镉所致肾损害与脂质过氧化的实验

每天以２ｍｇ／ｋｇ氯化镉生理盐水溶液给大鼠腹腔注射１５天，结果显示：氯化镉可引起肾功能的改变和脂质过氧化指标ＭＤＡ的升高及ＳＯＤ的下降，说明镉可诱发肾脏的脂质过氧化。亚细胞组分分析表明镉诱导的脂质过氧化主要发生在线粒体及微粒体中。比较脂质过氧化与肾损害出现的时间，可见染镉动物肾皮质及亚细胞组分ＭＤＡ的升高及ＳＯＤ的下降的时间均晚于肾功能异常。可以认为肾脏脂质过氧化并非镉引起肾损害的直接原因     

镉中毒肾损害大鼠尿中金属硫蛋白的变化

用Sephadex G-75凝胶层析技术对亚急性镉中毒肾损害大鼠肝、肾、血、尿中金属硫蛋白(MT)进行了分离测定。结果表明,大鼠接受镉后,其肝、肾、血、尿中MT增多;MT是体内镉的主要存在形式;尿中MT增多是镉中毒肾损害最早出现的变化之一,是肾小管功能障碍的灵敏指标,对反映镉性肾损害有其特异性。     

硝酸铋与丙磺舒合用对顺铂肾毒性的防护作用

毒性剂量的顺铂（ＣＰ３０μｍｏｌ·ｋｇ－１ｉｐ）可引起血尿素氮（ＢＵＮ）升高。硝酸铋（ＢＮ）５μｍｏｌ·ｋｇ－１于ＣＰ前４８和２４ｈｓｅ，丙磺舒（Ｐｒｏ）７００μｍｏｌ·ｋｇ－１于ＣＰ前１５，１ｈ及ＣＰ后５ｈｉｇ，或ＢＮ与Ｐｒｏ二者半量合用，按上述给药，均能抑制ＣＰ引起的ＢＵＮ升高，尤以ＢＮ＋Ｐｒｏ组抑制作用显著。肾脏光镜和电镜标本显示，ＣＰ使肾小管受损严重；ＢＮ组，Ｐｒｏ组和ＢＮ＋Ｐｒｏ组均使ＣＰ引起的肾小管受损减轻，尤以ＢＮ＋Ｐｒｏ组减轻明显。ＢＮ２．５－２０μｍｏｌ·ｋｇ－１剂量依赖性地诱导小鼠肾脏金属硫蛋白合成。Ｐｒｏ可使ＣＰ后２４ｂ肾铂含量明显降低；Ｐｒｏ或Ｐｒｏ＋ＢＮ使尿铂累积排出量增加，血浆铂浓度降低。提示ＰＦＯ防护ＣＰ肾毒性与其减少肾铂分布，增加尿铂排出有关。     

急性氯化镉中毒肾损害大鼠尿γ－谷氨酰转换酶及其同工酶

大鼠一次ｉｐ氯化镉（１．５～１２．２ｍｇ·ｋｇ－１），染镉前和染毒后ｄ１，ｄ３，ｄ５观察尿β２－微球蛋白（β２－ＭＧ），Ｎ－乙酰－β－氨基葡萄糖苷酶（ＮＡＧ），尿蛋白，肾小球滤过率（ＧＦＲ）和尿γ－谷氨酰转换酶（ＧＧＴ）及其同工酶，同时观察肾脏形态学改变．结果大鼠尿中β２－ＭＧ，ＮＡＧ和蛋白排出增加，９．２ｍｇ·ｋｇ－１以上组ＧＦＲ下降，形态学检查发现以肾小管损害为主的病理改变．大鼠尿ＧＧＴ异常增加并出现异常ＧＧＴ同工酶区带．     

硝酸铋处理对顺铂肾毒性的防护作用

大鼠预先sc硝铋（30umol.kg^-1.d^-1)连续3d，可显著降低肾毒性剂量顺铂（5mg.kg^-1)引起的尿蛋白含量，尿NAG活性和BUN水平的升高；并可有效地防护顺铂造成的肾脏髓层外带近端小管坏死，铋对肾脏MTW事成有诱导作用，这可能与其防护顺铂的急性肾毒性有关。     

钙和镉对金属硫蛋白在小鼠肝合成中的影响

研究了小鼠经口给于钙盐和镉盐后，钙和镉在小鼠肝金属硫蛋白合成中的相互影响。结果发现：单独给于钢（８ｍｇ／ｋｇ）时，镉能诱导肝金属硫蛋白的合成；单独给于钙（２０ｍｇ／ｋｇ）时，肝ＭＴ的含量无明显的增加；但同时经口给于钙和镉（２０＋８ｍｇ／ｋｇ），则肝ＭＴ含量比单独给于镉时的肝ＭＴ含量明显增加（Ｐ＜０．０５），Ｃａ＋Ｃｄ组的肝Ｚｎ浓度大大高于Ｃｄ组。     

引起肾损害的药物及其临床表现

大多数药物均以原形或代谢物经肾脏排泄,故肾脏最容易受药物的损害。特别是肾功能不良的患者,应用具有肾毒性的药物,可致严重肾脏损害。因此,提高对肾损害药物及其机制和临床表现的认识是很有必要的。1药物致肾损害的发病部位和机制肾毒性药物引起肾损害的部位有:肾血管系统、肾小球、近曲小管、集合管以及包含这些部位肾髓的间质,主要以损害近曲小管较为常见,肾损害的发病机制可归纳为:1.1药物对肾组织的直接作用:大多数药物在肾小球滤过,在肾小管进行浓缩,由于肾小管内药物浓度升高,直接损害肾小管。1.2过敏反应:本类反应多损害肾小球内皮…     

镉化合物对大鼠的脂质过氧化作用

镉是一种常见的重金属毒物 ,也是一种重要的工业毒物和环境污染物 ,可引起肝、肾、肺、骨骼等多种器官的损害 ,其中肝、肾是慢性镉接触的最主要靶器官。近年来 ,脂质过氧化 (ＬＰＯ)作为很多毒物作用机理的研究备受关注 ,对镉引起大鼠肾脏产生ＬＰＯ改变也已有了一些研究。但腹腔注射氯化镉(ＣｄＣ2 )与皮下注射镉金属硫蛋白 (ＣｄＭＴ)后 ,镉在体内的分布有较大的差异 ,故利用同一批大鼠研究给予这两种镉化合物 ,测定镉的ＬＰＯ作用 ,对进一步证实镉是否有ＬＰＯ效应有一定意义。1　材料和方法1 1　实验动物及处理　采用雄性Ｗｉｓｔａｒ大…     

硝酸铋预处理对顺铂肾毒性的防护作用

大鼠预先sc硝酸铋(30μmol·kg~(-1)·d~(-1))连续3d,可显著降低肾毒性剂量顺铂(5mg·kg~(-1))引起的尿蛋白含量,尿NAG活性和BUN水平的升高;并可有效地防护顺铂造成的肾脏髓层外带近端小管坏死,铋对肾脏MT合成有诱导作用,这可能与其防护顺铂的急性肾毒性有关。     

线粒体:急性肾损伤治疗的新靶标

线粒体是细胞的"能量工厂",是合成三磷酸腺苷的主要场所,为细胞的生命活动提供能量来源。正常肾单位依赖线粒体生成的ATP以维持对肾小球滤过液体的重吸收。线粒体对各种损伤性刺激敏感,线粒体功能障碍是急性肾损伤(AKI)的早期事件,在AKI的发生与进展中发挥重要作用,维持线粒体结构和功能的完整,有助于防治AKI的发生发展。在缺血再灌注大鼠肾脏组织中MPTP开放增加、ROS产生增加、ATP下降,而缺血后处理的肾组织MPTP开放减少、损伤较轻。应用线粒体靶向的多肽SS-31可抑制ROS产生、MPTP开放,对肾损伤起保护作用。免疫抑制剂环孢素A是一种m PTP的抑制剂,亦可抑制MPTP开放,从而发挥肾保护作用。线粒体形态学的改变也是缺血再灌注肾损伤的重要机制之一。将线粒体分裂主要的调控因子Drp1抑制可以显著抑制缺血再灌注诱导的线粒体分裂,并抑制小管细胞凋亡,减轻肾损伤。在体外培养的猪肾小管上皮细胞中,顺铂处理后出现激活线粒体信号通路包括开放MPTP、释放细胞色素c、活化胱天蛋白酶等,诱导细胞损伤。应用线粒体主要的抗氧化蛋白MnSOD的类似物MnTBAP可阻断顺铂诱导的线粒体活性氧产生以及细胞损伤。通过调控MnSOD信号可减少顺铂诱导的肾组织氧化应激以及凋亡。顺铂刺激亦可诱导肾小管上皮细胞自噬及线粒体自噬,促进线粒体自噬能够保护线粒体功能进而减轻顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤,抑制线粒体自噬损伤线粒体功能进一步加重顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤。随着对线粒体功能障碍在AKI发病机制的研究不断深入,多种靶向线粒体的药物被证实可通过调节线粒体的功能对抗肾脏损伤,这些药物包括线粒体分裂的抑制剂、MPTP孔抑制剂、线粒体抗氧化蛋白的类似物、线粒体靶向的醌类化合物以及多肽等,部分药物已经在临床试验中应用并验证,然而将其应用于临床急性肾损伤的防治仍需要更多以及更深入的工作。     

亚硒酸钠防治镉中毒的分子机理

亚硒酸钠防治镉中毒的分子机理王宗元史德浩卞建春任建新王捍东刘学忠（扬州大学农学院动物医学系，扬州２２５００９）用锌诱导大鼠肝，肾细胞合成金属硫蛋白（ＭＴ），再用１０９Ｃｄ置换ＭＴ等蛋白质上的锌，发现１０９Ｃｄ几乎全部与ＭＴ相结合．如向上述肝，肾胞液中...     

镉金属硫蛋白的毒性研究—金属毒理学研究中的一个热点

镉金属硫蛋白(Cd-Mt)是接触镉的生物体内镉存在的主要形式。它在体内的分布、转运和贮存有不同于Cd~(++)的许多特点,肾脏毒性远大于Cd的无机化合物。目前许多研究已阐明,Cd-Mt是镉吸收后由肝向肾损转移的主要形式,它可经肾小球滤过,但能迅速经肾管小管再吸收,并造成镉特有的以肾小管损伤为主的病变。至于Cd-Mt肾损害的机理,目前尚无一致意见,正在进一步深入究究。阐明这一问题,不仅能明确镉中毒的机理,并可进一步弄清金属硫蛋白的作用,对金属毒理学的研究至关重要。     

肾损伤分子1对顺铂诱导的大鼠急性肾损伤的预测研究

目的 对肾损伤分子1 (KIM-1)预测顺铂诱导的大鼠急性肾损伤进行研究.方法 以顺铂为工具药,诱导大鼠急性肾损伤模型.采集尿样、肾组织样本,对肾组织样本进行病理切片检查,以确定造模是否成功.用ELISA法测定尿样中KIM-1蛋白含量;RT-PCR法检测大鼠肾脏KIM-1基因表达水平;Western blotting法检测大鼠肾组织中KIM-1的蛋白含量,并通过免疫组化法定性定位分析大鼠肾组织中KIM-1蛋白表达情况,以确定急性肾损伤发生时KIM-1是否可以作为敏感的检测指标.结果 当模型组大鼠肾脏皮髓交界处出现程度不等的肾小管扩张,肾小管上皮细胞变性、坏死脱落,基底膜裸露等病理改变时,ELISA法检测尿KIM-1,RT-PCR法和Western blotting法检测肾组织中的KIM-1表达水平均明显升高,免疫组化显示模型组所有大鼠在肾皮髓交界部位可见大量的染色阳性的肾小管,该染色阳性区域与组织病理学检查中的异常肾小管分布区域基本一致.结论 KIM-1可作为一种敏感的生物标志物对顺铂诱导的大鼠急性肾损伤进行预测.     

镉中毒肾损害大鼠尿中不同分子量镉,锌结合物的研究

研究结果表明,肾功能受损以前,尿镉仅以小分子结合镉的形式排泄;当肾镉负荷超过其临界浓度并引起肾功能障碍后,尿镉排泄急剧增加,其绝大多数以金属硫蛋白结合镉的形式排泄,同时小分子结合镉也继续增多;随着肾损害的加重,尿中又相继出现中、高分子蛋白质结合镉。但是,尿金属硫蛋白结合镉是肾脏受损后尿镉的主要形式。正常动物尿锌主要以小分子结合锌形式存在,镉性肾损害严重时方有尿锌显著升高,且主要系高分子结合锌排泄增多。     

常用抗菌药的肾损害及其防治

许多抗菌药具有潜在的肾毒性,主要以原型药经肾排泄。水溶性高的药物易引起肾损害,其严重程度一般随剂量增大或疗程延长而增加。由药物引起的变态反应致肾损害与剂量关系不明显。临床上必须对各种抗菌药的肾毒性有深刻的了解和认识,防止医源性药物肾损害。1易引起肾损害的抗菌药1.1 氨基糖苷类抗生素此类药物均有不同程度的肾毒性,主要是抑制细胞溶酶体,直接损害肾小管上皮细胞,早期表现为肾脏浓缩功能减退及轻度蛋白尿,可伴有血尿、管型尿,晚期出现肾小球滤过率下降和氮质代谢废物潴留,一般于用药后5～7日起病,7～10日毒性最强,及时停药后可恢复。     

顺铂肾毒性机制及防护方法的研究进展

肾毒性是顺铂（Cisplatin,DDP）较常见且影响较大的不良作用之一,其发生率和损伤程度与顺铂的剂量成正比。顺铂肾毒性的表现形式多种多样,包括从可逆的急性肾功能损伤到伴有显著肾组织学改变的不可逆慢性肾功能衰竭。顺铂肾毒性的病理机制有两种：一是顺铂可引起血管收缩,使肾血流量和肾小球率过滤下降;二是顺铂可引起近端小管上皮细胞缺血、缺氧,甚至坏死。但顺铂引起肾小管细胞损害的机制仍未完全清楚,本文对近几年的有关研究进行了综述。     

镉在肝脏和睾丸中的分布及与金属硫蛋白的关系

金属硫蛋白 (ＭＴ)是一种低分子量的金属结合蛋白 ,可诱导ＭＴ的生物合成。进入体内的镉与ＭＴ结合 ,一方面与镉在各组织器官中的分布有关 ,另一方面也可缓解镉的毒性效应。本次研究主要观察镉在肝脏和睾丸中的分布及其与ＭＴ的关系。1　材料与方法1 1　材料　氯化镉 (ＣｄＣｌ2 2 5Ｈ2 Ｏ) ,分析纯 ,天津化学试剂厂生产 ;三羟甲基氨基甲烷 (Ｔｒｉｓ) ,进口分装。1 2　实验动物及处理　健康成年雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ大鼠2 4只 ,体重 2 5 0～ 30 0 ｇ,购于上海动物研究中心。随机分为对照组和染毒组 ,每组 6只。低、中、高剂量…     

三七总皂苷通过线粒体途径抑制顺铂诱导的大鼠肾细胞凋亡

目的探讨三七总皂苷(PNS)通过线粒体途径对顺铂肾损伤大鼠肾组织细胞凋亡的影响。方法将36只♂SD大鼠随机分为空白对照组、顺铂模型组、顺铂+PNS组;在给药8 d后,检测大鼠血清肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和尿β-N-乙酰胺基葡萄糖苷酶(NAG)水平。采用HE染色观察病理变化,利用透射电子显微镜观察大鼠肾脏线粒体形态,采用原位末端缺口标记法(TUNEL染色)检测肾细胞凋亡情况,通过免疫组化SP法检测凋亡相关蛋白Bax、caspase-9的表达,并采用Western blot检测Bcl-2蛋白的表达情况。结果与空白对照组比较,顺铂模型组大鼠血清Cr、BUN和尿NAG水平明显升高(P<0.01),肾小管上皮细胞线粒体损伤严重,肾组织的细胞凋亡率明显增加(P<0.01),肾组织Bax、caspase-9及Bcl-2表达均明显增强(P<0.01);与顺铂模型组比较,顺铂+PNS组血清Cr、BUN和尿NAG水平明显降低(P<0.01),肾小管上皮细胞线粒体损害明显改善,肾组织细胞凋亡率和Bax、caspase-9表达水平均明显降低(P<0.01),Bcl-2的表达则明显增强(P<0.01)。结论 PNS可能通过增加抑凋亡蛋白Bcl-2表达,减少促凋亡蛋白Bax和凋亡相关蛋白caspase-9的表达来调节细胞凋亡,从而发挥保护顺铂肾损害的作用。     

顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展

顺铂（CDDP）是一种高效广谱的抗肿瘤药，容易引起胃肠道反应、骨髓抑制、耳毒性等不良反应。尤其是它在肾脏中高聚集、高排泄、高代谢，其肾毒性作用尤为突出。统计显示，临床顺铂化疗肾损害发生率为25％～35％，如何降低其肾毒性，是目前急需解决的课题。     

化学药物诱导的大鼠急性肾损伤模型中肾损伤分子-1表达的研究

目的：观察肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-l)在由顺铂、庆大霉素、环孢素诱导大鼠急性肾损伤(acute kidneyinjury,AKI)模型肾组织内的变化,探讨其与AKI之间的相关性。 方法：建立庆大霉素、顺铂、环孢素诱导大鼠AKI模型,运用实时荧光定量PCR法检测肾Kim-1基因表达水平,Western blot法检测肾脏Kim-1蛋白表达水平,分析肾Kim-1表达水平与急性肾损伤的相关性。结果：病理学检查发现顺铂、庆大和环孢素对大鼠肾脏造成不同程度的肾小管损伤,所建AKI模型成功。各模型组与对应对照组比较,肾Kim-l mRNA水平均高于阴性对照组,差异具有统计学意义（P 均＜0.05）;肾Kim-l蛋白在各阴性对照组内呈阴性结果,而在顺铂、庆大和环孢素AKI模型组内均呈阳性表达。结论：化学药物诱导AKI发生时,肾Kim-1基因转录和蛋白表达水平与肾损伤直接相关,为以尿Kim-1作为预测早期肾损伤的生物标志物提供可靠依据。