泛素-蛋白酶体系统与心血管疾病

泛素-蛋白酶体系统主要由泛素激活酶(E1)、泛素交联酶(E2)、泛素连接酶(E3)和26S蛋白酶体组成,是降解细胞内蛋白质的主要途径。泛素-蛋白酶体系统参与真核细胞许多生物学功能,如炎症、细胞增生、信号传导、转录调控、细胞凋亡等的调节。近年研究证实泛素-蛋白酶体系统在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义,可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展。本文拟就泛素-蛋白酶体系统的结构、功能、调节及在心血管疾病中的作用作一简述。     

E3泛素连接酶在核转录共抑制因子SnoN蛋白降解中的作用

目前已知泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内蛋白降解的主要途径,能选择性降解细胞内多种蛋白（如细胞周期蛋白、蛋白激酶、信号分子等）.其中,E3泛素连接酶因决定了靶蛋白底物的特异性,而成为该途径中起决定作用的关键酶[1].近年研究发现,核转录共抑制因子Ski相关活性蛋白N（SnoN）蛋白的泛素化降解在调控SnoN蛋白表达中起着重要作用[2].表现为多种水平多个环节上的调控,而且这种调控与肿瘤、发育障碍、中枢神经系统疾病、纤维化疾病等密切相关.本文拟对E3泛素连接酶介导SnoN蛋白泛素化的研究进展作一综述.     

E3泛素连接酶在神经系统发育过程中的调控作用

泛素化在细胞代谢、蛋白质定位和降解中发挥着重要作用，并参与细胞周期调控、增殖、凋亡以及DNA损伤修复等生命活动的调控。泛素蛋白酶体系统(Ubiquitin proteasome system, UPS)中包括一类E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligase),它与泛素和底物蛋白的结合密切相关。神经系统发育是一个连续且复杂的过程，包括神经细胞发生、分化和迁移等过程，E3泛素连接酶通过水解病理性蛋白，激活神经干细胞并调节其增殖分化水平及调控神经元形态等途径来调控神经发育过程。     

Skp2与肿瘤关系研究进展

Skp2蛋白属于F-box蛋白家族成员之一，在SCFSkp2 E3泛素连接酶复合体中负责对底物的识别。Skp2介导许多蛋白通过泛素化依赖的蛋白酶体途径进行降解，其中包括P27、P21等细胞周期负调控蛋白。研究发现Skp2的过表达与许多肿瘤的发生、发展和预后密切相关,其可能作为肿瘤治疗的一个新靶点。     

蛋白质泛素化降解途径

泛素系统(UPS)广泛存在于真核生物中，是精细的特异性的蛋白质降解系统。它由泛素、26S蛋白酶体、多种酶（如E1、E2、E3、去泛素酶）构成。在泛素系统中，泛素（Ubiquitin Ub）是一种序列保守的小分子蛋白，蛋白质与泛素结合后，被蛋白酶体以ATP依赖的方式降解。E1、E2酶分别称为泛素活化酶和泛素载体酶，使泛素通过Ub-腺苷酸中间产物形成E2-Ub巯基酯。泛素连接酶E3负责连接泛素和特异性的底物，这样泛素化的底物可以被26S蛋白酶体降解为若干肽段。泛素系统通过特异性的降解蛋白质，调节细胞分化、免疫反应，参与转录、离子通道、分泌的调控及神经元网络、细胞器的形成等等，泛素系统还与人类某些疾病有关。本文对泛素系统的成员、作用机制和功能的研究进展作了介绍。     

不同蜱种E3泛素连接酶多态性分析

E3泛素连接酶通过蛋白修饰等泛素化过程在病原体与媒介、宿主互作中发挥着关键作用,而蜱类体内E3泛素连接酶及其功能还未明确,本研究利用高通量测序手段获得了森林革蜱、嗜群血蜱E3泛素连接酶CDS,并通过基因组生物信息学检索获得了长角血蜱、全沟硬蜱和亚洲璃眼蜱E3泛素连接酶CDS.结果 发现,森林革蜱和全沟硬蜱的E3泛素连接酶同属于SH3RF3型;而长角血蜱、嗜群血蜱E3泛素连接酶属于SH3RF2型,亚洲璃眼蜱的E3泛素连接酶介于两者之间可能为中间类型.结果 表明,不同蜱类的E3泛素连接酶随系统发育呈现出一定的演化趋势和多态性特征,E3泛素连接酶的多样性及表达情况可能是影响蜱类媒介效能的关键因素之一.     

SCF E3泛素化连接酶的研究进展

Skp1-Cullins-F-box蛋白复合物(SCF复合物)E3泛素化连接酶是最大的泛素化连接酶家族成员,该蛋白复合体可以促进多种蛋白通过泛素化降解,对细胞周期、DNA复制等多种生物过程具有重要的调节作用。SCF E3泛素化连接酶在人类肿瘤中的异常激活可以诱导细胞无限制的增殖和基因组的不稳定,因此,E3泛素化连接酶复合物成员可以作为抗肿瘤治疗的靶点。本文主要介绍SCF E3泛素化连接酶作为抗癌药物的靶点和新型肿瘤抑制剂MLN4924的抗肿瘤作用。     

TRIM蛋白家族调节NF-κB信号通路的研究进展

正核因子-κB(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)作为重要的核转录因子参与调节机体的免疫应答,一旦其调节发生异常将会导致免疫疾病、神经退行性病变、新陈代谢疾病、肿瘤等。磷酸化、泛素化等转录后修饰可调节NF-κB信号通路。E3泛素连接酶在泛素化的过程中起重要作用~([1])。TRIM(Tripartite motif)蛋白是E3泛素连接酶中RING家族成员,由     

人泛素偶联酶E2研究进展

在真核细胞中,细胞内蛋白质的降解受到精确的调控,其中泛素-蛋白酶体途径能高效选择性降解细胞周期蛋白(cyclin)、P21、E2F等短寿命蛋白质,在细胞周期调控,细胞增殖,信号转导,免疫应答等方面都发挥着重要作用[1].泛素偶联酶E2(UbcH10/Ube2c)在泛素的活化与底物蛋白结合过程中是必不可少的.它与有丝分裂后期促进复合物(anaphase-promoting complex,APC)相互识别,把活化的泛素转移到底物蛋白上,使底物蛋白多泛素化,进而被蛋白酶体水解.近年来研究发现,泛素偶联酶E2与肿瘤细胞的发生发展,增殖分化密切相关,并有望成为肿瘤诊断、治疗的目标靶蛋白之一[2-4].本文就泛素偶联酶E2的生物学特性,作用机制及与肿瘤的关系做一综述.     

E3泛素连接酶RNF216调控Th1型免疫应答促进肿瘤发生的研究

泛素-蛋白酶体蛋白降解系统是细胞内调控蛋白更新的重要机制,E3泛素连接酶是介导蛋白泛素化修饰的关键分子,可参与调控包括肿瘤发生的多种病理生理过程。E3泛素连接酶RNF216是否可调控肿瘤的发生发展尚不明确。本研究采用WT和RNF216基因缺陷型(RNF216-/-)小鼠,使用EO771乳腺癌细胞建立乳腺癌移植瘤模型,观察乳腺癌细胞在小鼠中的成瘤情况,以明确RNF216在肿瘤发生中的作用及其可能机制。实验结果表明乳腺癌细胞EO771在RNF216-/-小鼠中的成瘤情况和WT小鼠相比显著减小,而且存活率明显升高;腹腔注射CpG可抑制肿瘤的生长,在RNF216-/-小鼠中的抑瘤效果则显著增强。进一步研究表明在乳腺癌细胞EO771移植瘤小鼠模型中,和WT小鼠相比,CpG刺激RNF216-/-小鼠可显著诱导TNF-α、IFN-γ、IL-6等Th1型细胞因子的分泌,而Th2型细胞因子的变化不显著,这提示RNF216可能直接或者间接参与Th1型应答调控。可见,RNF216可通过调控Th1型免疫应答参与肿瘤的发生发展。     

泛素羧基末端水解酶-1的研究进展

泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1），又名蛋白基因产物9.5，是泛素-蛋白酶体系统中的重要成员，它除了去泛素化作用外，还具有泛素连接酶和稳定细胞内泛素单体的功能。UCH-L1通过泛素相关途径调节细胞的增生、分化和凋亡，并可能参与与之相关的神经退行性疾病、肿瘤等的发生发展过程。最近UCH-L1的特异性底物的发现为探讨其作用的具体机制开辟了新的途径。     

泛素结合酶UbcH10与肿瘤

泛素结合酶UbcH10(Ubiquitin-conjugating enzymes,UbcH10)又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2-C,属于泛素结合酶E2家族的成员[1],是肿瘤相关的泛素结合酶[2].在泛素介导的蛋白质降解途径中,E2蛋白的作用将来自E1活化酶的泛索转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基,泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解[3].     

泛素结合酶UbcH10与肿瘤（文献综述）

泛素结合酶UbcH10（Ubiquitin—conjugating enzymes,UbcH10）又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2-C,属于泛素结合酶E2家族的成员,是肿瘤相关的泛素结合酶。在泛素介导的蛋白质降解途径中,E2蛋白的作用将来自E1活化酶的泛素转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基,泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解”0。该泛素蛋白酶体系统（ubiquifin—proteasome system,UP—S）对调控蛋白质的动态平衡起关键作用而且对调控细胞进展（不论正常细胞还是肿瘤细胞）起决定性作用。特异性干涉UP—S的某一环节已被认为是一种很有前途的创新性抗肿瘤治疗方法。     

E3泛素连接酶β-TrCP1在肿瘤中的研究进展

β-转录重复包含蛋白1(β-transducin repeat containing protein 1,β-TrCP1)是一种E3泛素连接酶的底物识别亚基,能特异性识别泛素化底物,在细胞增殖、信号转导以及细胞周期进程中发挥重要作用。β-TrCP1蛋白表达异常或功能失调常使泛素化修饰异常,影响多种肿瘤的发生、发展。该文现对β-TrCP1在恶性肿瘤中的作用及相关分子机制进行综述。     

Cbl-b在T细胞和肿瘤免疫中的研究进展

泛素化在细胞信号通路中是一个重要的转录后修饰过程,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及基因表达、信号传递、炎症免疫等生命活动的调控.其中E3泛素连接酶Cbl-b参与T细胞的激活和耐受,与肿瘤免疫也有着密切联系,因而Cbl-b对T细胞的调节及它在肿瘤免疫中的研究具有重要意义.     

Mule通过Wnt通路调节肠道干细胞微环境并靶向EphB3的蛋白酶体和溶酶体降解

正E3泛素连接酶Mule通常在人结直肠癌组织中过表达,但其在肠道肿瘤发生中的作用尚不清楚。Dominguez-Brauer等通过体内实验发现,Mule可以通过c-Myc对Wnt信号通路进行调控,从而调节小鼠肠道干细胞和祖细胞的增殖。Mule还可以通过靶向性调控受体酪氨酸激酶EphB3的蛋白酶体和溶酶体降解来调节其受体蛋白水平。在肠道内,EphB/ephrinB相互作用     

蛋白质SUMO化和泛素化修饰的关系

泛素化和SUMO化是蛋白质翻译后修饰的重要方式,广泛参与调节蛋白质功能和细胞生命活动各个环节.多聚泛素化降解蛋白质,而SUMO化主要调节蛋白质的相互作用和定位等.在不同情况下,SUMO化和泛素化既可协同调节蛋白质功能,也可相互拮抗. 最近研究发现,某些底物的SUMO化能够激活体内一类新发现的SUMO依赖的泛素连接酶,启动泛素-蛋白酶体途径降解底物, 导致蛋白质SUMO化和泛素化的关系进一步精细化和复杂化.     

人膜相关蛋白TEB4的结构及其E3连接酶活性

TEB4(MARCH Ⅳ)是酵母Doa10的同源体,作为E3连接酶参与内质网相关蛋白的降解。TEB4和酵母Doa10定位于内质网上,包含一个环指域和多个跨膜域。这个环指结构位于蛋白的N端,具有特殊的C4HC3结构。在泛素结合酶UBC7参与的底物第48位赖氨酸特异点的泛素化反应中,分离开的环指域在细胞液中催化泛素的连接。这些特性与E3酶有关,E3酶是参与内质网相关蛋白降解的重要酶。和一些E3连接酶一样,TEB4可能参与神经退行性病变的调节。     

泛素特异性蛋白酶在病毒感染中的作用

生物体内的泛素化水平通过泛素化酶(泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3)和去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)来平衡。其中泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific proteases, USPs)是去泛素化酶家族中最大的亚类, 也是细胞内蛋白质降解的重要参与者。USPs通过水解底物蛋白上的泛素分子从而影响或调节多种细胞活动, 包括:基因转录、细胞周期调控、免疫应答、细胞受体功能以及肿瘤生长、炎症过程等。文章对USPs家族部分成员在多种生命活动中的作用做了归纳和总结, 进一步为USPs在病毒感染中的研究提供参考。     

高糖作用的肾小球系膜细胞SnoN/Ski蛋白表达及泛素化降解

目的: 观察高糖作用的大鼠肾小球系膜细胞内核转录共抑制因子SnoN/Ski及泛素连接酶Arkadia的表达变化,初步探讨SnoN/Ski泛素化降解在糖尿病肾病中的作用。方法: 将体外培养的大鼠肾小球系膜细胞分别设正常对照组 、高糖甲组(培养基含20 mmol/L葡萄糖)、高糖乙组(培养基含30 mmol/L葡萄糖)、高糖+MG132组(30 mmol/L葡萄糖培养基中预先加入0.5 μmol/L特异性泛素蛋白酶体抑制剂MG132)和甘露醇组。用蛋白免疫印迹技术和免疫荧光染色-激光共聚焦显微镜检测各组细胞SnoN/Ski及Arkadia蛋白的表达。结果: (1)正常系膜细胞中SnoN/Ski蛋白大量表达,Arkadia蛋白表达较弱。(2)高糖作用后SnoN/Ski蛋白表达减弱,Arkadia蛋白表达增强(P<0.05)。(3)与高糖组比较,高糖加入MG132后SnoN/Ski蛋白表达增加,Arkadia蛋白表达减弱(P<0.01)。(4)甘露醇组与正常组比较SnoN/Ski及Arkadia蛋白表达均无明显差异(P>0.05)。结论: (1)高糖可通过泛素蛋白酶体途径降解SnoN/Ski蛋白致其低表达。(2)E3连接酶Arkadia参与了高糖诱导的SnoN/Ski的泛素化降解 。