低氧细胞应激的HIF-1信号通路

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成,在低氧下其能激活多种靶基因的转录,在细胞、组织生长发育和生理应激,以及某些病理过程中具有重要的作用.近10年来,有关HIF-1在细胞低氧应激时的信号转导通路,特别是HIF-1α介导的基因转录调控的研究取得了巨大进展.     

缺氧诱导因子1α与宫颈癌关系的研究进展

缺氧诱导因子1(HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,是一种重要的缺氧应答调控因子,其生物学效应由HIF-1亚基实现的。HIF-1在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管形成、细胞增殖与凋亡等很多方面都起着重要作用。本文就HIF-1的生物学特性,HIF-1在宫颈癌发生中的作用和其对预后的影响等研究进展进行综述。     

以HIF-1α为靶点的抗肿瘤药的研究现状

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,它能够与靶基因结合,通过转录以及转录后的调控,使机体对缺氧、缺血产生适应性反应.HIF-1是由α和β亚基组成的异二聚体,α亚基表达受低氧诱导,是HIF-1稳定性和活性的决定基因,对于肿瘤组织的生长具有重要意义,因此,以HIF-1α为靶点的抗肿瘤药的研究,对于肿瘤的治疗具有深远的影响.     

HIF-1与疾病相关性研究进展

哺乳动物和人体内细胞存在着一类介导低氧适应性反应的转录因子,能激活许多低氧反应性基因(hypoxia responsive genes,HRG)的表达,它们是在低氧条件下维持氧稳态的关键性物质,称为低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)。HIF-1是由α和β两个亚基组成的异二聚体,其活性主要由HIF-α亚基决定;HIF-1是调节氧稳态的核心转录因子。在机体的病理和生理过程中起关键作用,且与人类众多疾病有着密切联系。结合目前有关文献,本篇综述将阐述HIF-1与胃食管疾病、肿瘤、心血管疾病、肺动脉高压、神经系统疾病相关性。     

缺氧诱导因子1与妊高征发病研究进展

缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)是一种缺氧反应基因的中介因子,可传导缺氧信号,激活一些与缺氧有关的基因,使细胞适应低氧环境,同时也可引起多种病理变化。研究表明,HIF-1参与了与妊娠高血压综合征(简称妊高征)相关的低氧反应,在妊高征的发现及病理生理过程中起重要作用。本文就HIF-1与妊高征关系方面的研究进展作一综述。1 HIF-1的结构HIF-1属于BHLH-PAS蛋白家族,由HIF-1α和HIF-1β2个亚基组成的异二聚体结构[1]。每个亚基的N末端都有basic helix-loop-helix(bHLH)结构和PER-ARNT-SIM(RAS)的同源结构…     

低氧诱导因子-1α促进骨折愈合机制的研究进展

骨折愈合是指骨折断端组织的修复反应,有骨系细胞、炎症细胞及一系列细胞因子的共同参与.其中,低氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor,HIF-1)作为低氧环境中主要表达的转录调节因子,可通过调控血管生成、促进炎症细胞的迁移以及募集骨祖细胞、促进骨折部位细胞分化等多种方式参与骨折的愈合过程[1-2].已有研究证实,HIF-1由α、β两个亚基构成,其中HIF-1β为稳定表达组分,而HIF-1α作为氧调节蛋白,是HIF-1发挥上述生物活性的主要作用亚基.现就HIF-1α促进骨折愈合机制的研究进展综述如下.     

缺氧诱导因子-1α与肿瘤关系的研究进展

缺氧是实体肿瘤微环境特征之一,与肿瘤发展、浸润、转移等恶性生物学行为密切相关。肿瘤细胞对缺氧的自身调节和适应是通过启动一系列缺氧适应性反应。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）被认为是肿瘤缺氧适应性反应的中心启动分子。HIF-1由α、β亚基以异源二聚体形式组成,其中HIF-1α是唯一的氧调节亚基,决定HIF-1的活性。当氧浓度过低时,HIF-1α蛋白表达增加,并通过调控多种靶基因表达,产生一系列生理效应适应相对低氧环境,参与肿瘤生长、浸润和转移。目前已在多种恶性肿瘤中检测到HIF-1α蛋白高表达,故特异性针对HIF-1α及其靶基因表达有望为肿瘤治疗提供新思路。现将HIF-1α与肿瘤发展及肿瘤治疗的相关研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1与恶性肿瘤关系的研究进展

低氧是恶性肿瘤微环境的特征之一,缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞适应低氧环境的重要调节因子.HIF-1是低氧环境下的氧调节型α亚基与组成型β亚基形成的稳定的异二聚体,其促进肿瘤血管生成、上调并激活基质金属蛋白酶及赖氨酸氧化酶等细胞因子及信号通路、诱导特异性微RNA生成,参与多种恶性肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等相关生...     

HIF-α在乳腺癌发生发展中的作用

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是由α和β亚单位组成的异源二聚体,其中HIF-1α作为HIF-1的活性亚基,在多种肿瘤中的表达均增高,参与调控癌细胞凋亡、上皮间质化、肿瘤血管生成、癌细胞能量代谢以及化疗药物耐受等.笔者就HIF-1α在乳腺癌发生和发展中的作用进行综述.     

缺氧诱导因子1与子宫内膜肿瘤血管生成

缺氧诱导因子(HIF)是一类重要的调节缺氧反应基因的转录因子,由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,在多数肿瘤中表达增高,与肿瘤的生长及其肿瘤血管生成密切相关。在雌二醇诱导子宫内膜肿瘤血管的生成中,HIF-1α是重要的中介物,雌二醇可能通过HIF-1α诱导血管内皮生长因子表达发挥作用,进而促进子宫内膜肿瘤的发生。因此抑制HIF活性可能是治疗癌症的一种途径。     

缺氧诱导因子-1在心血管疾病中的作用机制研究进展

缺氧诱导因子（HIF-1）是转录因子HIF家族的一员，其由α和β两个亚基组成，是调节全身缺氧引起的生理和病理改变的关键成分，在心血管疾病的发生、发展中也起到重要作用。本文总结了HIF-1在心血管疾病中可能的作用机制，如血管内皮损伤与功能障碍、心肌纤维化、心肌肥厚、心肌细胞凋亡、自噬、血管生成。     

缺氧诱导因子-1与肿瘤血管生长

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是调节缺氧反应基因的一个核转录因子，由α和β两种亚基组成，在肿瘤血管生长、转移中起重要的作用。本文就HIF-1的结构和功能与活性调节及参与信号转导作用等方面的研究进展作一综述。     

艾迪注射液对氯化钴诱导的Hela细胞缺氧诱导因子-1蛋白稳定及转录活性的影响研究

目的研究抗癌中药复方艾迪注射液对缺氧诱导因子-1(HIF-1)蛋白稳定性及转录活性的影响。方法MTT法检测艾迪注射液对Hela细胞增殖的影响。构建缺氧诱导因子-1的荧光素酶报告基因Hypoxia-responsive element-luciferase reportor gene(HRE-LUC)利用双荧光素酶顺式报告系统,氯化钴模拟化学缺氧条件,检测不同浓度艾迪注射液对HRE-LUC相对荧光素酶值的影响。Western blot在蛋白质水平进一步验证在此条件下艾迪注射液对HIF-1α亚基蛋白稳定性的影响,RT-PCR进一步验证在此条件下艾迪注射液对HIF-1下游靶基因腺苷酸激酶3(AK3)转录水平的影响。结果艾迪注射液对Hela细胞增殖有明显的抑制作用。艾迪注射液200、300、400mL/L培养基组特异性地抑制缺氧条件下Hela细胞HRE-LUC相对荧光素酶值(P<0.05),且抑制作用随剂量增加而增强;Western blot显示艾迪注射液抑制氯化钴诱导的HIF-1α蛋白聚集,且抑制作用随剂量增加而增强;RT-PCR证实不同剂量的艾迪注射液均有抑制AK3基因转录的作用。结论艾迪注射液对Hela细胞的增殖具有明显的抑制作用,其抗癌机制可能与抑制HIF-1α亚基蛋白稳定性及降低其转录活性有关。     

子宫腺肌病中HIF-1α，与MMP-2的表达及临床意义

目的研究缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与金属蛋白酶-2（MMP-2）在子宫腺肌病（AM）中的表达情况,探讨其在AM发生发展中的作用。方法应用免疫组化（SABC）检测90例AM标本,36例卵巢子宫内膜异位囊肿及30例正常子宫内膜中的HIF-1α及MMP-2的表达。结果HIF-1α在AM的异位内膜及在位内膜组织中的表达75．0％和42．9％,差异有统计学意义（P〈0．01）。HIF-1α与MMP-2在AM组织中表达与正常子宫内膜比较。差异有统计学意义（P〈0．05）,HIF-1α与MMP-2在卵巢子宫内膜异位囊肿及正常子宫内膜中表达（P〈0．05）,HIF-1仪及MMP-2在AM组织与卵巢子宫内膜异位囊肿阳性表达差异无统计学意义（P〉0．05）。HIF-1α及MMP-2在AM的表达呈正相关（r=0．341,P=0．001）。结论HIF-1α及MMP-2可能促进子宫内膜在子宫肌层的种植生长起协同作用。     

缺氧诱导因子-1与泌尿系肿瘤

1992年Semenza和Wang在低氧的肝癌细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现一种蛋白特异性地结合于红细胞生成紊(EPO)基因增强子的寡核苷酸序列．命名为缺氧诱导因子-1(HIF-1)。缺氧诱导因子-1(hypoxia—inducible factor L HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子。作为细胞氧平衡和缺氧诱导基因表达的中心调节子。HIF-1在缺氧条件下。其α蛋白水平和与DNA结合活性增加。缺氧的微环境存在于多数肿瘤组织中．近年研究表明HIF-1与肿瘤发生、发展密切相关。它不仅在肿瘤细胞及其转移灶细胞中过度表达；而且能诱导肿瘤组织中异常基因的表达；同时对肿瘤细胞生长与凋亡均有重要影响。     

VHL基因和HIF-1α在肾细胞癌中的研究进展

VHL基因是典型的抑癌基因,定位于常染色体3p25-26区域,其产物pVHL能与Elongin B-C、CUL2、Rbx1蛋白组成VHL-ElonginB/C-CUL2-Rbx1复合物,参与人体内多种蛋白的降解过程,同时和转录调控、细胞增殖、凋亡、肿瘤的侵袭和转移有关。多数肾透明细胞癌存在VHL基因的异常,主要包括VHL基因突变、甲基化和杂合性缺失。HIF-1是由α和β两个亚基组成的异源二聚体,其可通过调控红细胞和肿瘤血管生成、能量代谢、细胞周期以及细胞凋亡来促进肿瘤生长。VHL基因可通过抑制HIF1α的表达来抑制无氧代谢、血管生成、促红素生成及细胞侵袭等从而抑制肿瘤生长、侵袭及转移。同时在研究时发现VHL蛋白可以调控HIF-1αmRNA的表达,阐明其分子机制可为以VHL、HIF-1α为靶点的肾透明细胞癌的基因治疗提供进一步的理论依据。     

葡萄糖转运蛋白在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

目的：探讨葡萄糖转运蛋白（Glucose transporter，Glut）的两种异构体Glutl、Glut3及缺氧诱导因子-1（Hypoxia induciblefactor-1，HIF-1）的亚基HIF—1α，在非小细胞肺癌中的表达及临床意义。方法：选取34例手术切除非小细胞肺癌（包括癌组织和癌旁组织）和17例肺良性病变标本，用免疫组织化学法测定Glutl、Glut3及HIF-1α在肺组织中的表达；用RT—PCR半定量检测Glutl、Glut3及HIF-1α的mRNA表达；用Western Blot检测Glutl、Glut3及HIF-1α蛋白的表达，并测两者相关性。结果：Glutl、Glut3及HIF-1α在肺癌组织中mRNA相对含量为0．689&#177;0．245、0．506&#177;0．246、0．693&#177;0．248，对应癌旁组织为0．338&#177;0．157、0．482&#177;0．238、0．351&#177;0．184，Glutl和HIF-1α在肺癌组织中显著升高（P〈0．001），而Glut3差别无显著性（P〉0．05）。Glutl、Glut3、HIF—1α在癌组织中蛋白相对含量为0．582&#177;0．247、0．551&#177;0．251、0．525&#177;0．246，癌旁组织为0．288&#177;0．151、0．436&#177;0．224、0．261&#177;0．135，在肺良性病变中为0．291&#177;0．142、0．402&#177;0．206、0．271&#177;0．176，Glutl和HIF-1α在癌组织中的表达均明显高于癌旁组织（P〈0．001）和肺良性病变组织（P〈0．001）；而Glut3差别无显著性（P〉0．05）。Glutl和HIF-1α在低分化组明显高于中高分化组（P〈0．05），Ⅲ期明显高于Ⅰ和Ⅱ期（P〈0．05），且HIF-1α的表达与Glutl明显相关（r=0．854，P〈0．01）。结论：在非小细胞肺癌中，Glutl和HIF-1a存在高表达，其表达与细胞分化程度、TNM分期密切相关，且Glutl和HIF-1α具有相关性。     

世居藏族人群血清缺氧诱导因子-1α与动脉血氧分压的关系及临床意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在世居藏族及移居汉族人群血清中的水平，分析其与动脉血氧分压（PaO2）的关系和临床意义。方法选取符合标准的世居藏族（藏族组）及移居汉族（汉族组）自愿者各40名，检测其血清中HIF-1α水平，测定PaO2。结果藏族组与汉族组血清HIF-1α、PaO2水平比较，差异无统计学意义（P〉0．05）。汉族组血清HIF-1α水平与PaO2之间呈负相关（r=-0．475，P〈0．05）。藏族组血清HIF-1α水平与PaO2无直线相关性（r=-0．270，P〉0．05）。结论藏族与汉族人在低氧到一定程度时，血清中HIF-1α水平都升高，水平是相同的，但是与Paoz关系不同。     

HIF-1α在原发性肝癌中表达的意义

0引言研究表明，大多数肿瘤特别恶性肿瘤在发生发展过程中，其肿瘤组织内部普遍存在相对缺氧区域．缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是细胞在缺氧条件下产生的一种核转录因子，与肿瘤生长浸润转移、血管生成密切相关．我们应用免疫组织化学（sP法）检测原发性肝癌及其相应癌旁肝组织、正常肝组织中HIF-1α的表达情况，探讨其在原发性肝癌的发生发展中的意义．     

HIF-1α表达与宫颈癌生物学行为关系的研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α在宫颈癌中的表达及意义。方法采用免疫组化方法，回顾性研究109例宫颈癌中HIF-1α的表达，并与10例正常官颈组织、16例宫颈上皮内瘤变作同步时比。结果正常宫颈、宫颈上皮内瘤变、宫颈原位癌、宫颈浸润癌组织中HIF-1α的阳性表达率分别为0％、12.5％、43．5％、81．4％。宫颈原位癌和宫颈浸润癌组织中HIF-1α表达显著高于正常宫颈和官颈上皮内瘤变（P〈0．01）。在不同组织学分级（即高、中、低分化）的官颈浸润癌组织中，HIF-1α的阳性表达率逐渐增高，与组织学分化程度呈负相关（r=-0．769，P〈0.01）；临床分期Ⅲ期宫颈癌中HIF-1α的表达明显高于Ⅰ期，Ⅳ期明显高于Ⅱ期（P〈0．01）；但不同病理类型宫颈癌组织中HIF-1α的表达差异无统计学意义（P〉0.05）。结论HIF-1α是宫颈癌形成的早期事件，其水平升高可能导致肿瘤向恶性表型发展，HIF-1α有可能成为新的早期筛查和判断官颈癌生物学行为的诊断指标。