MTRR和SLCO1B1基因多态性与ALL患儿MTX血药浓度及HD-MTX致不良反应的相关性研究

目的:研究MTRR基因rs1801394位点、SLCO1B1基因rs11045879位点多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿甲氨蝶呤(MTX)血药浓度及大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)致不良反应的相关性。方法:回顾性收集2015年10月-2018年9月四川省人民医院收治的接受HD-MTX治疗且处于巩固化疗期的四川地区汉族ALL住院患儿70例,采用均相酶扩大免疫法检测患儿给药后48、72 h时的血药浓度,采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测其基因分型;分析MTRR、SLCO1B1基因多态性与MTX血药浓度[剂量校正浓度(c48 h/D,48 h)、不同血药浓度范围(≤0.1、>0.1μmol/L)患儿比例(72 h)]及不良反应(骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、黏膜损伤、皮疹等)的相关性;采用Wald渐进法对不同影响因素(基因多态性、MTX血药浓度、免疫分型、体质量指数等)与不良反应的相关性进行二元Logistic回归分析。结果:共检出MTRR基因AA、AG、GG型患儿31、32、7例,SLCO1B1基因TT、TC、CC型患儿23、37、10例,各基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。MTRR和SLCO1B1各基因型患儿c48 h/D(48 h)以及不同血药浓度范围患儿比例(72 h)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。MTRR各基因型患儿肝功能损害发生率差异显著(P<0.05),且AA型显著高于AG+GG型(P<0.05);而MTRR基因多态性与其他不良反应发生率,SLCO1B1基因多态性与各不良反应发生率均不相关(P>0.05)。二元Logistic回归分析结果显示,ALL患儿肝功能损害与MTRR基因多态性相关,胃肠道反应与72 h血药浓度>0.1μmol/L与否相关,黏膜损伤与患儿免疫分型和体质量指数相关,皮疹与患儿体质量相关(P<0.05)。结论:MTRR基因rs1801394位点多态性可能与ALL患儿HD-MTX致肝功能损害的发生相关,但该多态性和SLCO1B1基因rs11045879位点多态性均与患儿体内MTX的血药浓度无关。     

MTHFR、ABCB1基因多态性与甲氨蝶呤化疗毒副作用的关系

目的 本研究通过提取ALL患儿基因组DNA,检测68MTHFR、93MTHFR、62ABCB1等相关基因的基因型,观察ALL患儿行HD-MTX化疗后不良反应的发生,并监测MTX血药浓度,分析基因多态性与MTX药物浓度及化疗后不良反应的相关性,以指导MTX该类化疗药物的个体化治疗.方法 100例ALL患儿外周血,提取DNA,分析MTHFR、ABCB1基因的基因型、检测MTX给药后48h的血药浓度,统计不良反应相关信息.分析各基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系.结果 ALL患儿给予HD-MTX化疗治疗后出现的不良反应主要为骨髓抑制(100％),其次为胃肠道反应(44％)、肝脏毒性(40％)、皮肤粘膜损害(28％),未出现肾脏毒性;MTHFR C677T各基因型肝脏毒性、胃肠道反应存在差异(P<0.05);ABCB1 C3435T各基因型之间皮肤粘膜损害存在差异(P<0.05);MTHFR A1298C各基因型与肝脏毒性、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤粘膜损害之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 基因位点MTHFR C677T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在肝脏毒性、胃肠道反应方面存在差异;基因位点ABCB1 C3435T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在粘膜损害方面存在差异,提示MTHFR C677T多态性及ABCB1 C3435T多态性可成为临床MTX剂量及治疗后不良反应的预判指标.     

MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究

目的:探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的血药浓度和不良反应的相关性.方法:采用聚合酶链反应-基因芯片杂交技术检测MTHFR的基因多态性,采用酶放大免疫分析法测定MTX血药浓度,回顾性分析基因多态性与血药浓度和不良反应间的相关性...     

多药耐药基因1 C3435T多态性与急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤血清浓度的关系

目的考察多药耐药基因1(MDR1)C3435T多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿甲氨蝶呤(MTX)血清浓度及化疗毒性的相关性。方法收集100例ALL患儿外周血,提取基因组DNA;用PCR-RFLP法,检测MDR1 C3435T基因型;用荧光偏振免疫法(FPIA),测定MTX血清浓度,同时观察化疗的疗效和毒性。结果 CC、CT和TT基因型的分布频率分别为33%,53%,14%;C和T等位基因的分布频率分别为59.5%和40.5%。肝功能异常ALL患儿,其24,42h MTX剂量校正的血清浓度(C/D比值)高于肝功能正常者;携带野生基因型(CC)ALL患儿的24,42 h MTX C/D比值高于突变基因型(CT+TT)携带者;携带野生基因型ALL患儿的未缓解、化疗毒性和排泄延迟发生率,高于突变基因型携带者。由于个体间的变异大,上述差异均无统计学意义(P>0.05)。结论多种因素影响MTX的药代与药效,MDR1 C3435T多态性与ALL患儿的MTX血清浓度和化疗毒性无显著相关关系。     

GSTP1和SLCO1B1基因多态性对大剂量甲氨蝶呤化疗排泄延迟及不良反应的影响

目的 研究GSTP1和SLCO1B1基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后出现排泄延迟及不良反应的相关性及预测价值。方法 选择2021年1月至2022年12月南京医科大学附属儿童医院80例ALL患儿为研究对象,采用聚合酶链式反应（PCR）法测定所有患儿GSTP1(rs1695、rs537387344)和SLCO1B1(rs2306283、rs4149056)等位点的基因多态性,采用均相酶扩大免疫分析（EMIT）法测定MTX血药浓度,记录在接受HD-MTX治疗过程中发生的不良反应。用单因素分析GSTP1和SLCO1B1基因多态性、HD-MTX排泄延迟及不良反应的相关性,并得出显著性因素;用多因素Logistic回归筛选出预测因子,绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价预测价值。结果 SLCO1B1 rs4149056 TC与排泄延迟具有相关性;72 h血药浓度、GSTP1 rs1695 AA、SLCO1B1 rs4149056 TC基因型与MTX化疗后不良反应的发生具有相关性,差异有统计学意义（P <0.05）。ROC曲线分析结果表明...     

还原性叶酸载体1 G80A基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿使用大剂量甲氨蝶呤不良反应关系的系统评价

目的:探讨还原叶酸载体1(reduced folate carrier 1,RFC1)G80A基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者使用大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)化疗后不良反应的关系。方法:计算机检索PubMed、Cochrane图书馆和EMBase等数据库,收集RFC1G80A基因多态性与ALL患儿使用HDMTX化疗后发生不良反应的相关性研究,纳入符合标准的临床研究文献,提取有效数据,采用Rev Man 5.3软件对数据进行分析,比较不同RFC1G80A基因型ALL患儿使用HDMTX的不良反应发生情况。结果:共纳入英文文献6篇,Meta分析结果显示,RFC1G80A AA型患儿使用HDMTX的不良反应发生率高于RFC1G80A GA+RFC1G80A GG型患儿,差异具有统计学意义(OR=1.28,95%CI=1.00~1.63,P=0.05)。结论:RFC1G80A基因多态性与HDMTX的不良反应具有统计学意义的相关性。由于本研究纳入的文献数量有限,因此需要谨慎对待评价结果,尚需更多设计更合理、大样本量和多中心的临床对照研究进一步证实。     

ABCB1 3435C>T基因多态性对急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

摘 要 目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿多药耐药基因1（ABCB1）基因多态性与使用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗期间的血药浓度及不良反应的关系。方法: 70例ALL患儿外周血,提取DNA,采用PCR技术和直接测序的方法分析ABCB1基因的基因型;采用酶放大免疫法（EMIT）测定MTX给药后48h的血药浓度;2.华中科技大学同济医学院同济医院药学部,统计不良反应相关信息。分析ABCB1基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系。结果: ABCB1 C3435T位点存在多态性,ABCB1 C3435T位点患儿CC、CT和TT基因型的分布频率分别为31.43%,47.14%,21.43%。ABCB1 C3435T位点各基因型MTX 48h C/D值由低到高依次为CC型患儿、CT型患儿、TT型患儿,其中TT型与CC型之间差异具有统计学意义(P＜0.05)。ABCB1 C3435T位点不同基因型患者中,口腔黏膜损害、肝脏损害发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。结论:ABCB1 C3435T位点基因多态性与ALL患儿大剂量MTX化疗后的血药浓度及不良反应（口腔黏膜炎、肝脏损害）有关。     

ABCB1 C3435T基因多态性与成熟B细胞淋巴瘤患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究

目的 探讨成熟B细胞淋巴瘤患儿ABCB1 C3435T(CC型、CT型和TT型)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后血药浓度和药品不良反应（ADR）的相关性。方法 回顾性收集本院2019年10月1日至2022年10月1日收治的行HD-MTX化疗且检测ABCB1 C3435T基因型并测定MTX血药浓度的成熟B细胞淋巴瘤患儿的病历资料,分析基因多态性与MTX血药浓度和ADR的关系。结果 共收集66例患者,其中男52例,女14例,平均年龄（7.46±3.09）岁（1.9～15.0岁）。HD-MTX化疗后常见ADR为中性粒细胞减少（98.48%）、贫血（89.39%）、血小板减少（77.27%）和黏膜损伤（53.03%）等。ABCB1 C3435T TT型比CC型的MTX 44 h血药浓度更高（P<0.05）。CT和TT型比CC型的黏膜损伤、呕吐和肝损伤发生率更高（P <0.05）。结论 ABCB1 C3435T基因多态性与成熟B细胞淋巴瘤患儿HD-MTX血药浓度水平及ADR（黏膜损伤、呕吐和肝损伤）可能有关。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性对儿童甲氨蝶呤化疗后毒副反应的影响

目的:研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因677C/T和1298A/C的2个SNPs分布对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿接受大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后毒副反应发生情况的影响。方法:收集43例ALL患儿外周血,提取基因组DNA,用PCR片段直接测序的方法检测MTHFR基因型,观察HD-MTX对患儿产生的毒副反应并评级。结果:MTHFR677CC基因型患儿在粘膜损害、感染、肝损害发生中等以上严重程度的比例高于677CT和677TT型(P<0.05),在胃肠道反应和外周血白细胞减少方面也高于677CT和677TT型,但差异无统计学意义(P>0.05)。MTHFR 1298AC基因型患儿发生中等以上严重程度粘膜损伤的比例高于1298AA基因型(P<0.05),其他方面比较差异均无统计学意义。结论:推测MTHFR基因多态性分布与ALL患儿HD-MTX化疗后发生毒副反应的严重程度有关,携带MTHFR 677CC基因型患儿可能更易发生较严重的毒副反应,临床上可结合疗效考虑用药剂量或做好解救和应对严重毒副反应的措施。     

儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

目的 研究急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童的ABCB1 C3435T位点(rs1045642)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后血浆中甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性.方法 选取2015年8月至2019年6月于我院小儿血液内科住院治疗的132例ALL患儿,在接受HD-MTX治疗前应用聚合酶链反应(P...     

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病不良反应的临床分析

目的：探讨临床上采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）期间出现的不良反应（ADR）,以及临床药物的安全性。方法：采用回顾性分析方法,分析我院诊治的59例依照诊疗建议^[1-2]行大剂量甲氨蝶呤治疗的ALL患儿;统计、整理其应用HD-MTX治疗的相关数据,还有相关的临床资料;分析患儿MTX血药浓度检测结果,以及甲酰四氢叶酸（CF）解救情况;观察、记录治疗过程中出现的不良反应（不良反应评估参考美国国立癌症研究所常规毒性判定标准）。结果：行大剂量甲氨蝶呤治疗的 59例ALL患儿,共进行了264次化疗;经化疗,患儿不良反应多见于骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤,以及肝脏毒性、肾脏毒性、心脏毒性、感染等;行HD-MTX治疗后44 h,黏膜损伤、胃肠道反应等方面不良反应发生率,排泄延迟组的患儿明显高于排泄正常组的患儿（P<0.05）;不同危险分层胃肠道反应发生率存在显著性差异（P<0.05）。结论：采用HD-MTX规范化治疗患有ALL的儿童,参照患儿的MTX血药浓度检测行CF解救,以及采取有效的不良反应防治措施,能够在一定范围内降低不良反应的发生。     

血液肿瘤患儿MTHFR和ABCB1基因多态性与甲氨蝶呤骨髓抑制的相关性

目的 探究血液肿瘤患儿应用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后骨髓抑制与MTHFR和AB-CB1基因多态性的相关性,为临床个体化用药提供参考依据.方法 选取徐州医科大学附属医院2019-2020年收治的94例接受HD-MTX化疗的患儿,收集外周血,用直接测序法测定MTHFR和ABCB1的基因型,统计患儿化疗前后血常规信...     

MTHFR基因多态性与ALL患儿MTX血药浓度及严重毒副反应的相关性研究

目的:在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中,探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR C677T和A1298C)基因多态性与甲氨蝶呤(MTX)化疗后44 h血药浓度和严重毒副反应间的相关性.方法:收集77例ALL患儿临床资料,监测MTX输注后44 h的血药浓度并进行MTHFR基因分型;分析MTHFR C677T基因型和...     

儿童急性淋巴细胞白血病治疗中甲氨蝶呤血药浓度与不良反应的相关性研究

目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿应用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗期间，MTX血药浓度与不良反应的关系，从而设定合理的MTX解救方案。方法：133例ALL标危患儿连续静脉滴注MTX 24h后，监测48h时MTX血药浓度（C48h），并观察毒副作用。结果和结论：MTX C48h≤0．1μmol／L是一个比较安全的浓度范围，在充分水化、碱化的同时，在MTX C48h为0．3μmol／L左右时停止解救，在临床上仍然是安全的。     

儿童急性淋巴细胞白血病甲氨蝶呤排泄延迟的发生及影响因素分析

目的: 研究儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后排泄延迟的发生及影响因素,为HD-MTX个体化给药提供参考依据。方法: 收集2016年1月至2020年9月于青岛大学附属医院儿童血液肿瘤科就诊的新发ALL患儿完整的HD-MTX化疗资料。采用SPSS19.0软件对HD-MTX治疗后发生排泄延迟情况及各方面的影响因素进行分析。结果: 患儿给药后排泄延迟发生率为13.67%。排泄正常组与排泄延迟组患儿相比,病情危险度(P=0.002)、血红蛋白(Hb)水平(P=0.001)、白蛋白(ALB)水平(P=0.002)及MTX剂量(P<0.01)差异有统计学意义;是否合用PPIs差异无统计学意义。Logistic回归分析结果显示ALB水平是HD-MTX化疗后发生排泄延迟的保护因素(OR=0.916;P=0.007),病情危险度是发生排泄延迟的危险因素(OR=1.849;P=0.012)。结论: ALL患儿的MTX给药剂量,病情危险度和Hb、ALB水平可能与排泄延迟有关;ALB水平是HD-MTX排泄延迟的保护因素,疾病危险程度是排泄延迟的危险因素。因此,用药前应密切关注低蛋白血症儿童及高危患儿。     

MTHFR基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的相关性研究

目的探讨采用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗的癌症患者亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）c667T和A298C基因突变与MTX不良反应的相关性。方法收集大剂量MTX联合亚叶酸钙解救化疗方案的住院患者共102例,其中急性淋巴细胞白血病（ALL）患者62例,采用MTX1～3g／21d,24h静脉泵入;骨肉瘤患者40例,采用MTX8～10g／21d。采用实时荧光定量PCR法检测MTHFRC667T和A298C基因型。分析各基因型与不良反应的相关性。结果在ALL组发生不良反应的患者中,MTHR667TT基因型频率显著高于未发生不良反应组（34．1％和11．1％,P=0．025）。结论MTHRC667T多态性与MTX不良反应具有相关陛。     

MTHFR与ABCB1基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤排泄延迟和肝肾毒性的影响

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和三磷酸腺苷(ATP)结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ABCB1)基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后排泄延迟和肝肾毒性的影响。方法选取徐州医科大学附属医院2019年4月至2020年5月收治行HD-MTX治疗的血液系统恶性肿瘤成年患者131例,监测甲氨蝶呤(MTX)血药浓度,并检测MTHFR与ABCB1基因分型,统计并分析患者用药前后肝肾功能。结果 131例患者中,MTHFR 677位点和ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者MTX排泄延迟发生率与CC型携带者相当(P> 0.05);ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者肝功能损伤的发生率明显高于CC型携带者(P <0.05)。结论 ABCB1 3435位点(CT+TT)型基因多态性与血液系统恶性肿瘤成年患者使用HD-MTX后肝功能损伤相关。     

34例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度与不良反应分析

目的 分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后肝功能损伤和骨髓抑制的发生情况,探讨肝损伤和骨髓抑制的发生与MTX血药浓度的相关性.方法 选取我院2019年1月-12月使用HD-MTX治疗的34例骨肉瘤患者,采用HPLC法测定MTX静脉滴注开始后24 h、48 h、72 h的血药浓度(C24h、C48h、C...