拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后YMDD变异患者追踪观察

探讨拉米定治疗慢性乙型肝炎过程中YMDD变异发生情况及变异后继续服用拉米夫定治疗的短期疗效观察。76例经拉米夫定治疗48周后病毒阳性的患者，对其治疗前和治疗后的血清进行YMDD变异检测，对变异患者继续治疗12周以观察其疗效。治疗前YMDD变异检测未发现变异株，治疗48周时14例HBVDNA阳转的患者中11例检测到YMDD变异（8例为YMDD，3例为YIDD变异），其中2例ALT正常，9例ALT异常。2例ALT正常的患者在观察下继续拉米夫定治疗12周后，HBVDNA持续阳性；9例ALT异常的患者联合使用干扰素后，7例ALT降至正常，病毒转阴。2例ALT仍持续波动，病毒持续阳性（但数值低于治疗前的水平）。长期拉米夫定治疗的患者出现病毒反跳与YMDD变异有关，变异后继续拉米夫定治疗不会加重病情，联合治疗可能会取得较好的疗效。     

干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株慢性乙型肝炎

新一代核苷类似物拉米夫定作为抗乙型肝炎病毒(HBV)感染的有效药品用于临床已取得了较好疗效，但因YMDD变异株的出现，又使部分慢性乙型肝炎(CHB)的治疗复杂化。目前尚无理想的抗YMDD变异病毒治疗方案，我们用干扰素联合拉米夫定治疗YMDD变异株CHB近两年，效果比较满意。     

拉米夫定重治疗既往YMDD变异慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的疗效。方法既往出现YMDD变异,改用阿德福韦酯治疗HBVDNA转阴后再次复阳或直接停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者27例和首次接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者29例,均给予拉米夫定100mg口服,每日1次,观察96周。结果在48周时,两组ALT复常率(81.5%、86.2%)、HBeAg转阴率(18.5%、27.6%)、HBeAb转阳率(7.4%、17.2%)和HBVDNA转阴率(66.7%、72.4%)差异不显著(P0.05);在96周时,复治组和初治组HBVDNA复阳率分别为70.4%和31.0%,有非常显著性差异(P0.01),但复治组患者HBVDNA复阳后仍有36.8%(7/19)血清HBVDNA保持在低水平,两组ALT复常率(51.9%、72.4%)无统计学差异(P0.05)。结论拉米夫定重治疗既往YMDD变异的慢性乙型肝炎患者可取得与首次应用拉米夫定治疗相近的近期疗效。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生YMDD变异的研究

目的探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎（CHB）发生YMDD变异的临床意义。方法分别用荧光定量PCR、ELISA检测72例用拉米夫定治疗的CHB患者治疗前（0个月）、治疗中（9、12、18个月）YMDD变异的情况、HBVDNA定量水平、两对半等指标。结果72例CHB患者中,拉米夫定治疗前未检查出YMDD变异,治疗9、12、18个月分别检出YMDD变异8例（11.1%）,17例（23.6%）,28例（38.9%）,随治疗时间的延长,YMDD变异率升高（P〈0.05）。另外用药前HBVDNA定量〉108copies/ml与HBVDNA定量〈108copies/ml相比YMDD变异率显著升高（P〈0.005）。HBeAg阳性组与HBeAg阴性组的患者在不同治疗时间YMDD变异率,差异无显著性（P〉0.05）。结论YMDD变异的发生随治疗时间的延长而增加。血清病毒载量可作为应用拉米夫定治疗YMDD变异产生的早期预测指标。     

慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗24周时YMDD变异对疗效的影响

目的 使用基因芯片方法检测乙型肝炎病毒(HBV)YMDD变异的发生情况,研究YMDD变异发生与肝功能损伤和HBV复制水平指标之间的关系。方法 120例以常规剂量(100mg/d)口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者,治疗前和治疗第24周抽取血清检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBV DNA(定量)水平,对24周HBV DNA阳性的17例患者血清样本,以基因芯片方法检测其治疗前和治疗24周时血清中YMDD变异是否存在,并分析该变异发生和ALT、HBV DNA的关系。结果 (1)120例入选患者治疗24周时有17例患者HBV DNA仍为阳性,除外治疗前已存在的1例感染变异病毒,基因芯片共检出7例变异,变异率为5.8％。其中纯变异2例,YIDD变异1例,YVDD变异1例,混合变异5例,其中YMDD/YVDD变异3例,YVDD/YMDD变异2例。(2)变异组在治疗前和治疗24周时ALT定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。(3)变异组在治疗前和治疗24周时HBV DNA定量水平与非变异组相比,差异无显著性,P>0.05。结论 在拉米夫定治疗过程中,YMDD基因变异发生对肝脏炎症活动度和病毒复制的抑制作用无显著影响。     

拉米夫定治疗相关的YMDD变异研究进展

长期服用拉米夫定可能诱导乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)变异。变异多发生于活性最强、包含第5 46～ 5 75位氨基酸的Ｃ区段酪氨酸 蛋氨酸 天门冬氨酸 天门冬氨酸 (ＹＭＤＤ)位点 ,亦涉及 5 0 1～5 45位氨基酸的Ｂ区段。ＹＭＤＤ位点是ＨＢＶ和人类免疫缺陷病毒 (ＨＩＶ)逆转录酶的活性部分 ,属高度保守序列。在ＨＢＶ的逆转录过程中 ,ＹＭＤＤ位点中的ＹＭ能与模板的核苷末端的糖基相作用 ,影响寡核苷酸与模板链的结合。ＹＭＤＤ变异是第 5 5 2位蛋氨酸 (Ｍ)被缬氨酸 (Ｖ)或异亮氨酸(Ｉ)所取代 ,变成Ｍ5 5 2Ｖ与Ｍ5 5 2Ｉ[1] 。两者可单独存在 ,Ｍ5 …     

阿德福韦酯治疗拉米夫定诱导的YMDD变异株感染慢性乙型肝炎

目的 研究阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的疗效及安全性。方法 选择拉米夫定耐药患者44例,其中（A组）21例接受阿德福韦酯和拉米夫定合用3个月后,停用拉米夫定,单用阿德福韦酯1年,B组23例给予阿德福韦酯加拉米夫定治疗1年。结果 A、B两组治疗12月时,患者ALT复常率分别是61．9％,82．6％;HBV DNA阴转率分别为42．8％,78．2％,HBeAg阴转率分别是11．1％,26．3％。结论 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎有效,长期联合拉米夫定能提高HBV DNA阴转率。     

慢性乙型肝炎病人出现YMDD变异后继续长期应用拉米夫定的疗效

目的 观察慢性乙型肝炎病人出现YMDD变异后继续治疗的结果。方法 定期观察44例出现YMDD变异后继续长期应用拉米夫定的慢性乙型肝炎病人，项目包括临床表现、ALT、SB、乙型肝炎病毒血清学标志、HBV DNA及YMDD变异情况。结果 88例病人服拉米夫定3年，共有51例出现YMDD变异。48周、104周和168周YMDD变异率分别为21．7％、48％和68．4％。44例继续用药病人按变异后ALT的变化分为3组：ALT值＜1ULN（16例）、＞1－5ULN（21例）和＞5ULN（7例）；HBV DNA中位值分别为0．88、200．93和537．70mEq/ml；血清转换分别为7、1和1例。与无病毒变异组的血清转换率61．1％相比，变异后ALT正常组43．8％（P＞0．05），变异后ALT异常组为7．1％（P＜0．01）。结论 拉米夫定对大多数YMDD变异的慢性乙型肝病人仍有效，但须在严密监测下使用。     

氧化苦参碱联合胸腺肽治疗拉米夫定所致YMDD变异后的慢性乙型肝炎疗效观察

本文观察氧化苦参碱联合胸腺肽治疗拉米夫定所致的HBV YMDD变异慢性乙型病毒性肝炎患者的临床疗效。入选64例慢性乙型病毒性肝炎患者,其中男48例,女16例,平均年龄36.4岁,自1999年1月至2001年12月经拉米夫定抗病毒治疗36周～104周后,已出现病情反复,HBeAg,HBV DNA重新转阳,肝功能异常,用PCR检测肯定YMDD区已发生YIDD或YVDD等变异。随机将该64例分为二组:     

乙型肝炎病毒YMDD变异后病情进展的临床研究

目的研究慢性乙型肝炎经拉米夫定(LVD)治疗出现YMDD变异后,病情的进展及观察继续服用LVD并加强保肝治疗的疗效及安全性。方法78例YMDD变异患者采用继续服用LVD并加用双环醇片或水飞蓟素胶囊治疗48周,观察病情变化及转归。结果出现YMDD变异后,HBV DNA反弹的患者占93.6%(73/78),ALT升高者89.7%(70/78);轻度黄疸者25.6%(20/78);7例患者中途自行停用LVD,5例于停药后3~5个月出现重型肝炎的表现,其中2例死亡。本组治疗48周后ALT水平虽有下降,但ALT复常率为12.7%(9/71),HBV DNA较基线下降0.45log10copies/ml,无HBeAg/HBeAb血清转换。结论YMDD变异后大部分患者临床表现轻微;变异后继续LVD及保肝治疗短期内未见病情恶化,但患者ALT复常率、病毒学应答率、血清学应答率低,在无有效抗病毒药物继续治疗的情况下,停止LVD治疗存在病情恶化的风险。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床

目的:探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床的关系。方法:对应用拉米夫定治疗的19例慢性乙型肝炎患者进行肝功能、乙肝病毒血清学标志物、HBV YMDD变异检测,个别病例进行肝组织病理学检查。结果:ALT异常率为47％,HBeAg血清转换率为15.8％,HBV YMDD变异发生率为25％,肝组织中HBsAg和HBcAg依然阳性。结论:运用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后可出现HBV YMDD变异,随着治疗时间延长,其变异发生率越高;该药远期降酶作用不够理想;HBeAg血清转换率不高;肝组织内仍处于炎症状态。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎出现YMDD变异患者的临床意义

目的探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者YMDD变异株YVDD和/或YIDD的变异情况。方法用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法,检测65例慢性乙型肝炎患者血清YMDD变异情况。结果65例血清标本中,检出YMDD变异31例,其中YVDD变异22例(33.8%),YIDD变异8例(12.3%),YVDD与YIDD混合变异1例(1.5%)。31例发生变异者中服用拉米夫定满一年发生YVDD变异4例,YIDD变异2例;服用拉米夫定满二年发生YVDD变异8例,YIDD变异3例,YVDD与YIDD变异1例;服用拉米夫定满三年发生YVDD变异10例,YIDD变异3例。结论YMDD变异与病情变化无关,随着拉米夫定治疗时间延长,发生变异的机会增大。     

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎疗效相关因素分析

目的研究分析影响阿德福韦（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎疗效的相关因素。方法应用ADV联合LAM治疗71例YMDD变异的患者48周,采用Logistic回归分析影响疗效的相关因素。结果治疗48周时,HBVDNA转阴率为78．9％（56／71）,ALT复常率为80．3％（57／71）,HBeAg阳性患者HBeAg转阴或血清转换率为26．7％（12／45）;治疗24周和48周HBVDNA转阴、48周HBeAg转阴或血清转换和48周ALT复常者较相应时间点未转阴者的基线HBVDNA水平低（P〈0．05）;Logistic回归分析结果显示,基线HBVDNA低水平、24周HBVDNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周获得较好疗效的相关因素。结论采用ADV联合LAM治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者,其基线HBVDNA低水平、24周HBVDNA转阴、12周YMDD变异转阴是48周疗效较好的预测因素,发生病毒学突破而无生化学突破的患者早期联合治疗可获得更佳的疗效。     

拉米夫定所致YMDD变异的个体化治疗对策

随着拉米夫定应用时间的延长,病毒变异的问题日渐突出,不同肝病患者出现病毒变异后情况不同,因此应给予不同的治疗对策。 1.资料与方法:3例患者均为在我科住院或门诊治疗的乙型肝炎病例。肝功能使用全自动生化分析仪检测,乙型肝炎病毒(HBV)标志物采用微粒子酶免荧光分析法(MEIA)检测,试剂使用美国雅培公司提供的Abbott试剂盒,HBV DNA采用荧光聚合酶链反应(PCR)定量检测,YMDD变异采用限制性内切酶长度多态性(IFLP)分析法检测。病例1,男,41岁。发现HBV感染12年,肝功能异常2年,HBV复制指标阳性。诊断:慢性乙     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中血清HBeAg动态变化与YMDD变异的相关性研究

近年来,在对与拉米夫定治疗相关变异的研究中发现,拉米夫定治疗前患者血清HBeAg的状态可以预测YMDD变异的发生,即治疗前血清HBeAg阳性者较血清HBeAg阴性者容易发生YMDD变异,但对于治疗过程中血清HBeAg动态变化与YMDD变异发生的相关性研究鲜有报道。本文通过对48例拉米夫定治疗过程中发生YMDD变异以及39例治疗已达3年尚未发生YMDD变异患者的血清HBeAg动态变化的回顾与分析,探讨其与YMDD变异发生的可能相关性。     

拉米夫定治疗慢乙肝所致YMDD变异的个体化治疗

回顾性调查48例HBV慢性感染者拉米夫定治疗中出现YMDD变异发生的时间,对其随访观察6～12个月,每1～3个月检查1次肝功和病毒学指标。结果48例患者服药10～37个月出现YMDD变异。无肝硬化者36例,其中YMDD变异后病情稳定的慢乙肝15例,继续服用拉米夫定或停药,患者预后均较好;YMDD变异后病情复发者21例,停拉米夫定者病情进一步恶化,而继续服用拉米夫定并加用保肝治疗或α-干扰素治疗者预后较好。有肝硬化者12例,3例停药后2例死亡;9例继续服用拉米夫定者3例死亡（33．3％）。认为拉米夫定治疗中出现YMDD变异后,应给予个体化治疗,以提高HBeAg的血清转换率,降低病死率。     

拉米夫定治疗2年时乙肝病毒的YMDD变异情况

观察核苷类似物拉米夫定治疗慢性乙肝病人２年时ＹＭＤＤ变异情况及其与血清ＨＢＶＤＮＡ，ＡＬＴ水平等指标的关系。第一阶段（１－１２周）为随机、双盲、安慰剂对照研究，７２名ＨＢｓＡｇ．ＨＢｅＡｇ阳性至少６个月，ＨＢＶ－ＤＮＡ阳性的慢性乙肝患者分别口服拉米夫定１００ｍｇ／ｄ（ｎ＝５４）或安慰剂（ｎ＝１８）；第二阶段（１３－１０４周）所有患者均服用拉米夫定 １００ｇ／ｄ。５２周和 １０４周检查病毒的 ＹＭＤＤ变异．其总变异率分别为 １３．７％（８／５８）和 ３９．７％（２３／５８）。１０４周时变异组血清 ＨＢＶＤＮＡ，ＡＬＴ水平高于无变异组（３９４．９±７２７．９比 １６．３±５０．９，Ｐ＝０．００４８；６２．７±５７．９比２６ ４±２７．５，Ｐ＝０．００３），ＨＢＶＤＮＡ阴转率低于未变异组（１７．４％比４８．６％，Ｐ＜０．０５）；服用拉米夫定的慢性乙肝患者的ＹＭＤＤ发生率与服药时间长短有关，血清ＨＢＶＤＮＡ及ＡＬＴ水平与ＹＭＤＤ相关。     

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效预测因素研究

目的观察阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效和相关的预测因素。方法 29例拉米夫定治疗后发生YMDD变异的慢性乙型肝炎患者,予以口服阿德福韦酯和拉米夫定治疗52周。结果在治疗52周时,HBVDNA转阴率为82.8%（24/29）,ALT复常率为86.2%（25/29）;早期病毒学应答者在治疗52周时HBV DNA阴转率为100%（15/15）,而早期无病毒学应答者在52周时HBV DNA阴转率仅为64.3%（9/14）,两者有显著性差异（P〈0.05）。结论阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者,治疗前HBV DNA低水平、早期病毒学应答是52周疗效好的预测指标,而治疗前ALT水平与52周疗效无密切相关。     

慢性乙型肝炎患者在YMDD变异后停用及继续使用拉米夫定的临床后果分析

目的　探讨YMDD变异后停用及继续使用拉米夫定对临床预后的影响。方法　观察 17例服用拉米夫定过程中出现YMDD变异而肝功能异常及 9例出现YMDD变异后停用拉米夫定肝功能异常而入院患者的临床过程。结果　前组患者的血清总胆红素、谷丙转氨酶、HBVDNA和HBeAg峰值分别为 43 .2± 61.4μmol/L、3 5 9.4± 2 66.6u/L、2 .7× 10 7± 2 .8× 10 7copies/ml和 1660 .2± 2 2 97.4PEIU/ml。经过 0 .5～ 4个月治疗 ,17例患者肝功能正常或接近正常出院 ,只有 1例发展为慢性重型肝炎。后组患者的血清总胆红素、谷丙转氨酶、HBVDNA和HBeAg峰值分别为 2 70 .6± 14 1.0 μmol/L、72 9.9± 3 97.1u/L、1.7× 10 8± 2 .4× 10 8copies/ml和 14 0 5 .4± 2 0 45 .5PEIU/ml。经过 1～ 7个月治疗 ,6例患者肝功能正常或接近正常出院 ,6例发展为慢性重型肝炎 ,其中 3例患者死亡。结论　YMDD变异后继续服用拉米夫定 ,虽有部分患者出现严重肝功能损害 ,但整体治疗难度远较停药患者容易、预后也较好。YMDD变异株转变为野生株的时间越短 ,其预后可能越差。两组患者中各有 1例使用阿德福韦取得了很好疗效     

慢性乙型肝炎YMDD变异后的治疗

目的:评价阿德福韦酯(ADV)和恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎YMDD变异患者2年的疗效和安全性.方法:2005-06/2007-06我院门诊和住院经拉米夫定治疗后出现YMDD变异的乙型肝炎患者120例, 随机分为4组. A组单用ADV 10 mg/d, 治疗96 wk; B组采用ADV 10 mg/d、拉米夫定100mg/d, 联合治疗12 wk, 后单用ADV 10 mg/d, 治疗84 wk; C组采用ADV 10 mg/d、拉米夫定100mg/d, 联合治疗96 wk; D组接受ETV 1 mg/d, 治疗96 wk. 患者在治疗前和12、24、48、72、96 wk检测肝功能、HBV DNA、HBV标志物、电解质(血磷)、肾功能, 对HBV DNA阳性患者检测YMDD变异株, 病毒学无应答或反弹的患者进行HBV P区测序.结果:治疗96 wk时4组患者间ALT水平、HBeAg阳性患者血清转换率比较, 差异均无统计学意义( P>0.05). C组患者ALT复常率、HBV DNA达到检测水平以下的百分率与A组患者比较, 差异有统计学意义(χ2 = 7.500,6.648, P<0.05); 4组患者96 wk的基因型耐药率分别为16.7%(5/30)、13.3%(4/30)、0及13.3%(4/30). A组1例患者出现重型肝炎.结论:YMDD变异后采用ADV与拉米夫定联合治疗更安全有效.