冠心病介入术后氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性的关系

 目的 探讨冠心病(coronary artery disease,CAD)介入术后氯吡格雷低反应发生与CYP2C19基因多态性的关系。方法 选取武警总医院心内科行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI )患者200例,术后给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药,并经血栓弹力图检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)诱导的血小板抑制率,按ADP诱导的血小板抑制率是否小于30%,将患者分为氯吡格雷低反应组和氯吡格雷敏感组;同时采用基因芯片技术检测CYP2C19基因多态性,判断对氯吡格雷的反应性的影响。结果 CYP2C19*1/*1与CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*1与CYP2C19*2/*2、快与中间代谢型比较ADP的抑制率有统计学差异;共79例(39.5%)发生氯吡格雷低反应。氯吡格雷敏感组快代谢型者(基因型*1/*1)多于低反应组(P=0.013),氯吡格雷低反应组中慢代谢型较多(P=0.013),差异均有统计学意义。其他代谢型间比较无差异。结论 冠心病PCI术后氯吡格雷低反应与CYP2C19基因多态性相关,携带中慢代谢型基因者发生氯吡格雷低反应较多。     

急性重症脑梗死应用氯吡格雷治疗效果与CYP2C19基因多态性关系

目的探讨应用氯吡格雷治疗急性重症脑梗死患者短期疗效、3个月神经功能预后及1年内卒中复发与CYP2C19基因多态性的关系。方法通过基因芯片对120例急性重症脑梗死[美国国立卫生研究所卒中量表(NIHSS)评分≥15分且合并吞咽功能障碍]患者的CYP2C19基因型进行检测,根据检测结果将其分为快代谢组(A组,n=48)、中等代谢组(B组,n=60)及慢代谢组(C组,n=12)。3组患者48 h内予以氯吡格雷治疗,21 d后予以氯吡格雷75 mg/次,1次/d,进行二级预防。比较3组患者发病7 d的NIHSS评分、3个月的改良Rankin量表(mRS)评分、1年内卒中复发率及病死率。结果 3组患者7 d后NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。B、C两组3个月mRS为0～2分的例数均少于A组,差异有统计学意义(P<0.05)。A组患者1年内卒中复发率及病死率均明显低于B组、C组(P<0.05)。结论急性重症脑梗死患者CYP2C19基因为快代谢时,可使用氯吡格雷急性期治疗及二级预防。中等、慢代谢患者可于急性期加量应用氯吡格雷治疗,但不适宜使用长期治疗及二级预防。     

依据CYP2C19基因型调整首次PCI术后患者氯吡格雷给药剂量初步研究

目的本研究旨在探讨CYP2C19基因多态性与二磷酸腺苷（ADP）抑制率之间的关系,以期能够早期预测氯吡格雷抵抗,为氯吡格雷的个体化用药提供参考依据。方法选取127例诊断为急性冠脉综合症并首次接受经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者为研究对象,采取血标本并提取外周血基因组DNA,将提取后的总DNA进行PCR扩增,扩增产物经纯化后进行双向测序确定基因型,根据不同的基因型对患者进行分组;使用血栓弹力图测定ADP诱导的血小板聚集抑制率;多组均数间比较采用方差分析,多组均数间两两比较采用LSD-t检验,所有数据应用SPSS 13.0软件进行统计学处理。结果 127例患者中各基因型所占比例：CYP2C19＊1/＊1为41.7%,CYP2C19＊1/＊2为35.4%,CYP2C19＊1/＊3为11.8%,CYP2C19＊2/＊2为5.5%,CYP2C19＊2/＊3为5.5%,CYP2C19＊3/＊3为0%。携带正常基因纯合子（CYP2C19＊1/＊1）的A组患者与携带有正常基因与突变基因杂合子（CYP2C19＊1/＊2或CYP2C19＊1/＊3）的B组患者ADP抑制率并无显著性差异,携带突变基因纯合子或杂合子的C组患者与B组和A组均有显著性差异（P〈0.05和P〈0.01）。结论首次PCI术后携带CYP2C19突变基因纯合子或杂合子（CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊3/＊3或CYP2C19＊2/＊3）的患者建议使用联合抗凝治疗。     

分子诊断的新进展——基因因素导致的氯吡格雷抵抗探讨

现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展,使医学研究越来越趋向于个体化。通过对用药个体基因组多态性及其对药物反应相关性的分析,可制定基于个体遗传学特征之上的“个体化治疗”（Individ-ualized therapies）。80年代初期,我国各院药剂科已意识到开展药物不良反应监测工作的重要性,并且希望以后将个体化用药与药学临床作为一个结合点,减少药物的不良反应,合理用药。本文主要探讨基因因素导致的氯吡格雷抵抗,并介绍分子诊断指导合理化用药的新型手段。     

细胞色素P450酶2C19基因多态性对TIPS术后患者服用氯吡格雷效果的影响

目的 评估细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)肝硬化患者术后服用氯吡格雷抗血小板治疗的影响.方法 收集2013年1月至2014年12月接受TIPS术治疗的171例肝硬化患者临床资料.所有患者均于术中采集门静脉及肘静脉血液样本并行CYP2C19基因检测.术后每3个月临床随访,比较分析基因检测结果与临床随访结果.结果 110例TIPS术前无输血且术后规律服用氯吡格雷患者纳入本研究.术后平均服用氯吡格雷时间为192.4 d(31～517 d),门静脉血及肘静脉血基因检测结果一致,CYP2C19基因型为*1/*1有49例(44.5％)、*1/*2有27例(24.6％)、*1/*3有18例(16.4％)、*2/*2有11例(10.0％)、*2/*3有3例(2.7％)、*3/*3有2例(1.8％);随访显示慢代谢型基因携带患者分流道功能异常发生率为87.5％(14/16),较中等代谢型患者(20.0％,9/45,x2=22.9,P=0.006)及快代谢型患者(8.2％,4/49,x2=37.91,P=0.000 1)明显增高;Cox回归模型多变量分析提示CYP2C19慢代谢型基因变异,是分流道功能异常的重要预测因素(95％CI 1.80～9.03,P=0.000 7).结论 CYP2C19慢代谢基因变异(*2/*2、*2/*3、*3/*3)是影响TIPS术后患者氯吡格雷治疗效果的重要因素之一,术前检测可为术后提供较为有效的抗血小板治疗方案.     

两种检测方法评价ACS患者服用氯吡格雷后的血小板反应性及其与CYP2C19基因多态性的关系

目的分析采用两种检测方法评价急性冠脉综合征(ACS)患者服用氯吡格雷后血小板反应性与CYP2C19基因型的关系,以及不同血小板检测方法间的相关性。方法选取2019年7-10月北部战区总医院收治的符合诊断标准且接受双联抗血小板聚集治疗的ACS患者43例。使用基因芯片行CYP2C19基因型检测,使用流式细胞术检测血小板内血管扩张型刺激磷酸化蛋白(VASP)法与两种诱导剂诱导的光比浊法[LTA法,包括花生四烯酸诱导的光比浊法(AA-LTA法)、二磷酸腺苷诱导的光比浊法(ADP-LTA法)]评价抗血小板反应性,比较不同评价方法之间的相关性。结果 43例患者中,39.5%(17/43)为快代谢型(EM型)、44.2%(19/43)为中等代谢型(IM型)、16.3%(7/43)为慢代谢型(PM型)。PM型、IM型患者的VASP检测结果均高于EM型患者,PM型患者的AA-LTA法检测结果高于IM型和EM型患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。VASP法与AA-LTA法、ADP-LTA法血小板反应性均呈正相关(r=0.383、0.369,P<0.05);AA-LTA法与ADP-LTA法...     

正交设计优化CYP2C19基因多态性PCR体系

目的 建立通用的CYP2C19*2和CYP2C19*3基因PCR反应体系,筛选出各反应因素的最佳水平,并确定最佳退火温度.方法 采用正交设计L16(45)在4个水平5个因素(Taq酶、引物、Mg2+、dNTP和模板DNA)对CYP2C19*2和CYP2C19*3基因PCR反应体系进行实验,两次结果分别用统计软件MINI...     

CYP2C19基因型指导经皮冠脉介入治疗术后抗血小板治疗的有效性及安全性

 目的 评价细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因型检测指导冠心病患者经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后抗血小板治疗的有效性及安全性。方法 选择2013-04至2015-02在武警总医院心内科接受PCI的冠心病患者718例,随机分为研究组和对照组,研究组为进行CYP2C1基因型检测并调整抗血小板药物治疗组,即根据基因型结果快代谢型患者继续口服氯吡格雷75 mg,1次/d、中慢代谢型患者随机调整为氯吡格雷150 mg,1次/d或替格瑞洛90 mg,2次/d;对照组为未检测基因型的常规治疗组,即口服氯吡格雷75 mg,1次/d。观察两组患者术后6个月主要不良心血管事件(MACE事件)和出血事件的发生率。结果 术后6个月MACE事件的发生率研究组(4.7%)显著低于对照组(8.9%),且差异具有统计学意义(P=0.026)。两组出血事件发生率的差异无统计学意义(8.1% vs 6.7%,P=0.475)。结论 对于PCI术后的冠心病患者,进行CYP2C19基因型检测并调整抗血小板药物治疗可减少术后MACE事件的发生,且不增加出血性事件的发生。     

PON1基因rs854572单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的 探讨对氧磷酶1(PON1)基因rs854572单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗(CR)发生的相关性.方法 采用病例-对照研究的方法,共人选850例沈阳军区总医院冠心病住院患者,采用光学比浊法测定20μmol/L二磷酸腺苷(ADP)诱导的残余血小板聚集率(RPA),当RPA≥70％时,即定义为CR.将入选患者分为CR组(n=215)和非氯吡格雷抵抗(NCR)组(n=635),采用焦磷酸测序法测定PON1基因rs854572单核苷酸多态性的基因型及等位基因分布频率.结果 PON1基因rs854572多态位点在两组间基凶型分布频率皆符合Hardy-Weinberg平衡定律,三种基凶型(CC、CG和GG)分布频率在CR组和NCR组分别为23.7％、49.3％、27.0％和24.1％、50.2％、25.7％,三种基因型在两组间分布频率差异无统计学意义(P=0.93).C、G等位基因分布频率在两组间差异亦无统计学意义(P=0.763).Logistic回归校正性别、年龄、体重指数、吸烟、高血压、高脂血症及糖尿病等冠心病易患因素后,PON1基因rs854572单核苷酸多态性仍与冠心病患者CR的发生无相关关系.结论 PON1基因单核苷酸多态位点rs854572与冠心病患者CR的发生无关.     

单中心950例急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者CYP2C19基因多态性回顾性分析

目的探讨CYP2C19基因多态性在急性心肌梗死(AMI)经皮冠状动脉介入术(PCI)患者中的分布特点及其对血小板功能影响的相关性。方法选取自2012年1—12月在沈阳军区总医院心血管内科住院治疗并接受了CYP2C19基因芯片检测及PCI治疗的AMI患者950例作为研究对象。全部患者均接受了标准双联抗血小板治疗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d),采集静脉血3 ml并测定CYP2C19*2及*3多态位点携带情况。回顾性分析各多态位点及基因型在AMI患者中的分布情况及与临床常见特征的相关性。结果在950例AMI患者中,急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)者643例,急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)者307例,CYP2C19基因野生型(*1/*1)388例(40.8%),突变杂合型(*1/*2或*1/*3)483例(50.8%),突变纯合型(*2/*2或*2/*3或*3/*3)79例(8.4%)。在临床资料中,性别、高血压、糖尿病、既往心梗史、卒中史、心肌梗死类型等在突变纯合型与非突变纯合型(野生型+突变杂合型)之间的分布未见明显差异。在院期间,血小板高反应性(血小板聚集率>60%)的发生比例在突变纯合型中为57.0%(45/79),在非突变纯合型中为37.9%(330/871)。突变纯合型与非突变纯合型血小板高反应性的发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.01,95%可信区间2.32~5.88)。结论在所观察的单中心950例接受双联抗血小板治疗的AMI患者中,CYP2C19基因纯合突变型可能与血小板高反应性相关。     

细胞色素P450 3A4 894C＞T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系

目的 探讨细胞色素P450 3A4(简称CYP3A4)894C＞T位点基因多态性与氯吡格雷抵抗(CR)发生的关系.方法 采用病例一对照研究方法,共入选300例沈阳军区总医院心内科住院患者,根据血小板聚集率(PAR)分为病例组(CR组)和对照组(非CR组).排除2周内曾服用氯吡格雷或噻氯匹啶者.患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5μmol/L腺苷二磷酸诱导的PAR,根据两次测定结果计算PAR变化值,≤10%者定义为CR.所有患者均采集外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测患者CYP3A4基因894C＞T单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布.结果 人选病例中共70例(23.3%)诊断为CR.CYPaA4 894C＞T位点在本组患者中存在多态性,分别为TT、CT和CC型,其基因型频率在CR组和非CR组分别为45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%.TT基因型的频率在非CR组明显高于CR组(OR＝2.06,95%CI:1.201～3.547,P＝0.020).C等位基因型的频率在CR组明显高于非CR组,与T等位基因携带患者相比,C等位基因携带患者发生CR的危险性显著增加(OR＝1.59,95%CI:1.037～2.442,P＝0.023).结论 CYP3A4基因894C＞T位点的多态性可能与CR的发生有相关性.     

阿司匹林联合氯吡格雷对阿司匹林抵抗患者预防缺血性脑卒中的疗效评价

目的观察阿司匹林联合氯吡格雷对阿司匹林抵抗患者预防缺血性脑卒中的临床疗效。方法将80位患者随机分为两组,对照组每日服用阿司匹林100mg,连服14天;治疗组每日服用阿司匹林100mg加波立维(氯吡格雷)75mg,连服14天。结果氯吡格雷可以有效地降低阿司匹林抵抗患者的血小板平均聚集率(P<0.05),阿司匹林抵抗和半抵抗总发生率明显减少(P<0.05),较少发生缺血性脑卒中(P<0.05)。结论阿司匹林联合氯吡格雷治疗阿司匹林抵抗患者预防缺血性脑卒中有显著疗效,值得临床推广。     

CYP2C9-1061A/C基因多态性对特发性房颤患者华法林用量的影响

目的探讨CYP2C9-1601A/C基因多态性在广东地区特发性房颤患者中的分布及其对华法林用量的影响。方法选择广东地区特发性房颤患者150例为病例组,正常人群120例作为对照组,采用PCR-RFLP方法检测CYP2C9基因,比较两组CYP2C9-1601A/C基因型分布特征,并对不同基因型的特发性房颤患者华法林用量进行对比分析。结果 CYP2C9基因1601位A碱基突变为C后,能够被KpnⅠ内切酶识别,产生134 bp和18 bp两个片段。特发性房颤患者中,CYP2C9-1061 AA型105例（70.0%）,AC型40例（26.7%）,CC型5例（3.3%）。AC型比例显著高于正常人群（χ2=13.3259,P=0.0003）,AA型比例显著低于正常人群（χ2=14.5200,P=0.0000）,CC型发生率两组无显著差异（χ2=0.2218,P=0.6377）。AC型及CC型患者华法林用量（3.62±0.58）mg、（3.12±0.16）mg均显著低于AA型的（4.28±0.63）mg（P〈0.01）;CC型患者低于AC型（P〈0.05）。结论广东地区特发性房颤患者中存在较多的CYP2C9 1061A/C基因多态性,并且CYP2C91061A/C突变使患者的华法林用量减低,可作为临床个体化用药的参考。     

New Developments of Molecular Diagnostics-the Discussing of Clopidogrel Resistance Induced by Genetic Factors

现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展,使医学研究越来越趋向于个体化.通过对用药个体基因组多态性及其对药物反应相关性的分析,可制定基于个体遗传学特征之上的"个体化治疗"(Individualized therapies).80年代初期,我国各院药剂科已意识到开展药物不良反应监测工作的重要性,并且希望以后将个体化用药与药学临床作为一个结合点,减少药物的不良反应,合理用药.本文主要探讨基因因素导致的氯吡格雷抵抗,并介绍分子诊断指导合理化用药的新型手段.     

CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡疗效的相关性

目的 探讨CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡的效果之间是否存在明确的相关性,以期为临床用药提供指导.方法 收集北京郊区二级医院胃十二指肠溃疡病史患者200例,使用基因组DNA快速提取试剂盒,采用Realtime-PCR方法,分析CYP450家族代谢酶的基因多态性;使用ABI7500fas型荧光定量PCR仪,对P450的6种基因型进行分析判读,用直接计数法计算其基因型频率及等位基因突变频率,运用Hardy-Weinberg平衡定律对基因型分布吻合度进行检验,并对基因型间有无性别差异,等位基因突变频率有无差异进行χ2检验.结果 服用奥美拉唑治疗胃十二指肠溃疡的效果与其基因型相吻合,慢代谢型患者使用奥美拉唑效果及pH值提高时间明显优于快代谢组;慢代谢组使用奥美拉唑效果更好.结论 北京郊区汉族人群P450家族代谢酶的三种基因类型间无性别差异,与欧洲白种人基因突变频率存在明显差异.其中,CYP3A4＊18未检出纯合型突变,CYP450 2C19的基因型是影响奥美拉唑效果的重要因素.     

CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响

目的研究CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响。方法用焦磷酸测序法对24名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测;用LC-MS-MS法测定美洛昔康的血药浓度;用DAS2.0软件进行房室拟合及药代动力学参数计算,分析美洛昔康人体药代动力学特征,并比较CYP2C9*3突变型和野生型个体对美洛昔康代谢动力学特性的差异。结果 24名受试者中CYP2C9*3等位基因有2种表型(A/A,A/C),其中2名受试者为CYP2C9*3杂合突变型(A/C),其余为野生型(A/A);CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性A/A﹥A/C。结论 CYP2C9基因多态性对美洛昔康的代谢具有显著影响,CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性是A/A﹥A/C。检测突变型个体对指导美洛昔康临床个体化用药具有重要意义。