结直肠癌药物开发的现状与前景——从临床证据到机制探索

氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗和抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗是目前结直肠癌治疗中的5类基础药物.根据不同的临床证据,其各自定位和彼此组合亦不相同.目前,结直肠癌药物治疗领域内的热点问题包括：（1）开发新药与新型药物组合;（2）评估分子靶向治疗药物在结直肠癌辅助治疗中的价值;（3）优化分子靶向治疗药物的最佳配伍方案;（4）探索分子标志物指导下的个体化治疗模式.现结合2011年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO-GICS）的相关数据,分别就以上问题作一简介,以示抛砖之意.     

VEGF靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)是世界范围内癌症发病与致死的主要因素,近几年分子靶向治疗的临床应用为晚期结直肠癌治疗带来了曙光。贝伐珠单抗被批准应用于一线和二线晚期结直肠癌的治疗,促使了以血管内皮生长因子(VEGF)为作用靶点的靶向治疗药物不断涌现,并在临床试验中取得显著疗效。笔者就VEGF靶向治疗及其生物标志物在晚期结直肠癌中的研究进展进行综述。     

直肠癌的靶向药物治疗

近些年,在晚期结直肠癌中靶向治疗明显延长了患者生存期.但是这些大规模的临床研究数据主要来自以结肠癌为主的欧美人群.在我国,直肠癌发病率高,约占全部结直肠癌50％[1].并且由于直肠的特殊解剖结构,易出现局部复发和血行转移（如肺转移）.同时,直肠癌术式的选择也直接影响着患者长期生存的生活质量.因此直肠癌的治疗较结肠癌而言要更复杂,更需要在多学科指导下进行综合治疗.针对直肠癌如何合理地应用抗血管生成类的靶向药物（如贝伐珠单抗）和抗EGFR单抗类的靶向药物（如西妥昔单抗和帕尼单抗）,是我们临床实践需要关注的重点之一.     

三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究进展

三阴性乳腺癌缺乏ER、PR及Her2受体的表达,现有的内分泌治疗和分子靶向治疗无法应用.相较于其他分子类型的乳腺癌,三阴性乳腺癌的复发率、转移率及病死率仍较高.除发掘更有效的化疗药物及方案外,研究对三阴性乳腺癌有效的分子靶向治疗药物也至关重要.目前已开发出针对不同靶点的靶向药物主要包括以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物,以希妥昔单抗和帕尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体药物及以iniparib、olaparib和veliparib为代表的PARP抑制剂.虽然这些药物在细胞实验和动物模型研究中都表现出出色的抗肿瘤活性,它们在临床试验中的疗效却不甚理想.本文将就近年三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究的不同分子靶点及相应的分子靶向药物临床应用的研究上取得的进展做一综述.     

分子靶向药物在胃肠道肿瘤综合治疗中的应用

分子靶向药物在晚期胃肠道肿瘤治疗中,被证实可提高患者的客观缓解率并延长总生存期.因此,其在局部进展期胃肠道肿瘤综合治疗中的价值被逐渐重视.曲妥珠单抗用于HER-2基因阳性的局部进展期胃癌新辅助化疗中的临床研究正在进行中,结果值得期待.大量研究证明,西妥昔单抗联合化疗对于KRAS基因野生型潜在可切除的结直肠癌肝转移患者,能提高手术切除率并延长总生存期;而贝伐珠单抗在KRAS基因突变型结直肠癌肝转移术前转化治疗中的作用正在评估中.对于可切除的结直肠癌肝转移,虽现有的证据显示,分子靶向药物在新辅助治疗中未能带来长期生存益处,但最终结论仍存议甚多.对于局部进展期直肠癌患者,新辅助化疗中的西妥昔单抗在二期临床研究中未能显示治疗获益,贝伐珠单抗的作用同样需要在三期临床研究后进一步证实.与晚期肿瘤单一治疗模式不同,在肿瘤综合治疗中,需要系统评估分子靶向药物与细胞毒药物、手术以及放疗之间可能的相互影响及协同作用,制定出科学并适用于临床实践的综合治疗模式.     

结直肠癌肝转移的分子机制研究进展

目的对近年来国内外就结直肠癌肝转移的分子机制研究进展的文献进行总结,旨在为结直肠癌肝转移的诊治及研究提供帮助。方法复习近年来国内外针对结直肠癌肝转移的文献并进行综述。结果影响结直肠癌肝转移的分子机制复杂,如microRNA-192可通过多个靶点抑制结直肠癌肝转移,microRNA-181a则可以促进结直肠癌肝转移。转化生长因子β(Transforming growth factor beta,TGF-β)通过抑制细胞增殖和Smad依赖性信号传导诱导细胞凋亡,起到抑制肿瘤生长的作用。CEA水平的升高不仅对结直肠癌的诊断提供帮助,作为结直肠癌患者的预后指标,CEA还影响结直肠癌细胞在血管中的存活、改变肝脏微环境以及循环肿瘤细胞在肝脏中的黏附和存活,促进肝转移。结论结直肠癌肝转移的分子机制尚未完全阐明,通过对结直肠癌肝转移机制的深入研究,可为结直肠癌肝转移提供分子靶向治疗靶点,如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等。检测结直肠癌患者血清学CEA的变化,可以有助于结直肠癌的诊断、判断复发和预后以及转移情况。     

结直肠癌靶向治疗研究进展

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,近年来靶向治疗的成功应用为大肠癌病人带来了新的希望。针对血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体（贝伐单抗和西妥昔单抗）已在临床上广泛应用。靶向治疗药物可明显改善晚期病人的存活率和生存质量。各国学者的多项临床和实验研究表明:西妥昔单抗与细胞毒药物联合应用可明显提高疗效,且其疗效与病人的k?ras基因突变发生率明显相关。     

结直肠癌治疗研究进展（2008年美国临床肿瘤学会年会新进展要点）

为期4d的第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上共有392篇有关结直肠癌的研究报道。涉及结直肠癌预防、治疗、肿瘤复发转移预测、药品经济学等领域。在治疗方面,新药、新方案的临床研究,特别是肿瘤分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性研究有多篇报道,并进行了大会报告、交流,使结直肠癌的靶向治疗上了一个新台阶,促进了结直肠癌药物治疗进展。有关老年病人、术后辅助治疗以及新药物组合等方面也有多组报道,因内容较多不可能逐一介绍,仅就几个突出的研究结果以及利于解决当前临床遇到的问题进行综述。     

跨越曲妥珠单抗时代乳腺癌靶向治疗策略

乳腺癌是一个复杂的异质性疾病。随着分子生物学技术的进步,乳腺癌靶向治疗进展很快。从1997年美国食品与药物管理局（FDA）批准抗HER?2的分子靶向治疗药物--曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌,开创了乳癌分子靶向治疗的时代。以后有多靶点药物拉帕替尼、血管表皮生长因子抑制剂贝伐单抗相继用于临床治疗。还有很多批准用于其他恶性肿瘤的靶向药物如吉非替尼、索拉非尼等也有一些II期研究显示了在乳腺癌治疗中的活性。另外,T?DM1等新药也在进行II/III期临床研究。     

2017.V1版《NCCN直肠癌诊治指南》更新解读

<正>2016年11月23日美国国立综合癌症网络在线发布了2017.V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》。该指南与2016.V2版的《NCCN结直肠癌诊治指南》比较,有四处重要更新:(1)建议服用小剂量阿司匹林作为结直肠癌(CRC)术后的二级化学预防;(2)RAS野生型转移性结直肠癌(m CRC)的一线靶向治疗中,表皮细胞生长因子受体(EGFR)单抗仅限用于左半结肠     

结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展

结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%,肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。对于判断为不可切除的肝转移灶,经过综合治疗,使肿瘤缩小,进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶,称为转化治疗。转化治疗可分为以化疗±靶向为主的系统治疗及局部治疗。本文重点综述近年来结直肠癌肝转移转化治疗相关研究成果:(1)梳理肝转移癌手术可切除性评估标准;(2)探讨疗效评估、手术时机及肿瘤侧性对转化治疗方案选择的影响等临床问题;(3)总结转化治疗方案新进展,包括经典双药方案、三药联合的加强方案、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、多种局部疗法以及门静脉栓塞/两步肝切除、联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除术在转化治疗中的应用效果。本综述通过分析结直肠癌肝转移转化治疗现有问题,以期为结直肠癌肝转移的临床治疗发展提供参考。     

肝细胞癌血管生成及抗血管生成治疗的研究进展

肝细胞癌（HCC）发生发展与肝癌血管生成存在密切的关系,临床上已逐步开展抗肝癌血管生成治疗.目前的研究表明,肝癌血管生成与血管生成促进因子和抑制因子及其信号转导通路有关,抗肝癌血管生成的药物研发在肝癌血管内皮细胞生成与抑制的理论基础上逐步开展,如贝伐单抗、索拉非尼、沙利度胺、西妥单抗等药物在临床取得一定的疗效,靶向分子药物相互联合治疗、靶向分子药物与TACE.联合治疗等治疗理念已逐步开展研究.本文对近年肝癌血管生成的相关因素,抗肝癌血管生成的机制和治疗方式、效果、进展做一综述.     

肾细胞癌的靶向治疗药物研究现状

靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段,其药物从作用机制主要分为两类:血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)和抑制mTOR途径.最近开发的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂,能靶向作用于肾癌的酪氨酸激酶和细胞内通路,产生抗肿瘤作用.本文综述较有前景的靶向药物,包括舒尼替尼( Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐单抗(Bevacizumab)及替西罗莫司Temsirolimus.     

EGFR分子靶向治疗肝胆肿瘤的研究进展

随着对肝胆肿瘤研究的不断深入,针对癌细胞异常通路和靶点的药物已经取得了很大的进展.目前针对表皮生长因子受体(EGFR)分子靶向药物已广泛应用于肝胆肿瘤的治疗,相对于传统化疗药物其已显现出其独特的优势,但其长期应用易出现耐药.笔者就EGFR分子靶向治疗在肝胆肿瘤的中的临床应用及其耐药机制方面进行综述,以期能对临床治疗提供新的思路.     

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根据病人状况和治疗目标设定治疗策略是目前结直肠癌重要治疗原则。对于潜在可切除的转移性结直肠癌,更高的肿瘤缓解率将不可切除病灶转化为可切除病灶的概率进一步提高,达到延长总生存期甚至治愈的目的,因此选择客观缓解率高的联合方案更适合;对于不可切除但肿瘤进展迅速同时合并明显临床症状的病人,缩小肿瘤、延长肿瘤控制时间、改善生活质量应作为主要治疗目标,因此具备近期疗效高的联合方案适于该类病人;对于肿瘤进展缓慢的不可切除的转移性结直肠癌,选择毒性反应相对较小的方案延缓肿瘤增长应作为合理的策略,单药对该类病人也具有一定价值。临床研究证实分子靶向药物联合化疗进一步提高了转移性结直肠癌的客观疗效以及生存期,但在转移性结直肠癌综合治疗中如何根据病人状况及肿瘤特点,通过多学科协作分析,筛选出分子靶向药物敏感的疗效预测因子、探讨分子靶向药物与细胞毒药物之间的相互作用、探寻其耐药机制,合理应用分子靶向药物,优化最佳治疗方案,并选择恰当的时机、是实现治疗目标、改变病人疾病转归的重要保证。     

肾癌分子靶向治疗的现状和进展

肾细胞癌是泌尿外科中的常见疾病,目前针对肾细胞癌的治疗热点主要集中在分子靶向治疗方面,主要是针对血管内皮生长因子及其受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、表皮生长因子受体等,其一线治疗在无进展生存期及总生存期上优于细胞因子.主要的药物包括:舒尼替尼(Sunitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、Pazopanib(GW786034)、Temsirolimus (CCI一779)、Lapatinib(GW572016)及Everolimus(RAD001).     

晚期结直肠癌的治疗现状

结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一.近年来其早期诊断率虽然有所提高,但大部分病人确诊时已属于晚期.这些病人治疗效果差,预后不良.随着科学技术水平的提高,新的外科技术、放化疗技术以及新型分子靶向药物应用于临床,晚期结直肠癌治疗有了长足进步.本文对近年来晚期结直肠癌的治疗现状作一综述.     

肾癌的单药物治疗和联合治疗

目前已开展许多单药物及联合应用治疗肾癌(renal cell carcinoma)的临床试验.文献报道了六种研究领域:单克隆抗体、小分子物质、疫苗、第二代紫杉烷类、九肽类和免疫调节剂;14种不同作用机制的单药物:甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、贝伐单抗(bevacizumab)、沙立度胺(thalidomide)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、硼替佐米(bortezomib)、疫苗复合热休克蛋白(HSPPC-96)、BAY 59-8862、ABT-510、肾癌相关蛋白(G250)、CCI-779、血管内皮细胞生长因子抑制物(SU5416)、蛋白酪氨酸激酶(PTK/ZK)和蛋白质偶氮胭脂红B离子缔合物表皮生长因子(ABX-EGF);五种联合治疗方案:原发生物效应调节剂(白细胞介素2和α-干扰素)、化学治疗或以沙立度胺为基础的治疗.同时,肾癌的生物学机制研究取得显著进展,尤其是肿瘤血管发生,亦出现了分子靶向疗法.因此作者对肾癌的单药物治疗和联合治疗展开综述.     

N Engl J Med:派姆单抗联合阿西替尼对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌患者的治疗

正肾细胞癌对于免疫治疗及抗血管生成治疗药物具有良好的疗效。抑制血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路的分子靶向药物——舒尼替尼,是目前国内外指南推荐的一线治疗药物。随着越来越多的新型免疫检查点抑制剂的不断获准上市,晚期肾细胞癌患者的治疗迎来了新的曙光。前期一项临床1b期试验证实,阿西替尼(VEGF受体络氨酸激酶抑制剂的分子靶向药     

K-ras基因在结直肠癌中的表达及与病理的关系

目的检测结直肠癌中K-ras基因突变情况,探讨其与结直肠癌患者病理资料的关系,为患者的靶向治疗提供基础。方法检测长海医院收治的200例结直肠癌患者K-ras基因突变情况,结合其病理资料进行统计分析。结果 K-ras基因突变者56例(28%),K-ras基因突变与肿瘤的淋巴结转移、肝转移及TNM分期关系密切(P<0.05),而与年龄、性别、肿瘤浸润深度及肿瘤分化程度等无明显相关性(P>0.05)。结论 K-ras基因突变的检测有助于筛选对抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶向治疗药物有效的结直肠癌患者。