素替代治疗(EstrogenReplacementTherapy,ERT )的妇女可以降低AD的发病风险,并推迟AD发病时间[2]。但是也有一些研究显示高雌激素水平与认知和记忆并无相关关系[3],而且应用雌激素有很多副作用,所以应用雌激素治疗AD是得不偿失的[4]。笔者旨在阐述雌激素替代疗法治疗AD的利弊关系。1雌激素替代疗法治疗AD的优势1.1E对中枢神经递质的作用基底前脑中与记忆有关的神经元存在通向海马区和大脑皮质的神经通路,该类神经元分泌的神经递质主要是乙酰胆碱(Ach)。Ach...     

雌激素及其受体与高血压相关性疾病的研究进展

雌激素（estrogen）是由胎盘及卵巢产生的类固醇激素。雌激素受体（estrogenreceptor，ER）属于核受体超级家族成员，具有广泛的组织分布，为雌激素发挥作用提供了保证。研究表明雌激素及其受体的生物学效应与心血管疾病特别是高血压疾病密切相关。现将雌激素及雌激素受体对高血压疾病的作用机制及研究进展进行综述。     

Effects of estrogen and tibolone on bladder histology and estrogen receptors in rats

Background Estrogen deficiency causes atrophic changes within the urogenital tract, and is associated with urinary symptoms. The purpose of this study was to investigate the effects of estrogen and tibolone on bladder histology, and the changes of estrogen receptor a and β （ERα and β） protein expression in the detrusor muscle.
Methods Forty female rats were separated into four groups of ten each. They received a sham operation （Sham）, ovariectomy （Ovx）, ovariectomy plus estrogen replacement （Ovx＋E）, or ovariectomy plus tibolone treatment （Ovx＋T）. After 12 weeks each rat was anesthetized and the bladders were removed. The bladders＇ ultra structure, collagen fiber （CF） to smooth muscle（SM） ratio and ER subtypes were studied. Statistical analyses were performed using the one-way analysis of variance test.
Results Ovx resulted in significant degeneration in bladder ultra structure; however, estrogen and tibolone reversed those changes. Ovx increased the CF/SM ratio, estrogen and tibolone resulted in an increase. Two estrogen receptors （ERs） were expressed in the bladder detrusor, with ERβ the main subtype. Ovx resulted in up-regulation of ERα and down-regulation of ERβ. With estrogen and tibolone treatment, ERβ showed a significant increase but ERα showed no significant difference compared with Ovx.
Conclusions Estrogen deficiency deteriorates bladder ultra structure and histology. Supplementary estrogen can improve bladder function which may be due to inhibition of collagen hyperplasia and increased SM density. ERβ has an important role in mediating estrogen function in the bladder. Tibolone has a mild estrogenic action and has an effect on bladder function and structure to some degree.     

Estrogen and its signaling pathway in non-small cell lung cancer(NSCLC)

Lung cancer is the most common cancer in the world. It is a highly lethal disease in women and men, and new treatments are urgently needed. Several studies have implicated a role of estrogens and estrogen receptors in lung cancer progression. This review will investigate the biological significance of estrogens in lung cancer cells, the expression and molecular mechanisms of estrogen receptors(ERαand ER β, elucidate the prognostic significance of estrogens and their receptors in lung carcinomas and provide ...     

胆囊癌与女性激素关系的初步探讨

目的：探讨胆囊癌的发生，发展与女性激素的关系。方法：应用酶联亲和组织化学方法，对２８例胆囊癌组织及２０例慢性胆囊炎组织进行雌激素受体（ＥＲ）及孕激素受体（ＰｇＲ）检测。结果：２８例胆囊癌组织中１２例显示女性激素阳性（４２．８５％），其中ＥＲ阳性１１例（３９．２８％），ＰｇＲ阳性３例（１０．７１％），ＥＲ及ＰｇＲ同时阳性２例（７．１４％），２０例慢性胆囊炎组织中仅见２例呈ＥＲ弱阳性反应，此外，对胆囊     

雌、孕激素受体与各类型巨乳发生发展的关系

目的探讨原发性小乳症女性与青春期巨乳以及妊娠后巨乳女性乳腺组织中雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）含量差异及其与巨乳发生的关系。方法采用免疫组化S-P法分别测定10例原发性小乳症女性和6例青春期巨乳以及10例妊娠后巨乳乳腺组织中ER和PR表达。结果ER在原发性小乳症女性乳腺组织中表达与巨乳患者（青春期巨乳和妊娠后巨乳）乳腺组织中表达差异有统计学意义（P〈0.05）;PR在原发性小乳症女性乳腺组织中表达与青春期巨乳患者乳腺组织中表达差异无统计学意义（P〉0.05）,但PR在青春期巨乳中的表达与妊娠后巨乳乳腺组织中的表达差异无统计学意义（P〈0.05）。结论青春期巨乳的发生可能与乳腺组织中ER的表达水平相关;而妊娠后巨乳的发生可能与乳腺组织中ER、PR的表达水平都相关。     

雌激素和Glu-NMDA受体通路与学习记忆相关性的研究进展

雌激素（estrogen,E）是维持女性第二性征最主要的甾体物质,其在神经系统也发挥广泛的药理作用,如抗脑缺血再灌注损伤减少梗死面积,抗自由基形成,调节兴奋性氨基酸释放等.雌激素自身作为一种抗氧化剂能够通过调节体内氧化还原平衡发挥神经保护作用.另外,雌激素在神经系统药理作用的发挥与其受体密不可分,经典的雌激素受体（estrogen receptor, ER）主要位于细胞核内,包括ER-α和ER-β两种亚型,二者均可在大脑皮质和海马表达：卵巢切除大鼠学习记忆能力降低的同时,ER-α在大脑皮质区和海马区表达也显著减少;ER-β基因敲除能够严重影响学习记忆行为、长时程增强（long term potentiation,LTP）和突触强度,该受体可能参与了高级脑功能的调节.N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid,NMDA）受体作为与学习记忆密切相关的受体,与雌激素受体在海马区存在共表达.雌激素可能通过膜相关的雌激素受体快速激活ERK1/2信号转导通路,进一步诱导NMDA受体NR2B亚基磷酸化,激活NMDA受体,三者均会影响突触可塑性.本文就雌激素及其受体和Glu-NMDA受体通路与学习记忆的相关性进行综述.