自噬与神经退行性疾病

基础水平的自噬在清除异常积聚的蛋白质、长寿命蛋白以及受损细胞器、维持细胞内稳态和细胞生存中扮演重要角色。自噬过程受到一系列复杂信号分子的调控,使胞内物质被双层膜结构的自噬小体包裹,自噬小体与溶酶体融合而降解。自噬功能的缺陷与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等有重要联系,这些疾病的明显特点就是大脑神经元内蛋白的异常积聚。因神经元为不可再生细胞,所以通过自噬清除神经元内蛋白的异常积聚、维持神经元正常功能就显得格外重要。     

自噬与神经系统疾病

自噬是细胞内异常聚集蛋白和受损细胞器主要的降解和循环途径,维持着细胞正常的代谢平衡及物质更新。自噬具有神经保护作用,可通过调节神经元和胶质细胞的稳态、发育和凋亡等生理过程影响神经系统的功能状态。近年来大量研究表明,神经系统疾病与异常自噬密切相关,自噬的抑制或过度激活均能影响抑郁症、神经退行性疾病和精神分裂症的发生发展。了解自噬在神经系统疾病中的作用机制对于预防与治疗相关疾病具有重要意义。该文主要对当前自噬与上述神经系统疾病的研究进展进行综述,为以上疾病的进一步研究提供参考。     

自噬介导α-突触核蛋白清除在帕金森病发生发展中的作用

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见的慢性神经退行性疾病, 严重影响患者的生活质量, 已成为社会面临的重要人口健康问题。PD的典型神经病理学特征是α-突触核蛋白(α-synuclein, α-Syn)在黑质-纹状体区的异常聚集, 造成多巴胺能神经元的变性坏死。随着研究的深入, 发现细胞自噬介导病理性α-Syn的清除过程参与PD的发病过程。自噬是细胞清除异常聚集蛋白和衰老受损细胞器的重要途径, 自噬清除α-Syn异常沉积可维持细胞稳态, 保护多巴胺能神经元。此外, 自噬过程受损引起α-Syn聚集, 增加α-Syn在脑内的传播, 促进多巴胺能神经元退变, 参与到PD的发生发展中。PD相关基因影响自噬调控, PD相关基因突变能导致溶酶体功能受损进而阻断自噬。同时异常聚集的α-Syn会进一步破坏自噬过程, 降低自噬清除能力, 增加神经毒性累积。自噬受损和α-Syn异常聚集是黑质多巴胺能神经元退行性变的重要机制。因此, 针对自噬和α-Syn异常聚集的研究可为PD的发病机制提供新的思路, 通过增加自噬通量, 减少α-Syn积累可能成为治疗PD的重要靶点。     

蛋白聚集体在神经退行性疾病中的研究进展

错误折叠蛋白被认为是许多神经退行性疾病发病机制中的始动因素,易形成蛋白聚集物,干扰细胞正常的生理功能。因此,错误折叠蛋白及其聚集物的降解对于细胞的生存至关重要。目前,在蛋白降解通路中,除了已知的泛素-蛋白酶体系统这一重要通路外,蛋白聚集体通路也越来越受到研究者的重视。现就近年来蛋白聚集体在神经退行性疾病发病机制中的研究进展予以综述。     

转录因子EB在神经退行性疾病中的研究进展

自噬是细胞自我消化的途径之一,对中枢神经系统的蛋白质稳定尤为重要。自噬的缺陷导致蛋白质聚集、有毒蛋白质的产生和功能失调的细胞器的积累,这些都是神经退行性疾病病变的标志,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)等。转录因子EB(TFEB)是自噬的主要转录调节因子之一,可促进自噬体形成、溶酶体生物发生和溶酶体功能所需基因的表达。TFEB功能障碍与许多神经退行性疾病的发病机制有关。本文总结了TFEB的调节,TFEB失调如何参与神经退行性疾病以及TFEB的小分子激动剂就TFEB在疾病发病机制中的复杂作用及其治疗意义提供了观点。     

分子伴侣HSP40/DNAJ蛋白家族及其在神经退行性疾病中的作用

分子伴侣和辅助伴侣分子能够促进新合成多肽的组装以及帮助未折叠或错误折叠的蛋白质重新折叠形成正确折叠的蛋白质,从而维持细胞内蛋白系统的稳态。作为热休克蛋白（HSP）70的辅助伴侣分子,HSP40(DNAJ)蛋白家族是目前已知的最大分子伴侣家族,能够通过J结构域与HSP70结合,从而帮助蛋白质折叠。近年研究发现,DNAJ家族蛋白与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、进行性神经性腓骨肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、远端型遗传性运动神经病变、肢带型肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症和特发性震颤等神经退行性疾病的发生和发展有密切关系,如DNAJA1可有效降解亨廷顿蛋白聚集体;DNAJB1可降解蛋白聚集体ataxin-3;DNAJB2能够抑制亨廷顿蛋白聚集体的形成;DNAJB6能够抑制Aβ42和α-突触核蛋白的聚集;DNAJC5可以促进TDP-43、τ蛋白和α-突触核蛋白释放到细胞外空间;与特发性震颤相关的DNAJC13的突变可能阻碍核内体蛋白运输。本文就DNAJ蛋白家族在神经退行性疾病中的作用机制进行综述。     

自噬：运动改善神经退行性疾病的关键机制

自噬调控神经类疾病是当前神经科学领域的研究焦点。自噬紊乱导致Aβ、Tau、α-syn等蛋白表达、沉积和功能失调,引发阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病。运动是改善神经退行性疾病的重要手段,这与AdipoR1/AMPK/TFEB、AMPK/mTOR等途径被激活后上调LC3、Beclin-1、Lamp1等自噬因子表达密切相关,较高的自噬水平可清除脑中沉积的Aβ、Tau、α-syn等蛋白,改善神经退行性疾病引起的神经元变性、突触结构和功能紊乱等。本研究综述分析了自噬在运动改善神经退行性疾病中的作用机制,将为运动改善神经退行性疾病研究提供坚实的理论依据和新的研究思路。     

内质网应激与肿瘤

内质网广泛存在于真核细胞中,是蛋白质折叠、组装以及细胞内钙离子储存的场所,各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚或细胞内钙稳态失衡,都会引起内质网应激。细胞为了适应内质网应激的发生,在进化过程中形成了高度保守的自我保护的信号转导通路,称为未折叠蛋白反应。内质网应激和未折叠蛋白反应与许多疾病的发生都有关系,如糖尿病、缺氧条件下的肿瘤、神经退行性疾病和脑缺血等。本文主要介绍了内质网应激和未折叠蛋白反应在肿瘤发生中的作用,为肿瘤治疗提供了新的方向。     

细胞自噬作用在阿尔茨海默病治疗过程中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的脑部神经退行性疾病。在该疾病中,其发病机制尚未明确,因此目前仍无有效的治疗方法。自噬在清除异常积聚的蛋白以及受损细胞器、维持细胞内稳态和细胞代谢中扮演重要角色。本文对细胞自噬作用在阿尔兹海默病治疗过程中的作用进行了综述,以期为发现阿尔兹海默病的新的治疗靶点提供参考。     

自噬在阿尔茨海默病中的作用及运动干预的研究进展

神经退行性疾病的典型病变为神经元内胞质大量聚集物的堆积.目前,有关自噬及其在神经退行性疾病中的作用成为神经科学领域的研究热点.阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,引起认知功能退化和记忆力下降.研究表明,自噬的缺陷可能会导致包括AD在内的多种疾病的神经退行性过程.因此,本文总结了自噬功能障碍与AD的关系,并且...     

自噬分子机制与疾病研究进展

自噬是不同于凋亡的另一种程序性细胞死亡。它可以清除体内的异常蛋白质、病原微生物以及一些受损的细胞器。另外在清除上述物质的同时,自噬还可以促进细胞衰老和细胞表面抗原的表达,维持基因组的稳定性和防止坏死,在预防一些疾病中有重要作用,如肿瘤、神经退化性疾病及免疫系统疾病等。本文就自噬在分子水平上是如何调控以及与疾病相关性做一简要综述。     

胞内菌与宿主自噬的相互作用

]自噬是一种进化保守的分解代谢过程,通过清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质,以维持细胞稳态。病原体感染触发的自噬可特异性地抑制机体内细菌的复制,从而保护细胞免受伤害。然而,许多病原微生物已进化出一系列对抗自噬的机制。本文综述聚焦胞内菌和宿主细胞之间的相互作用,简要概述胞内菌如何被自噬靶向清除,以及胞内菌如何调控自噬以促进其在细胞内的生存与繁殖。     

线粒体功能异常与舞蹈病的病理发生机制

亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease, HD）是一种致命的遗传性神经退行性疾病,它是由亨廷顿蛋白N-端的多聚谷氨酰胺延长造成的。该病表现为纹状体中的中型棘神经元（medium spiny neurons, MSN）逐渐丢失。HD的致病机理还不完全清楚,目前越来越多的研究结果显示线粒体在HD中发挥着重要作用。已有证据充分表明了HD细胞中线粒体的形态和结构发生了明显改变。此外,HD细胞中线粒体某些电子传递链复合物蛋白活性或蛋白表达水平的降低,以及突变亨廷顿蛋白对细胞核基因转录的影响进一步引起了线粒体功能障碍。除了线粒体形态和功能的改变,HD细胞线粒体的Ca2+稳态也发生了紊乱,且线粒体的氧化压力水平显著升高,进而导致HD细胞线粒体基因组DNA损伤。由于线粒体在细胞凋亡过程发挥着重要作用,因此HD细胞中线粒体的这些变化揭示了线粒体异常参与了HD细胞特别是HD神经细胞的凋亡过程。本篇综述我们将集中探讨HD中线粒体的一系列异常变化,为阐明HD的发病机理和HD治疗提供一些启发。     

自噬在神经系统疾病发病中的作用研究进展

神经元是一类不可再生细胞,而自噬,作为维持神经元正常功能的细胞机制,可以通过自噬机制来完成细胞器的更新。自噬作为细胞的一种自我保护机制,神经系统疾病中某些聚集蛋白的清除主要依靠自噬来完成,自噬与神经系统疾病间的关系越来越受到专家学者的重视。本综述旨在描述自噬在不同神经系统性疾病中的作用,为以后针对性治疗提供理论基础。     

内质网应激中GRP78和ATF4–CHOP–Puma信号通路与帕金森病的关系及其治疗靶点的研究进展

内质网是真核细胞中重要的细胞器之一,与维持细胞稳态关系密切。当缺乏葡萄糖、缺氧、体内钙平衡紊乱或者发生氧化应激时,会引起细胞内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的积累,导致内质网应激。帕金森病是一种慢性进行性脑变性疾病,典型的病理变化是黑质纹状体多巴胺能神经细胞变性丢失导致的多巴胺神经递质缺乏。目前对帕金森病的治疗多为缓解症状,但不能阻止疾病的进展。通过对内质网应激中的信号通路的研究发现：在帕金森病的发病过程中,多巴胺能神经元的选择性死亡与内质网应激有关。内质网应激过程中的中心调节因子：葡萄糖调节蛋白78（GRP78）及其下游ATF4–CHOP–Puma信号通路与帕金森病的发病过程有密切的联系,本文对GRP78及其下游ATF4–CHOP–Puma信号通路近些年来的研究进展进行综述,以期为帕金森病的治疗提供新的靶点和思路。     

Effect of Autophagy Over Liver Diseases

Abstract In recent years, increasingly evidences show that autophagy plays an important role in the pathogenesis and development of liver diseases, and the relationship between them has increasingly become a focus of concern. Autophagy refers to the process through which the impaired organelles, misfolded protein, and intruding microorganisms is degraded by lysosomes to maintain stability inside cells. This article states the effect of autophagy on liver diseases (hepatic fibrosis, fatty liver, viral hepatitis, and liver cancer), which aims to provide a new direction for the treatment of liver diseases.     

缺血缺氧状态下细胞自噬相关分子机制的研究进展

细胞自噬是细胞依赖溶酶体的分解代谢过程,能降解受损蛋白、衰老或损伤的细胞器等细胞结构,可被多种应激所触发。在营养匮乏或组织缺血缺氧等应激条件下,自噬作为相应的代谢过程通过提供代用能源及清除功能异常的细胞器及蛋白质类维持细胞存活。缺血缺氧是细胞自噬激活的重要诱因之一,自噬的适度增强可促进细胞在缺血缺氧等状态下的存活。该文就细胞自噬的分子机制、缺血缺氧状态下自噬调控通路的调节机制及其分子水平检测技术的研究进展予以综述。     

囊泡转运在肌萎缩侧索硬化中的作用研究进展

囊泡转运是细胞利用囊泡完成细胞与环境间或细胞内各细胞器之间物质运输的基本生理过程。近年来,越来越多证据表明囊泡转运障碍在神经退行性疾病发病中起到关键作用。错误折叠蛋白质在异常囊泡转运的介导下,通过内吞作用、内体-溶酶体途径运输、内体逃逸和外泌体释放等方式,实现其在细胞间的传播,进一步加速疾病进展。肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种以上下运动神经元的选择性死亡为特征的神经退行性疾病,其多种致病基因均与囊泡转运密切相关,如C9ORF72、TARDBP、SOD1等,能导致囊泡转运功能障碍。因此,通过调控囊泡转运相关蛋白,能阻止错误折叠蛋白质的沉积和传播,从而起到延缓ALS疾病发展的作用。本文通过综述文献,阐述了囊泡转运在ALS中的重要分子机制,以期为理解ALS致病机制和寻找潜在治疗手段提供新的视角。     

神经变性疾病线粒体自噬的研究进展

细胞自噬是指细胞利用溶酶体降解自身成分的过程,被降解的成分包括细胞质以及细胞器。线粒体是自噬特异性攻击的主要靶标之一,自噬线粒体的过程,被称为线粒体自噬。线粒体自噬具有重要的生物学意义,正常情况下,帮助维持合成、降解和细胞产物循环之间的平衡,在细胞生长、发育和稳态中发挥作用。近年来,研究发现线粒体自噬异常在神经变性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默和亨廷顿病等）的发病机制中具有重要作用。本文对此作一综述。