缺氧诱导因子-1转录活性的调控

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible tactor 1,HIF-1)是缺氧活化的转录因子,在调节氧稳态、氧输送及肿瘤细胞的缺氧适应方面具有重要作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异源二聚体,HIF-1α为调节亚基。HIF-α的调节主要发生在转录后的蛋白修饰,包括羟化、乙酰化和磷酸化。另外,PI-3K/AKT信号通路也参与HIF-1转录活性的调节。研究HIF-1转录活性的调控对于深入了解肿瘤细胞耐受缺氧的分子机制具有重要意义。     

缺氧诱导因子1研究进展

缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是由两个蛋白质亚基组成的二聚体转录因子,对缺氧具有特异感受性,它的表达受细胞内氧分压的严密调节。HIF-1参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节,是机体缺氧应答反应中的关键作用因子。     

缺氧诱导因子1研究进展

缺氧诱导因子1(HIF-1)在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达,为缺氧应答的全局性调控因子。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,为异源二聚体转录因子。HIF-1α、HIF-1β和近年来发现的HIF-2α一样均属于bHLH转录因子超家族中的PAS亚族。HIF-1α的bHLH和PAS结构域与二聚化及DNA结合活性有关,TAD结构域则主要参与转录激活。HIF-1α的全长基因已克隆并在人和小鼠中定位。通过作用于靶基因的缺氧反应元件(HRE),HIF-1参与缺氧诱导的一系列基因的表达调控。HIF-1在生物体的氧气供应、细胞代谢、心血管发育以及一系列疾病生理病理中起重要作用,其活性调节存在多种层次。HIF-1/HRE基因选择表达系统已被应用于基因治疗中。     

缺氧诱导因子-1α在高原低氧脑损伤中的研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种调节人体对缺氧反应的关键因子.HIF-1α是HIF-1的活性亚基,为细胞缺氧信号转导通路中的核心因子.缺氧条件下HIF-1α显著增高,调控细胞增殖、凋亡、红细胞及血管生成等重要过程.低压、低氧是高原环境的主要特点,近年来越来越多的平原居民前往高海拔地区工作、旅游,急进高原暴露有发展成...     

缺氧诱导因子-1与类风湿关节炎

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是一种由缺氧诱导细胞产生的调节细胞氧平衡和缺氧反应基因表达的核转录因子。缺氧条件下，细胞核产生HIF-1与靶基因结合，促进靶基因转录，引起一系列细胞对缺氧的反应，在促进糖酵解、促进血管生成、红细胞生成及调节血管舒缩等方面具有重要的作用。在类风湿关节炎（RA）中，HIF-1的表达增加可能通过上调血管内皮生长因子及其受体表达调控糖酵解代谢，从而启动并持续炎症反应，上调转录因子Ets-1的表达，激活CXCL12／CXCR4通路，与诱导型一氧化氮合酶相互作用及影响细胞凋亡等机制参与RA的发病。HIF-1为RA的基因治疗提供了新途径。     

缺氧诱导因子-1和妇科肿瘤

缺氧诱导因子是机体组织、细胞适应缺氧环境、缓解对氧和能量的需求、维持内环境平衡的关键,其中发挥核心调控作用的中心枢纽是缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）。HIF-1α主要在细胞内发挥应答反应以维持对缺氧耐受,可以通过许多不同的受体介导不同的作用肿瘤在发生发展的过程中不乏缺氧过程,且越来越多的研究表明HIF-1和肿瘤的生物学密切关系,HIF-1引起许多学者的关注。本文主要介绍对HIF-1α的研究进展以及针对HIF-1α的靶向治疗研究、特别是其与妇科肿瘤的关系。     

类风湿性关节炎动物模型中HIF-1α的表达

类风湿性关节炎(RA)属自身免疫性疾病,其发病机制迄今没有完全阐明,临床上尚缺乏根治RA的方案和预防的措施.缺氧诱导因子-1(HIF-1)是近年来发现的一种机体适应缺氧的重要转录调节因子,由α和β两个亚基构成,其中β亚基为组成性表达.在缺氧条件下,HIF-1α蛋白及其靶基因表达增加.2003年Cramer等发现HIF-1α和髓系细胞介导的机体炎症反应密切相关.     

炎症介质对HIF-1的表达调控

低氧诱导因子-1（HIF-1）是调节氧和能量稳态的核心转录因子，在机体的病理和生理过程中起着关键作用。它是由α和β亚基组成的异二聚体，其α亚基对氧不稳定，在常氧细胞中通过蛋白酶体系统降解。研究表明即使在正常氧条件下细胞因子IL-1,TNF-α和NO等对HIF-1α的表达也有上调作用。     

HIF-2α诱导MSCs向内皮细胞分化的机制

缺氧诱导因子-2(hypoxia-inducible factor-2,HIF-2)是一种转录因子.其主要活性作用部位是HIF-2α亚基,与HIF-1α有高度同源性,但二者在基因调节中有不同的作用,HIF-2α能优先表达某些靶基因如EPO、IGF、VEGFR等,是近年来研究较热门的一种促血管新生因子.骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)向内皮细胞分化、促进血管新生及管腔形成在很大程度上取决于HIF-2α的调节作用,此调节过程主要依赖于VEGF/VEGFR信号途径.     

大鼠缺氧性肺动脉高压过程中缺氧诱导因子1α和血红素氧合酶1的变化

目的：观察缺氧大鼠肺小血管壁缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和血红素氧合酶1（HO-1）基因表达。方法： 40只雄性Wistar大鼠随机分成缺氧0、3、7、14和21 d组。测平均肺动脉压（mPAP），血管形态学指标，右室肥大指数(RVHI)，HO-1活性和HIF-1α, HO-1 基因表达。结果： 缺氧7 d mPAP高于对照组，缺氧14 d达到高峰并维持于此水平。肺血管重塑，RVHI改变在缺氧14 d后出现。HIF-1α蛋白在对照组表达不明显，各缺氧组血管内膜均为阳性。在中膜，HIF-1α蛋白缺氧3 d开始增高，第7 d达到高峰，14 d和21 d后下降，HIF-1α mRNA缺氧14 d增高, 此后维持于高水平。HO-1蛋白在缺氧7 d后增高，14 d后达到高水平，并持续于高水平。HO-1 mRNA缺氧3 d增高，7 d达高峰，之后下降。结论： HIF-1α和HO-1 均在大鼠缺氧性肺动脉高压的发病机制中发挥作用，且HIF-1α与HO-1基因表达可能有相互调控。     

牛磺酸和锌对急性缺氧小鼠脑组织HIF-1α mRNA表达的影响

 目的：研究牛磺酸和锌对急性缺氧小鼠脑组织缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）mRNA表达的影响，探讨其对缺氧脑的保护作用机制。方法：复制小鼠急性缺氧模型，采用半定量逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法，研究用药后实验小鼠脑组织HIF-1α mRNA表达的变化。结果：正常对照组无HIF-1α mRNA表达，各组小鼠缺氧后脑组织HIF-1α mRNA表达明显高于对照组(P<0.05)；牛磺酸组和牛磺酸+硫酸锌组缺氧后小鼠脑组织HIF-1α mRNA增多最明显，与硫酸锌组有显著差异（P<0.05）；而用药的3组与生理盐水组相比，缺氧后小鼠脑组织HIF-1α mRNA的增多都有显著差异（P<0.05）。结论：急性缺氧时牛磺酸和锌能够增加脑组织HIF-1α mRNA的表达，这可能是其抗脑缺氧机制之一，而两者联合使用比单纯硫酸锌抗缺氧作用更明显。     

神经调节因子对MDA-MB-231细胞mtp53和HIF-1α的影响及意义

 目的：探讨在ErbB2非过表达乳腺癌细胞MDA-MB-231中,神经调节因子（NRGs）/ ErbB2信号通路对突变型p53（mtp53）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的影响及意义。方法：免疫细胞化学法和Western blotting检测MDA-MB-231细胞中神经调节因子（NRG）的表达。应用rbB2受体功能抑制剂AG825处理MDA-MB-231细胞,MTT法检测细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡; Western blotting检测mtp53、HIF-1α蛋白表达;RT-PCR检测HIF-1αmRNA的表达。结果：神经调节因子在乳腺癌细胞MDA-MB-231呈显著表达,Western blotting实验可见分子量44 kD的NRG抗体阳性反应条带。应用ErbB2受体功能抑制剂AG825后,MDA-MB-231细胞生长受到抑制,作用呈时效、量效依赖关系(P<0.01);细胞周期阻滞在G0/G1期;细胞凋亡增加（P<0.05）;mtp53、HIF-1α蛋白表达减少(P<0.05);HIF-1α mRNA表达减少(P<0.05)。结论：ErbB2非过表达乳腺癌细胞MDA-MB-231存在神经调节因子分泌,可能通过神经调节因子自分泌或旁分泌配体作用方式使ErbB2受体信号转导处于激活状态,上调mtp53和HIF-1α的表达,促进肿瘤细胞的增殖、存活能力和抑制凋亡。     

缺氧诱导因子1

缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor l,HIE-1)是由缺氧、CoC12、去铁胺等诱导细胞产生的一种核蛋白,由α和8亚基组成,两者都属bHLH-PAS(basic-helix-loop-helix-per-amt-sim)家族蛋白.缺氧条件下,细胞核产生HIE-1与靶基因结合,促进该基因转录,引起一系列细胞对缺氧的反应,在促进红细胞生成、血管生成,调节血管舒缩及促进糖酵解方面具有重要的作用,以保持机体的氧稳态,具有重要的病理生理学意义.根据HIE-1在介导多细胞和系统对缺氧和缺血稳态反应中的作用,HIF-1将成为研究治疗的新目标.     

缺氧诱导因子新进展

目的缺氧诱导因子是细胞对于缺氧主要的应答因子,缺氧诱导因子由α和β两个亚基组成。缺氧、重金属、细胞因子等能抑制α亚基的降解,α亚基与β亚基结合成有活性的异二聚体,转移到细胞核内,调节多种靶基因的转录。缺氧诱导因子除参与缺氧时细胞稳态的维持,还在胚胎发育,细胞分化,肿瘤生长中发挥作用。     

低氧及HIF－1α基因转染对HepG2细胞基因表达谱的影响

 目的：应用基因芯片技术,研究缺氧及缺氧诱导因子1α(HIF-1α)基因转染对HepG2细胞基因表达谱的影响。方法: 以常氧对照腺病毒(Ad-GFP)转染组（CC组）为对照组,常氧HIF-1α腺病毒(Ad-HIF)转染组（CH组）、低氧对照腺病毒(Ad-GFP)转染组（HC组）、低氧(2%O₂, 24 h) HIF-1α腺病毒(Ad-HIF)转染组（HH组）为实验组,提取HepG2细胞的总RNA,反转录成Cy3和Cy5标记的cDNA探针,与定制的包含1 628个能量代谢相关基因的cDNA芯片进行杂交,筛选出实验组与对照组差异表达基因并进行分析。结果: 与常氧对照腺病毒转染组相比较,常氧HIF-1α腺病毒转染组3个基因表达下调;低氧对照腺病毒转染组10个基因表达上调;低氧HIF-1α腺病毒转染组6个基因表达上调、1个基因表达下调。这些差异表达基因编码蛋白的功能涉及能量代谢、信号转导、细胞凋亡、转录和HIF-1调节、生物转化、酸碱平衡调节、细胞黏附分子等方面。结论: 低氧可以上调HepG2细胞能量代谢相关基因表达,HIF-1的转录调节作用可能是其重要环节。     

缺氧诱导因子-1α与恶性肿瘤的研究进展（文献综述）

己经发现大多数实体肿瘤组织内存在低氧甚至无氧区,实验和临床证据表明,低氧在实体瘤的发生发展中扮演着关键角色。在缺氧诱导基因表达的信息通路上缺氧诱导因子-1α（hypoxia—inducible factor—1alpha,HIF-1α）,起着极为重要的作用。HIF-1α通过调控多种低氧反应基因的表达,广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的特异应答,介导机体的整体和局部缺氧反应。     

缺氧诱导因子-1与妊娠高血压综合征

缺氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是由α和β两个亚单位形成的二聚体,其功能是体内氧平衡的主要调节因子,它通过与靶基因特定序列DNA结合而调控它们的转录.新近研究发现HIF-1参与了与妊高征相关的低氧反应基因表达的调节,在妊高征病理生理过程中起到关键作用.本文就HIF-1与妊高征的关系综述如下.     

宫颈癌中缺氧诱导因子1α的表达及临床病理学意义的研究

目的检测缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、p53和Ki-67在宫颈癌组织中的表达,探讨HIF-1α与宫颈癌生物学行为及肿瘤细胞增殖和凋亡的关系。方法采用免疫组化SP法检测61例宫颈癌组织中HIF-1α、p53和Ki-67的表达。结果61例宫颈癌标本中有40例（65.57%）不同程度表达HIF-1α;HIF-1α表达在不同临床分期,浸润深度以及淋巴结转移中差异有显著性（P〈0.05）。HIF-1α的表达与p53和Ki-67表达之间存在相关性（P〈0.01）。结论宫颈癌组织中存在HIF-1α的过表达,使肿瘤细胞适应缺氧环境,促进肿瘤细胞生长增殖,同时HIF-1α通过野生型p53介导肿瘤细胞凋亡的能力有限。从而使凋亡/增生进一步失衡,进而影响肿瘤的发生发展。     

HIF-1基因RNA干扰对肝癌HepG2细胞VEGF表达的抑制

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞缺氧反应网络的关键调节转录因子,而HIF-1α是决定HIF-1活性的亚单位。HIF-1能在缺氧条件下促进血管内皮生长因子(VEGF)依赖性的肿瘤血管形成。本研究构建了针对HIF-1α的pSUPER-EGFP siRNA表达载体,抑制HepG2细胞HIF-1α的表达。RT-PCR和Western blot蛋白印迹检测结果显示,RNA干扰能明显抑制HIF-1α的表达;在缺氧培养条件下,HepG2细胞中VEGF有较高的表达,当HIF-1α基因表达被有效抑制,VEGF mRNA和蛋白质的表达随之大幅下降。本研究结果表明,HIF-1α是血管生成因子VEGF表达的调节因子,通过RNA干扰导致的HIF-1α基因抑制,能下调VEGF的表达,提示HIF-1α基因可作为抗抑制VEGF依赖性的肿瘤血管生成的一个靶点。     

HIF-1α和VEGF在宫颈癌中的表达及相关性研究

目的：探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）及血管内皮生长因子（VEGF）在宫颈癌发生发展过程中蛋白表达情况及两者的相关性。方法：应用免疫组织化学S-P方法检测10例正常宫颈（NCE）、18例宫颈上皮内瘤变（CIN）、77例宫颈癌（ICC）组织中HIF-1α和VEGF蛋白的表达情况。结果：在正常宫颈上皮、宫颈上皮内瘤变组织、宫颈癌（Ⅰ—ⅡA期）组织中，HIF．1d蛋白的阳性表达率分别是0．00％、33．33％、70．13％（P〈0．05），VEGF蛋白的阳性表达率分别为10．00％、44．44％、74．00％（P〈0．05）；且随HIF—1α表达增强，VEGF阳性表达率递增，两者呈正相关（P〈0．05）。结论：HIF-1α及VEGF的表达与宫颈癌的发生发展密切相关且两者呈正相关，HIF-1α蛋白可能以转录激活的形式上调VEGF基因的表达，诱导血管生成，促进了宫颈癌的发生发展。