儿童急性白血病及恶性淋巴瘤的靶向治疗

随着对急性白血病、恶性淋巴瘤发病机制的认识逐渐深入，潜在的治疗靶点逐渐浮出水面，大量针对这些靶点的靶向治疗药物及治疗方案已进入临床研究阶段或已应用于临床治疗，其中针对融合基因、酪氨酸激酶受体、白血病细胞表面CD分子、凋亡基因/受体的靶向治疗方案以及法尼基转移酶抑制剂、血管生成抑制因子等靶向治疗药物是近年来研究较活跃的领域，本文就其研究现状及进展作一综述。     

CD133分子在急性白血病干细胞鉴定中的研究进展

白血病干细胞是白血病患者耐药和复发的原因之一.CD133抗原是继CD34之后新发现的又一重要造血干、祖细胞表面标志.近年发现部分造血系统恶性疾病尤其是急性白血病存在CD133表达异常,其表达显著特点是随着细胞的分化迅速下调,成为分离和鉴定干细胞和祖细胞的独特分子标志.作为可能的肿瘤干细胞标志,CD133在多种实体肿瘤干细胞分选中起重要作用.实验证实CD133+细胞与肿瘤信号传导、肿瘤免疫逃逸、化疗药物耐药和放疗抵抗均相关,CD133+细胞有望成为白血病治疗的新靶点.     

急性白血病治疗与儿童及青少年患者远期卵巢功能的研究进展

急性白血病(acute leukemia, AL)是儿童及青少年时期常见的血液系统恶性肿瘤。化疗是目前临床上AL主要的治疗方式。造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗等疗法也为难治/复发患者的生存带来更大的希望。化疗药物、放疗、靶向和免疫药物在进行临床应用的同时, 会在其他非靶系统产生不良反应, 其中对生殖系统的不良作用可能导致患者面临无法生育的困境, 降低长期生存质量。随着AL患者生存率不断地提升, 需明确不同治疗方案对性腺功能的影响, 针对性进行改进与预防, 促使患者生存质量随着生命长度的延长而同步提高。该文旨在综述AL治疗对女性儿童及青少年患者卵巢功能的影响, 为临床白血病患者远期生殖保护提供思路。     

儿童白血病分子遗传学检测方法研究进展

分子遗传学方法在儿童白血病分型、分层诊断中起重要作用.大部分白血病存在一系列与特定形态、临床特点相关的染色体重排.融合基因作为基因结构重排的产物,是白血病特异性的分子标志,目前已广泛应用于白血病的分型诊断、微小残留病的诊断、评估预后及靶向治疗.迄今为止,儿童白血病在分子遗传学领域的各类检测方法从传统的PCR,发展至多重逆转录PCR、实时定量逆转录PCR、荧光原位杂交技术、比较基因组杂交、流式细胞学技术、全基因组测序等.     

急性淋巴细胞白血病最新治疗策略(中)

3单克隆抗体白血病细胞表达的家系相关性抗原正日益成为单克隆抗体治疗的靶点,单克隆抗体可以非结合方式用药,也可与抗白血病药物、免疫毒素或放射性分子结合后用药。抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的相关研究不断发展,从而大大拓展了家系相关性抗原在细胞免疫治疗中的重要性。单     

JAK2基因突变在急性白血病中的研究进展

JAK-STAT 信号通路介导细胞增殖、分化、迁移、凋亡等功能, 该通路与造血系统的发育及一些血液系统疾病的发生密切相关。JAK2-STAT 作为JAK-STAT 通路中的重要信号轴, 它的异常激活在血液系统肿瘤的形成中起重要作用。JAK2V617F 突变是骨髓增殖性疾病发生的重要分子机制, 近年来研究发现在不同类型的急性白血病中JAK2 突变亦有不同的发生率, JAK2 突变可能与急性白血病的发生、治疗及预后密切相关。目前JAK2 突变的致病机制尚未完全阐明, 可能与突变引起JAK-STAT 信号通路的过度活化, 继而导致细胞过度增殖、凋亡分化受阻相关。JAK2 激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于JAK2 突变的血液系统疾病的靶向治疗。该文就近年来JAK2 基因突变与急性白血病的发生、临床特征及其分子靶向治疗等方面的研究进展作一综述。     

药物相关性分子靶标检测在指导Ⅲ-Ⅳ期儿童神经母细胞瘤治疗中的初步经验

目的 探讨药物相关性分子靶标检测在儿童神经母细胞瘤个体化治疗中的作用和意义.方法 2011年4月至2013年4月间在上海交通大学医学院附属新华医院诊治的13例儿童神经母细胞瘤患儿,取其手术肿瘤及外周血标本共31份(手术/二次手术标本共15份,外周血标本16份).通过免疫组化,酶联免疫吸附试验,荧光原位杂交,PCR扩增测序等方法检测常见肿瘤药物的相关分子靶标.共检测12种常用化疗药物和1种靶向药物的相关性基因的表达或突变.结果 共检测肿瘤标本分子靶点7个,包括:DNA拓扑异构酶ⅡA(TOPOⅡA),微管蛋白β3(Tubulinβ3),人切除修复交叉互补基因(ERRC 1),DNA拓扑异构酶Ⅰ(TOPO Ⅰ),DNA修复蛋白-O6甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT),二氢叶酸还原酶(DHFR),胸苷酸合成酶(TS);外周血标本分子靶点2个,包括:CYP2C9*3和二氢叶酸还原酶DHFR(C829T)基因多态性测序.根据靶标对应的相关药物进行总结分析,研究结果提示:氟尿嘧啶类,长春碱类,环磷酰胺和甲氨蝶呤四类化疗药物敏感性较高;而紫杉醇类、拓扑替康/伊立替康、替莫唑胺/卡莫斯汀/司莫斯汀、蒽环类/依托泊苷和铂类的药物敏感性较低.研究共检测肿瘤标本和外周血标本涉及的靶向药物基因2个:血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)和细胞间粘附分子1(ICAM-1).结果提示:贝伐单抗敏感性高.依据上述检测结果,我们及时调整治疗策略,优化化疗方案,取得了良好的效果,并为部分患儿创造了手术机会.结论 本研究在儿童神经母细胞瘤的多学科治疗过程中引入药物相关性分子靶标的检测,对于开展规范化治疗基础上的个体化治疗方案的选择,提供了依据和经验.     

儿童急性髓系白血病靶向治疗进展

急性髓系白血病(AML)约占儿童急性白血病的15%~20%,虽然在危险度分级、分层化疗以及支持治疗等手段下AML的总体生存率较前升高,但是传统治疗下的临床疗效仍然有限,且在提高初治缓解率及减少缓解后复发方面存在局限性。近年来,随着精准医疗的不断发展,靶向治疗机制即包括AML相关信号通路的异常激活以及表观遗传修饰等研究不断深入,分子靶向药物可针对于特定的受体及目的基因等发挥作用,从而增加疗效和改善AML患者预后。     

环氧化酶-2与白血病的关系研究进展

白血病是血液系统恶性肿瘤中的常见病，其发生、发展机制尚未明确，且在治疗过程中常发生耐药现象，这使白血病的治疗成为一个难点。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）是合成前列腺素的限速酶，在白血病细胞中有不同程度的表达，并在白血病细胞的存活、增殖、血管生成、凋亡抑制、免疫逃逸和耐药等方面发挥重要作用，成为了治疗白血病的新靶点。因此，Cox-2抑制剂将成为治疗白血病的一种新药物。本文重点对Cox-2及Cox-2抑制剂对白血病的作用以及耐药的影响做一综述。     

基因芯片技术在白血病研究中的应用

基因芯片也称为基因微阵列,能快速、准确、高通量进行基因检测.近年来,基因芯片技术已被用于与白血病相关的诊断和分子分型、发病机制、耐药复发、新的药物作用靶点、预测疗效等相关基因研究,并取得了可观的成效.     

儿童急性髓系白血病分子生物学相关研究进展

儿童急性髓系细胞白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病,其中分子生物学异常在急性髓系白血病发生发展中起了关键作用.随着技术的进步,越来越多的分子异常被发现,这为患者的预后评估及靶向治疗提供依据.     

蛋白质精氨酸甲基转移酶在血液肿瘤疾病中的作用研究进展

蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)家族具有广泛的分子功能,在干细胞发育系统中参与造血细胞的发生、发育、增殖和分化。在血液肿瘤疾病中,PRMTs可通过甲基化途径参与许多重要的生物学过程,包括细胞增殖、细胞周期控制、基因转录、DNA损伤修复。PRMTs的异常表达可导致肿瘤的发生与发展,特别是在儿童白血病中,通过靶向PRMTs治疗,降低PRMTs的表达,可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖和存活。因此,PRMTs与血液肿瘤疾病的关系备受关注,未来很可能成为治疗的一个重要靶标。该文对PRMTs在血液肿瘤疾病中的作用及其机制作一综述,以期为血液肿瘤疾病的治疗提供新的思路。     

PD-1/PD-L1 抑制剂在儿童复发难治淋巴瘤中的免疫治疗进展

一些临床研究中显示,以程序性细胞凋亡蛋白-1(PD-1)或程序性凋亡配体-1(PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂对于难治复发儿童恶性血液疾病及肿瘤有一定疗效,对难治复发霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤有一定抗肿瘤作用,儿童和青少年耐受性相对良好。PD-1/PD-L1抑制剂似乎并未增加感染率,但对于补充糖皮质激素和/或TNF-α靶向药物免疫抑制治疗者建议使用卡氏肺囊虫预防措施。与其他类型免疫检查点抑制剂、化疗药物及组蛋白脱乙酰酶抑制剂的联合应用,目前仍处于临床研究阶段。PD-1/PD-L1抑制剂的儿童使用剂量、疗程及方案还需要多中心的进一步研究,是否能够达到持久抗肿瘤作用亦需要更深入的研究。     

嵌合抗原受体-T细胞治疗儿童肿瘤的临床研究进展

儿童肿瘤患者的5年生存率已达80%以上,但仍有部分复发难治性肿瘤通过传统治疗手段难以取得理想疗效。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞技术的发展为治愈这些肿瘤带来了希望。CAR-T细胞通过非MHC限制性的方式识别肿瘤相关抗原,抗肿瘤能力显著增强,目前已发展到第四代。靶向CD19的CAR-T细胞治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病缓解率高达90%,且可以通过桥接造血干细胞移植、供者CAR-T细胞输注等手段辅助白血病的治疗。实体瘤方面,靶向GD2的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤具有良好的反应性,但对其他实体瘤效果欠佳。CAR-T细胞治疗可能出现细胞因子释放综合征、脱靶效应、肿瘤溶解综合征、插入突变等毒副反应。靶向CD19的CAR-T细胞治疗虽有很高的缓解率,但复发率较高,包括CD19~+和CD19~-复发,其机制尚需进一步研究。     

IKZF1基因在儿童急性B淋巴细胞白血病中的研究进展

IKAROS家族锌指转录因子1(ikaros family zinc finger 1,IKZF1)基因编码Ikaros蛋白,其调节造血细胞发育及分化,并对自身免疫和肿瘤抑制至关重要。随着基因组学的研究进展,IKZF1成为急性淋巴细胞白血病发生、发展的重要预后生物标志物。IKZF1基因突变在约15%的儿童急性B淋巴细胞白血病中存在。突变损害了IKZF1基因的肿瘤抑制功能,使白血病细胞增殖和抗凋亡能力增强,对关键化疗药物产生耐药。IKZF1突变在有其他预后不良因素的病例中更常见,在治疗过程中面临复发率高、缓解期短、病死率高的困难。对IKZF1基因突变的急性B淋巴细胞白血病儿童进行强化治疗、造血干细胞移植及免疫治疗可以降低复发率、提高缓解率及生存率。靶向治疗有希望改善IKZF1突变患儿的预后。     

聚酰胺-胺型纳米载体在肿瘤治疗中的研究现状

近年来 ,纳米技术、生物技术等学科飞速发展 ,肿瘤的治疗也有明显进步。作为一种新型人工合成的纳米材料 ,聚酰胺 胺型树枝状高聚物 (PAMAM D)具有颗粒直径小、易制备纯化、载药量高、可生物降解、特殊的树枝状结构及表面电荷、无免疫原性及遗传毒性等特点 ,使得其作为药物载体和基因载体成为肿瘤靶向治疗的新热点。该文对聚酰胺 胺型纳米作为药物载体及基因载体对肿瘤的靶向治疗作简要介绍。     

儿童急性髓系白血病造血干细胞移植后复发的预防和治疗

急性髓系白血病约占儿童白血病的15%～20%,规范化疗后仍有近40%的儿童复发,异基因造血干细胞移植是预防其复发的强有力手段,但仍有部分患者复发,此类患者2年的总生存率不足20%,部分复发患者无法耐受传统化疗或对化疗不敏感。复发是移植后死亡的主要原因,因此预防移植后复发应该着手于移植前,优化移植链条的各个环节,严格随访监测。近年来新涌现的分子靶向药物、新型免疫治疗、CRISPR基因编辑造血干细胞疗法等也为移植后复发的儿童患者提供了更多的治疗策略。文章根据移植链条的流程,总结了各环节的预防措施及移植后复发的治疗选择,以期为临床提供方向和策略。     

光动力疗法与细胞周期

光动力疗法问世20余年来,因其具有相对特异性地杀伤肿瘤细胞、对健康组织损害较小、毒副反应少等特点,在肿瘤防治中显现出很强的生命力。细胞周期失控和肿瘤的发生关系密切,将细胞周期作为抗肿瘤药物的新靶点可相应减低药物的治疗剂量,提高治疗效果。该文通过总结国内外学者的研究成果,对光动力作用和细胞周期调控分子的关系作一综述。     

儿童中枢神经系统白血病的诊治进展

鉴于急性白血病联合化疗时血脑屏障的作用,白血病细胞逃避化疗药物的杀伤最终导致中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia,CNSL)发生.目前诊断CNSL的标准主要是依赖于脑脊液(carebrospinal fluid,CSF)检查、临床表现和影像学检查,早期诊断方法有CSF细胞形态学检查、CT和MRI等影像学检查、CSF微小残留病的检测、检测CSF硫化氢含量、分子生物学指标的检测.CNSL的预防主要包括直接鞘内注射药物、可透过血脑屏障的全身化疗药物和放射疗法.CNSL的治疗主要包括化疗放疗、异基因造血干细胞的移植和靶向治疗.     

去铁胺诱导白血病细胞HL-60凋亡线粒体膜电位变化的研究

近年来国外的研究发现，铁螯合剂可抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，有望成为一种新的治疗肿瘤的药物，而国内相关研究较少。新近对铁螯合剂——去铁胺(deferoxamine，DFO)诱导白血病细胞凋亡的作用及其凋亡机理进行了探讨。