MSS型结直肠癌免疫联合治疗研究进展

近年来,免疫治疗在恶性肿瘤治疗方面取得了很大的进展,已经丰富了多种恶性肿瘤的治疗模式。结直肠癌是全球三大常见的恶性肿瘤之一,免疫检查点抑制剂治疗对DNA错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者有显著临床获益,但约95%mCRC患者是错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型,这类患者对单药免疫治疗的反应差,如何提高该类患者的免疫治疗疗效一直备受关注。本文就MSS型mCRC的免疫联合治疗研究进展进行综述。     

散发性结直肠癌微卫星不稳定状态与错配修复蛋白表达缺失及临床病理特征的相关性

目的： 探讨散发性结直肠癌微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)情况及其与错配修复 (mismatch repair,MMR) 蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2表达缺失的相关性,并总结MSI散发性结直肠癌的临床病理学特征。方法：多重荧光PCR法检测散发性结直肠癌肿瘤组织DNA的微卫星不稳定性,免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)S-P法检测散发性结直肠癌肿瘤组织MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白的表达缺失,分析MSI发生与MMR蛋白表达缺失及临床病理特征的相关性。结果：75 例散发性结直肠癌检出MSI 21例(28%),包括 MSI-H 19例、MSI-L 2例,其他54例(72%)为MSS。检出MMR蛋白表达缺失16例(21.33%),其中15例(93.75%)为MSI-H、1例(6.25%)为MSS;MMR蛋白表达59例(78.67%),其中4例(6.78%)为MSI-H、2例(3.39%)MSI-L,其他53例为MSS。MSI组MMR蛋白缺失率(15/21,71.43%)显著高于MSS组(1/54,1.9%)（P<0.01）。MSI与患者年龄,是否黏液腺癌,肿瘤有无远处转移有关（P<0.01）,其中MSI-H好发于年龄>50岁、肿瘤无远处转移、MMR蛋白缺失人群,且类型以黏液腺癌为主。结论： 散发性结直肠癌肿瘤组织中MSI发生率高于MMR蛋白缺失率,并且MSI-H的散发性结直肠癌转移风险较低、预后较好。检测MSI 状态对提高结直肠癌的预防、诊断和治疗水平,降低结直肠癌的发病率和病死率有着重要意义。     

POLE/POLD1突变在肿瘤免疫治疗预后中的价值

摘 要：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已在多种肿瘤中显示出持续的临床疗效。错配修复蛋白缺陷(mismatch repair deficient,dMMR）或微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high,MSI-H）的转移性结直肠癌患者已从免疫治疗中获益。然而,部分PD-L1阴性和微卫星稳定（microsatellite stability,MSS）型结直肠癌患者对免疫治疗也有持续的反应。因此,为了给患者制定最佳治疗方案,选择能够识别免疫检查点阻断疗效的可靠生物标志物,实现精准治疗是至关重要的。DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE/POLD1是除MSI?鄄H和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）外,最具潜力的免疫治疗预测指标。全文就POLE/POLD1的分子机制及其突变在免疫治疗中的研究进展进行综述。     

结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗相关预测性标志物的研究进展

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）为代表的免疫疗法开辟了肿瘤治疗的新纪元。目前ICIs已经广泛应用于晚期转移性结直肠癌患者的治疗。预测性标志物是精确筛选可从ICIs治疗中受益的患者群体的重要工具。本文回顾并总结了目前ICIs治疗结直肠癌重要的预测性标志物及其研究现状,包括错配修复缺陷及微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷、DNA聚合酶ε/DNA聚合酶δ1以及PD-L1表达等。通过了解这些标志物对于结直肠癌ICIs治疗的响应及患者预后的预测价值,有助于指导临床医生筛选潜在获益人群,提高治疗效率,实现精准化治疗。     

免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的疗效及肠道菌群对其疗效影响的研究进展

随着免疫治疗领域的快速发展,越来越多的免疫检查点抑制剂被应用于临床。免疫治疗为结直肠癌晚期转移患者提供了一种新的治疗选择。研究证实,错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）状态的晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗更敏感,有较为客观及持续的临床反应。在肿瘤免疫治疗的应答中,肠道菌群被证实有一定的调节作用,部分细菌可通过免疫系统或机体代谢功能来影响免疫检查点抑制剂的疗效。随着研究的进展,肠道菌群不仅有望成为结直肠癌免疫治疗的疗效预测性生物标志物,也可能成为影响结直肠癌免疫治疗结果的关键调控因素,在今后的临床治疗中,为更多的晚期结直肠癌患者使用免疫检查点抑制剂获益带来可能性。     

微卫星不稳定性在胃癌预后及疗效预测中的意义

微卫星不稳定性(MSI)是由DNA错配修复(MMR)蛋白功能缺陷导致,与多种肿瘤发生发展、预后及疗效预测密切相关。微卫星高度不稳定(MSI-H)与错配修复蛋白缺乏(dMMR)可能是胃癌患者预后良好的预测因素,也可能是可切除胃癌化疗疗效的负性预测因素;同时MSI-H/dMMR是晚期胃癌免疫检查点抑制剂有效治疗的预测标志物,但对于晚期胃癌姑息化疗的预测作用尚未明确。文章就MSI/MMR状态与胃癌预后及疗效预测方面的相关性研究进展进行阐述。     

MSI-H结直肠癌患者的围手术期免疫治疗进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中DNA错配修复缺陷（mismatch repair-deficient,dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）的结直肠癌患者约占总数的10%～15%。目前，免疫检查点抑制剂（后文简称免疫治疗）已广泛应用于MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，但在可切除的局部进展期患者的新辅助治疗以及在Ⅲ期MSI-H/dMMR患者的辅助治疗中的应用尚处于临床研究阶段。本文概述目前免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗及辅助治疗中的相关研究进展，并展望免疫治疗在这类患者中的未来趋势。     

免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌患者治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂的出现,增加了许多实体肿瘤的治疗选择。尽管在黑素瘤和肺癌的治疗中效果良好,但大多数转移性结直肠癌患者无法从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂在错配修复功能缺失转移性结直肠癌患者中明确有显著和持久的临床反应,即使在既往多线治疗失败的群体中也是如此。然而,这种临床获益仅限于小部分肿瘤患者,约占转移性结直肠癌的4%。事实上抗程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)单抗对错配修复功能缺失转移性结直肠癌患者是无效的。迫切需要新颖的治疗策略使这些肿瘤具有免疫应答。破坏肿瘤的疗法(化学疗法,放射疗法和靶向疗法),从而释放肿瘤抗原,是免疫检查点抑制和其他疗法相结合的最直接的策略。这些标准疗法远没有像曾经担心的那样削弱免疫反应,反而还可以增强免疫应答。     

PD-1/PD-L1在dMMR/MSI-H结直肠癌患者临床试验中的研究进展

结直肠癌是目前常见的肿瘤之一,关于DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高频不稳定（MSI-H）结直肠癌PD-1/PD-L1免疫疗法是目前关注的热点,多项临床试验已取得良好的疗效,2017年NCCN指南更新推荐纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)作为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌二线或三线的药物选择。本文对当前dMMR/MSI-H结直肠癌特点、PD-1/PD-L1生物学功能、PD-1/PD-L1在结直肠癌中的治疗以及研究过程中出现的严重不良反应方面的研究进展作一综述。     

微卫星不稳定性检测在结直肠外科的应用及其临床意义

结直肠癌中约15%患者存在基因组微卫星高度不稳定(MSI-H),最新的美国国立综合癌症网络与中国临床肿瘤学会指南均推荐所有结直肠癌患者都要进行微卫星不稳定(MSI)检测以判断预后,并可以用于林奇综合征的诊断与筛查;早发性结直肠癌患者的MSI-H频率更高,且好发于近端结肠(右半结肠),所以临床上对于年轻的结直肠癌患者,尤其是右半结肠癌患者,更应该重视MSI的检测。MSI-H的结直肠癌患者预后更好,免疫治疗对于MSI-H的结直肠癌疗效显著,目前国内外指南均建议MSI-H的结直肠癌全线推荐免疫治疗,但是MSI-H的误诊可能导致免疫一线治疗患者疾病进展,所以结直肠外科医师需要积极探索新的错配修复基因通路蛋白、微卫星不稳定性的检测位点及新的检测方式,以提高诊断准确率。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在晚期结直肠癌的药物治疗进展

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,通过对肿瘤免疫逃逸机制的深入研究,程序性细胞凋亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞凋亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂对晚期结直肠癌的治疗疗效不断得到各项临床试验的证实,其中pembrolizumab及nivolumab已成为NCCN指南推荐对于错配修复基因缺失/高频微卫星不稳定的晚期结直肠癌患者标准治疗失败后的二线或三线治疗.本文对近年来多项PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗晚期结直肠癌的临床试验结果进行综述,并对可能预测抗PD-1/PD-L1抗体治疗效果的生物标志物相关研究进行文献复习.     

微卫星高度不稳定或错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗的探讨和展望

微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high,MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair-deficient,dMMR）结直肠癌对传统新辅助治疗方案的敏感性较低，免疫治疗的出现改变了MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗格局。从晚期疾病的后线治疗到一线治疗，甚至在早期结直肠癌的新辅助治疗，免疫治疗均展现出优异的疗效。全文探讨了结直肠癌新辅助免疫治疗的最新研究进展、目前存在的问题以及未来的发展方向，以期在临床实践过程中为MSI-H/d MMR结直肠癌患者制定个体化治疗方案提供参考。     

微卫星不稳定结直肠癌临床病理特征及生存预后

目的 国内外已有学者提出微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)状态可能是影响结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者预后的因素,同时提出微卫星不稳定结直肠癌患者存在较为特殊的临床病理特征,本研究旨在探讨微卫星不稳定CRC的临床病理特征及生存预后.方法 应用免疫组织化学方法检测2010-03-24-2015-12-24济南市第四人民医院60例CRC组织中人MutL蛋白同系物1(human mutl homologue 1,hMLH1)、人MutS蛋白同系物2(human muts homologue 2,hMSH2)及人MutS蛋白同系物6(human muts homologue 6,hMSH6)3种DNA错配修复蛋白表达缺失情况,判断肿瘤微卫星不稳定状态,并分析高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)和低度微卫星不稳定(microsatellite instability-low,MSI-L)/微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)不同组别间的临床病理特征及生存预后情况;应用Cox风险比例模型对可能影响CRC患者预后的因素进行多因素分析.结果 60例CRC患者的肿瘤组织中MSI-H为40.0%(24/60),MSI-L为31.7%(19/60),MSS为28.3%(17/60).MSI-H的CRC患者,与MSS和MSI-L患者相比,好发于右半结肠(χ2=6.279,P=0.043),黏液腺癌多见(χ2=6.025,P=0.049);3组在性别、年龄、分期、肿瘤浸润深度、淋巴结转移和分化程度差异无统计学意义.MSI-H患者的中位无病生存期(disease-free survival,DFS)为21个月,明显长于MSS的11个月及MSI-L的13个月,χ2=7.994,P=0.018.多因素Cox分析结果显示,淋巴结转移(P=0.013)和MSI(P=0.018)为CRC患者DFS的独立预后因素.结论 MSI-H的CRC患者与MSI-L及MSS相比,具有独特的临床病理特征且预后相对较好.检测MSI状态对提高CRC治疗水平,及改善预后有重要的临床意义.     

MMR/MSI在Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌辅助化疗

微卫星稳定性作为评价DNA错配修复系统(MMR)的功能标记,可作为Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者辅助治疗的风险评估有效工具.全文从错配修复基因/微卫星不稳定性与结直肠癌发生及其在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌化疗辅助治疗中的应用方面进行综述.     

筛查结直肠癌DNA错配修复基因缺失的方法分析

目的:通过对筛查结直肠癌DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因缺失两种最常用的检测方法的分析,寻找更为经济有效的检测策略。方法:分析新疆医科大学第一附属医院2018年9月至2019年9月收治并行手术的结直肠癌患者的肿瘤组织223例,采用免疫组织化学法检测平台检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6的表达缺失情况,PCR-毛细管电泳法检测肿瘤微卫星不稳定(microstatellites instability,MSI)状态。结果:在223例结直肠癌中,27例(12.1%)MMR蛋白表达缺失(MMR deficiency,dMMR),196例(87.9%)MMR蛋白表达完整(MMR proficient,pMMR)。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的缺失率分别为9.0%(20/223)、1.8%(4/223)、2.7%(6/223)和9.4%(21/223)。包含PMS2和MSH6的2种抗体试验筛查dMMR结直肠癌的灵敏度和特异度与4种抗体试验(MLH1、MSH2、PMS2、MSH6)的灵敏度和特异度均相同。微卫星高度不稳定(MSI-high,MSI-H)27例(12.1%),微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)196例(87.9%),无微卫星低度不稳定(MSI-low,MSI-L)。BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27共6个位点的灵敏度分别为88.9%、92.6%、96.3%、70.4%、92.6%、77.8%。将MSI定义为3种标记(NR-21、NR-27、BAT-26)至少有1处不稳定时,得出的结果与6种标记组(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、MONO-27)完全相同。结论:简化的两种检测方案为结直肠癌dMMR/MSI的鉴定提供了更为简便、可靠、价格低廉的方法。     

免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌的研究进展

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤.免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫逃逸中发挥着至关重要的作用,成为抗肿瘤免疫治疗的热点.免疫检查点抑制剂在多种实体瘤的治疗中取得了令人瞩目的效果.在结直肠癌的治疗领域,尤其是针对微卫星不稳定(MSI)和(或)错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者,检查点抑制剂亦显示出了良好的疗效及安全性.本文概...     

结直肠癌分子分型临床研究进展

结直肠癌是生物学高度异质性的肿瘤,染色体不稳定性(chromosomal instahility,CIN)、微卫星不稳定(microsatel liteinstability,MSI)、通过CpG岛甲基化的表基因沉默(epigenetic sileneing through the CpG Island Methylator phenotype,CIMP)是目前临床预测、预后和指导治疗的重要分子机制。随着分子生物学技术的不断进步,可以根据CIN,MSI,CIMP在遗传学和表遗传学中的表达状态将CRC分6个亚群,即MSI-H,CIMP-H;MSI-H,CIMP-Low/0;MSI-L/MSS,CIMP-H;MSI-L,CIMP-Low;MSS,CIMP-Low;MSI-L/MSS,CIMP-0,它们在临床、病理、分子特征、治疗反应和生存期都有所不同。因此,对结直肠癌进行分子分型有利于判断患者的临床预后和指导临床治疗。文章就以上问题进行了综述。     

微卫星稳定型直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的研究进展

2015年首次发现高度微卫星不稳定（microsatellite instable-high,MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair deficiency,dMMR）型结直肠癌对免疫治疗敏感,开启了结直肠癌的免疫治疗时代。然而,微卫星稳定（microsatellite stable,MSS）型结直肠癌对免疫治疗并不敏感。术前新辅助放化疗是目前局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer,LARC）的标准治疗方式,其临床完全缓解率为20%～30%、病理完全缓解率为5%～44%。为了提高术前新辅助同步放化疗的缓解率,提出通过联合免疫治疗以提高缓解率。2020年在2023年美国临床肿瘤学会年会上,首次展示了新辅助放化疗联合免疫治疗用于治疗MSS型直肠癌的成果。本文旨在回顾近年来MSS型局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合免疫治疗的研究进展,并对前景进行展望。     

结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展

目前免疫治疗正在非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等各个瘤种中如火如荼地开展,其治疗方法也多种多样,包括肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗等,但目前结直肠癌免疫治疗主要集中于免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂等).自从PD-1/PD-L1抑制剂在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者...     

错配修复缺陷对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响

目的: 探讨错配修复缺陷对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响。方法:回顾性分析于2012年2月至2015年2月在中山大学附属第六医院应用贝伐珠单抗联合化疗和单纯化疗治疗转移性结直肠癌的患者资料,包括临床病理特征和随访信息,应用Kaplan-Meier生存曲线研究总生存时间(overall survival, OS)和临床病理特征的关系,通过多因素COX模型评估对贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的预后影响因子。结果: 纳入163例转移性结直肠癌患者,贝伐珠单抗组95例,单纯化疗组68例。队列中123例患者检测MMR (mismatch repair) 状态,其中13例伴有dMMR(MMR-deficient)。贝伐珠单抗组, dMMR患者和无错配修复缺陷(mismatch repair-proficient, pMMR) 患者的中位OS分别为41.0月和24.9月 (HR=0.12, 95%CI: 0.017-0.89, P=0.0013),而单纯化疗组则出现相反的趋势,dMMR患者和pMMR患者中位OS分别为8.8月和19.7月(HR=11.26, 95%CI: 2.7-48.0, P<0.001)。多因素COX模型纳入年龄、CEA值、KRAS基因、MMR状态和治疗分组,MMR状态*治疗分组交互项是本队列晚期结直肠癌患者OS的独立影响因素(Pinteraction=0.037)。结论: 与单纯化疗相比,错配修复缺陷的贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的患者总生存时间延长。