氯乙烯遗传毒性及其基准剂量在职业接触限值中的应用

目的探讨氯乙烯累积暴露造成的遗传毒性效应及其可能的影响因素,建立氯乙烯接触与遗传损伤效应间的剂量-反应关系,并估算氯乙烯致遗传毒性的基准剂量值。方法选择上海某氯碱化工厂氯乙烯作业工人为氯乙烯接触组(229人),对照组138人,使用调查问卷收集个人健康信息,采用胞质分裂阻滞微核评价外周血淋巴细胞DNA损伤;计算基准剂量(BMD),推算基准剂量的95%低限水平(BMDL)。结果对照组微核计数值为(1.23±0.11)‰,接触组微核计数值为(3.73±0.16)‰,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01);氯乙烯累积接触量与微核率之间存在剂量-反应关系,得到BMD10的范围在7.20～9.64 mg/(m3.年),基准剂量下限值介于1.71～3.614mg/(m3.年)之间[2.86 mg/(m3.年)]。将工作年限按40年计,氯乙烯的时间加权平均阈限值应为0.072 mg/(m3.年)。结论氯乙烯作为确定的致癌物质,氯乙烯累积接触量与氯乙烯作业工人微核率之间存在相互关联;基于遗传毒性的职业接触限值的研究,有助于推动以保护职业有害物质接触人群为目标的职业安全制度的修订。 更多还原     

基准剂量在制定镉生物接触限值中的应用

目的研究基准剂量（BMD）在制定镉生物接触限值中的应用。方法选择某冶炼厂和某锌制品厂职业接触镉的工人为接触组，当地医护人员和商业人员为对照；尿镉为接触生物标志物；β-微球蛋白（β2-MG）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（UNAG）和尿白蛋白（UALB）为效应生物标志物，并均用尿肌酐校正；用BMDS Version 1．3．2软件（EPA．U．S）进行BMD计算。结果按照对照组效应指标的95％上限为参考值上限，求得各效应指标的异常发生率，与尿镉均有剂量-效应关系；计算得到BMD和基准剂量的可信限低限水平（BMDL）；以UBM为效应指标的生物接触限值为5μg／g Cr，与WHO推荐值相一致；以UNAG为效应指标的生物接触限值为3μg／gCr。结论用基准剂量法可以制定镉生物接触限值；推荐使用更为敏感的效应指标UNAG来确定镉的生物接触限值。     

高浓度苯接触工人血液毒性研究

高浓度苯接触工人血液毒性研究王耀祖，倪蕴娥，卢伟，尹松年Ｎ．Ｒｏｔｈｍａｎ苯能引起全血细胞降低和再生障碍性贫血，然而在还没有引起严重骨髓损伤时，特定外周血细胞对苯的敏感性还不是很清楚。本课题研究了苯接触工人外周血细胞和对照组工人外周血细胞的指标［１、...     

苯致血液毒性易感性标志物研究进展

介绍苯致血液毒性两大类主要的易感性标记物、代谢酶、DNA修复酶及其多态性;同时对近年来这些易感性标记物的多态性与苯致血液毒性关系的研究进展作简要综述.     

生殖和发育毒性筛选试验中基准剂量法的应用

目的应用基准剂量(BMD)法对生殖和发育毒性筛选试验的常规数据和生殖数据进行分析,并与传统的非致癌危险度评价无明显有害作用剂量(NOAEL)法进行比较。方法将120只SPF级健康成年SD大鼠随机分为对照组及低、中、高剂量染毒组,雌性大鼠染毒剂量为0、12.5、50和200 mg/kg BW,雄性大鼠染毒剂量为0、10、40和150 mg/kg,每天1次经口灌胃给予一种腈类化合物,染毒周期54天。记录各组大鼠体重、摄食量、中毒体征,仔鼠数量、窝重、性别、死产、活胎和外观畸形,孕鼠着床数和黄体数,计算生殖器官脏器系数,并进行病理组织学检查。确定关键临界毒性效应的剂量作为NOAEL的参考剂量。利用EPA开发的BMDS 2.6软件分析所有符合条件的毒性效应数据,选择敏感性最高的毒效应指标,取其最佳BMD的95%CI下限(BMDL)作为风险评估基准参考剂量。结果高剂量组染毒后第1、2、5及6周,雌鼠每日平均摄食量[(16.39±0.75)、(16.57±0.24)、(43.65±1.94)和(31.18±6.93)g]与对照组[(20.79±0.11)、(18.30±0.87)、(46.20±1.90)和(43.57±10.67)g]比较均明显减少(P0.01)。高剂量组20天孕鼠体重[(353.67±29.73)g]较对照组[(389.83±29.46)g]明显降低(P0.01),仔鼠0天和4天窝重[(64.97±37.75)和(108.66±62.67)g]较对照组[(94.39±23.00)和(156.37±29.06)g]降低(P0.05)。低、中、高剂量组母鼠的着床损失率分别为15.2%、19.6%和47.0%,与对照组(5.7%)比较明显升高,中、高剂量组差异有统计学意义(P0.01)。NOAEL方法判断试验关键效应为母鼠着床损失,NOAEL水平设为12.5 mg/kg BW。BMD软件筛选生殖数据敏感性最高的毒效应为母鼠着床损失,17.8 mg/kg BW为最佳BMDL值。结论该生殖和发育毒性筛选试验中,采用BMD方法得到BMDL参考剂量为17.8 mg/kg BW。     

基准剂量法在制定可接触水平中的应用

制订食物、水和空气中非致癌性化学物的可接触水平时，考虑到实验结果的外推或其它不肯定因素的影响，目前最常用的是安全系数法。在用毒理学和流行病学方法获得该化学物质的无明显损害作用剂量（NOOh－servedAdverseEffectLevel，NOAEL），除以安全系数缩小若干倍后，提出参比剂量或参比浓度。基准剂量（Benchmark）法是90年代提出的一种新方法，在制定非致癌物质的可接触水平时比用安全系数法更为合理。使某种反应增加到某一个特定水平的剂量，称为基准剂量（BenchmarkDose，BMD），此时的反应为基准剂量反应（BenchmarkRe－spons…     

基准剂量在镉接触人群骨效应研究中的应用

目的通过镉接触人群流行病学研究，估测环境镉接触引起人群骨质疏松的基准剂量。方法镉污染区居住的居民为接触组，非污染区居民为对照组。尿镉（UCd）、血镉（BCd）为接触生物标记物；代表骨质疏松的Z评分为效应生物标记物。结果污染区人群尿镉、血镉水平均明显高于对照地区（P〈0．05），且高污染医人群尿镉、血镉水平明显高于中污染区（P〈0．05）。与5μg/gCr组相比，各人群尿镉水平、血镉水平最高组的骨密度均明显降低，差异有统计学意义（P〈0．05）。人群随着体内镉接触水平的升高，骨质疏松的患病率均随之明显升高，有统计学意义（P〈0．05）并有线性关系（P〈0．05）。计算得到基准剂量（BMD），推出基准剂量的95％低限水平（BMDL）。镉所引起的骨质疏松指标的尿镉BMDL值高于镉致肾功能不全指标的BMDL值。结论高剂量镉能引起人群骨质疏松，但时间上晚于镉致肾功能不全的损害。基准剂量是一种值得应用的新方法。     

多环芳烃暴露致红细胞损伤生物暴露限值基准剂量分析

目的 应用基准剂量法探讨非职业人群长期多环芳烃暴露血液系统损害的生物接触限值,为进一步完善多环芳烃健康损害效应评估提供相关参考依据。方法 选择山西省某焦化厂下风向常住成年居民为研究对象,采用历史对照法以基线收集的信息为对照组。尿中多环芳烃代谢物为暴露生物标志物,红细胞指标异常率为效应指标,运用贝叶斯基准剂量软件计算研究对象尿中多环芳烃代谢物的基准剂量及其下限。结果 研究对象尿中多环芳烃代谢物以萘和芴为主。2-OHFlu和1-OHPhe末年检测浓度均高于基线检测浓度(P<0.05)。随着暴露年限延长,末年红细胞异常率高于基线红细胞异常率(P均<0.05)。此外,红细胞异常率随5种尿中多环芳烃代谢物浓度的增加而升高,卡方趋势性检验有意义(P均<0.05)。5种尿中多环芳烃代谢物的基准剂量值分别为0.67μmol/mol Cr、0.82μmol/mol Cr、1.40μmol/mol Cr、0.78μmol/mol Cr,其中有烧烤饮食习惯的人群2-OHNaP的基准剂量值为0.23μmol/mol Cr,无烧烤饮食习惯的人群为1.44μmol/mol Cr。结论 尿中多环芳...     

苯的免疫毒性研究进展

苯是一种重要的有机溶剂与工业原料 ,接触苯能引起全血细胞、白细胞减少 ,甚至再生障碍性贫血。近年来国内外的研究表明 ,苯具有明显的免疫毒性。本文就苯对免疫功能影响的研究进展做一综述。１苯对宿主非特异性免疫的影响苯可抑制机体单核吞噬系统功能 ,使吞噬和杀伤感染微生物的能力降低 ,削弱机体对细菌感染和内毒素损害等的抵抗力 ,降低机体非特异性免疫功能。接触苯可降低宿主对感染因素的抵抗力 ,预先给予苯再接种单核细胞增多性李斯特氏菌 ,可使脾脏感染细菌数量明显增多。吸入苯染毒小鼠 ,脾脏和胸腺重量减少 ,迟发型变态反应受到抑…     

大花红景天对苯血液毒性干预的探讨

目的研究大花红景天(Rhod iola Crenu lata,RC)对苯血液毒性的干预作用。方法用1 600 mg/kg苯对100只成年雌性大鼠灌胃3周复制出苯血液毒性的动物模型后,按白细胞数分为模型对照组,13.5 mg/kg鲨肝醇组,1 000、2 000、4 000 mg/kg RC组进行治疗,每周5 d,连续5周,另设不做处理的正常对照组,每组10只。实验结束时,测定血细胞、骨髓象、骨髓细胞超微结构、骨髓嗜多染红细胞微核率、血清超氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量。结果RC治疗苯中毒大鼠5周后,RC可恢复苯引起的白细胞减少,降低骨髓嗜多染红细胞微核率,提高骨髓红细胞系水平(P<0.01),2 000 mg/kg RC组可促进苯中毒大鼠骨髓粒细胞系增生(P<0.01)。但RC对血清SOD活力和MDA含量并无影响。结论RC对苯中毒引起的白细胞下降有一定的治疗作用,但效果并不明显。     

基准剂量在镉接触环境流行病学研究中的应用

[目的]通过环境流行病学研究，估测环境镉接触引起肾功能不全的基准剂量。[方法]镉污染区居住的居民为接触组，非污染区居民为对照组。尿镉(UCd)为接触生物标记物；β微球蛋白(UBM)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)、尿视黄醇结合蛋白(URBP)和尿白蛋白(UALB)为效应生物标记物，并均用尿肌酐校正。[结果]长期接触镉可引起肾脏的损害。本次调查β2微球蛋白、视黄醇结合蛋白、尿NAG酶和尿白蛋白重污染区显著高于对照区，与尿镉的增长呈明显的剂量效应关系。计算得基准剂量(BMD)，推出基准剂量的95％低限水平(LBMD)。镉所引起的各肾脏损伤指标的LBMD值是不同的，大小依次为尿NAG同功酶B(NAG-B)、NAG、UBM和UALB。[结论]镉引起的肾小球损害晚于肾小管损害；而NAGB的基准剂量值最低，证明NAGB是监测肾小管损害的相对敏感的指标。     

氨磷汀对苯诱发小鼠血液毒性的干预作用

目的 探讨氨磷汀对苯诱发小鼠血液毒性的干预作用.方法 将90只小鼠随机分为4组：玉米油对照组、氨磷汀对照组、染苯组和氨磷汀干预组;在给苯前及给苯25次2 d后,采集标本检测各组小鼠的一般情况、外周血细胞计数和网织红细胞绝对值、骨髓有核细胞计数、骨髓象以及骨髓、肝和脾的病理形态学观察.结果 染苯组小鼠与对照组相比,表现为一般情况恶化,外周血细胞减少,骨髓有核细胞数降低,差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）骨髓象和病理学观察均显示造血细胞减少,脂肪细胞和淋巴细胞等非造血细胞增加;氨磷汀干预组较染苯组外周血白细胞计数（48.19%）、血红蛋白含量（15.10%）及网织红细胞计数（19.97%）均增加,骨髓有核细胞数增加32.56%,骨髓粒细胞、巨核细胞数量分别增加35.24%和64.86%,差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）;病理学观察显示氨磷汀干预组的苯毒性损伤作用明显轻于染苯组.结论 苯对小鼠具有明显的血液毒性,氨磷汀在一定程度上减轻了苯致小鼠的血液毒性,起到了一定的干预保护作用.     

基准剂量方法在风险评估中的应用

考虑到欧洲食品安全局(European Food Safety Authority,EFSA)科学委员会和科学小组进行风险评估时使用透明、科学、合理方法的需要,EFSA请求科学委员会对基准剂量(benchmark dose,BMD)使用情况的已有资料进行评价,作为对传统使用的未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)方法的替代,并对EFSA是否应该使用BMD方法以及在何种情况下使用此方法较为合适提供建议。同时请求科学委员会就如何使用BMD方法来分析实验研究获得的剂量-反应数据提供指导,并探讨在观察流行病学研究数据处理中使用该方法的可能性。最后,科学委员会还需对用BMD方法确定参考点时是否需要选择恰当的不确定系数提供建议。依惯例,当实验动物数据用于食品中无遗传毒性或无致癌性物质的风险评估时,该物质的临界效应—NOAEL和/或最低可观察到的有害作用水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)形成了推导健康指导值(如每日容许摄入量,ADI)的参考点。此方法仅适应于定性资料分析,而不适应于定量数据的处理。相反,BMD方法拓展了动物实验或观察流行病学研究获得的剂量-反应数据的适用范围,可更好地描述潜在风险的特征并将其量化。尽管EFSA的某些科学小组偶尔也使用BMD方法,但到目前为止,EFSA尚未系统地使用过此方法。此外,也时常收到用于BMD计算的实验数据。EFSA科学委员会在之前的意见中也提到过用BMD方法推导具有遗传毒性和致癌性物质暴露限值的参考点。在对BMD和NOAEL方法推导风险评估参考点的优点和局限性进行比较之后,科学委员会认为:由于BMD方法拓展了可用的剂量-反应数据的使用范围,且对剂量-反应数据中的不确定性进行了量化,因此在推导参考点时,BMD是一种更科学、更先进的方法。作为特定基准反应的结果,用BMD方法推导出的参考点更加一致。目前可用软件进行BMD分析,科学委员会注意到其正在发展,并预期在不远的将来在诸如模型平均化及连续数据分析方面会有重大发展。科学委员会同时认为,当修订毒性试验指南(如OECD指南)时,BMD方法的某些具体方面也应考虑修订。从大量风险评估的平均结果来看,用BMD方法获得的健康指导值,预计与那些用NOAEL方法推导出的指导值一样具有保护性。因此,目前采用的针对不确定系数的默认值仍然是恰当的,不需要设定额外的不确定系数。由于BMD和NOAEL方法的均值具有可比性,因此科学委员会认为没有必要使用BMD方法对以前所做的评估再重复一遍。只有当人类暴露量接近ADI时,才有必要完善以前的风险评估结果,此时BMD方法的应用方具有特殊价值。BMD方法适用于食品中不同类别或来源的所有化学物质,如杀虫剂、食品添加剂或污染物。BMD方法在下列情况下使用具有特殊价值:(1)NOAEL不能确定的情况;(2)在物质既有遗传毒性又有致癌性的情况下,为暴露限值提供参考点;(3)观察流行病学资料中的剂量-反应评估。短期内,应大力提倡EFSA科学小组及单位在上述情况中采用BMD方法。从长远来看,科学委员会预计BMD将作为一种备选方法用于确定参考点,以便推导健康指导值及暴露限值。为此,考虑到该方法的引进和EFSA广泛使用的实际情况,同时认识到它的应用需要专家水平的判断以及建模专业知识等,科学委员会提议,对科学小组和EFSA内部专家提供剂量-反应建模以及软件使用的培训。科学委员会要在此后的两年时间内对BMD方法在EFSA工作中的实施情况、经验及接受程度等进行审查。     

过氧化甲乙酮毒性及职业接触限值研究进展

过氧化甲乙酮(MEKP)是世界上应用最为广泛的不饱和聚酯树脂固化剂,职业和非职业接触人数逐年增多,不断出现中毒的个案报道,目前我国尚未制定MEKP职业接触限值.该文就过氧化甲乙酮的毒性以及国外对其职业接触限值的研究情况作一简要综述,为制定过氧化甲乙酮的职业接触限值提供参考.     

应用基准剂量法探讨锰所致心脏的毒性作用

目的探讨尿锰的基准剂量(BMD)在锰所致心脏危害防治中的应用。方法选择广东省某厂电焊工人和电工为调查对象,根据工人尿锰含量将工人分为8组,分别统计各组工人的心电图异常人次和心电图异常率。结果随着工人尿锰含量的增加工人心电图异常率呈逐渐增加的趋势。根据工人尿中锰含量及其心电图异常率的剂量-反应关系计算的尿锰含量的BMD和基准剂量下限值(BMDL)为1.420和0.510μmol/L。结论根据该项BMD的计算结果可知,心电图异常率并不是制定尿锰生物接触限值敏感的生物指标。     

基因芯片--苯毒性机制研究的新起点

苯作为一种重要的化工原料、溶剂、萃取剂、稀释剂和燃料，广泛应用于有机合成、油漆、制鞋、农药、药物、合成纤维等多个生产领域，日常生活中的香烟烟雾和汽车尾气中也含有不同量的苯，因此苯又被称为“无所不在的环境污染物”。大量的流行病学研究和体内外动物实验都证明长期、过量接触苯可引起多种骨髓造血功能障碍，从不同程度的外周血细胞减少甚至再生障碍性贫血到各种类型的白血病。都有过报道。国际癌症研究中心（IARC）也已将苯确定为人类致癌物。     

自噬介导铁死亡在苯诱导大鼠血液毒性中的作用

目的 探讨自噬介导铁死亡在苯诱导的大鼠血液毒性中的作用。方法 将80只Wistar雄性大鼠随机分为4组，对照组、染苯组（BZ）、染苯+铁死亡抑制剂组（BZ+Fer-1）和染苯+自噬抑制剂组（BZ+3MA），每组20只。BZ组按照注射体积200 μl/100 g于大鼠皮下注射苯油混合物，染毒浓度为800 mg/kg；对照组注射等量玉米油；抑制剂组按照400 μl/100 g给药量进行大鼠腹腔注射，抑制剂浓度为10 mg/kg，每周注射3次，连续给药4周。分别于第7、14、21、28天观察大鼠体质量变化；眼内眦静脉取血检测各组大鼠血常规。以异氟烷麻醉大鼠脱臼处死后心脏取血并分离血清，检测大鼠血清中丙二醛（MDA）和亚铁离子（Fe2+）水平变化；分离一侧股骨，采用HE染色法观察各组大鼠股骨病理组织学变化，收集股骨骨髓单个核细胞（BMMNCs）；蛋白免疫印迹（Western blot）法检测股骨骨髓细胞转铁蛋白受体（TFRC）、长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁蛋白重链（FTH1）和自噬相关蛋白（p62、LC3Ⅱ/Ⅰ）等相关蛋白的表达水平。结果 与对照组相比，BZ组21 d后大鼠体质量显著下降（P<0.05）；14 d后外周血WBC、21 d后RBC和Hb显著下降（P<0.05）。股骨病理检测结果显示，BZ组大鼠股骨骨髓造血细胞减少，脂肪细胞增多；血清MDA、Fe2+水平及BMMNCs中TFRC、ACSL4、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平较对照组显著增高（P<0.05），GPX4、p62、FTH1蛋白表达水平显著降低（P<0.05）。与BZ组大鼠相比，BZ+Fer-1组和BZ+3MA组大鼠体质量和血WBC计数显著增加，外周血RBC和Hb水平明显增加，且显著高于对照组（P<0.05）；MDA、Fe2+含量以及TFRC、ACSL4、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平显著降低（P<0.05），GPX4、FTH1、p62蛋白表达水平显著增高（P<0.05）。结论 苯可诱导大鼠造血机能障碍，自噬介导的铁死亡在苯诱导大鼠血液毒性发生中具有重要作用。     

接触苯作业工人白细胞计数限值的探讨

目的探讨接触苯作业工人职业健康检查中白细胞计数限值的利弊。方法对北京市某区2009—2010年职业健康检查资料进行回顾性分析。结果 57家各类企业的苯作业工人(2772人次)在岗期间体检中无症状性白细胞计数低于4.5×109/L者占8%,经复查及职业病诊断资质的医疗机构定期观察后,除4人(白细胞计数在4.1～4.4之间)外,其他确定无异常;同期,共计4247人参加接触苯作业上岗前体检,其中白细胞计数低于4.5×109/L者占8.6%,与前一数据相近。结论应将接触苯作业工人职业健康检查中白细胞计数的接触限值回归到4.0×109/L,以保护在岗工人及求职者的就业权。     

氟砷致骨代谢损伤生物暴露限值基准剂量法分析

目的 应用基准剂量法探讨燃煤氟砷污染致暴露人群骨代谢损伤的生物暴露限值,为预防氟砷暴露对人体健康的损害提供骨损害方面的参考依据.方法 应用BMDSVersion2.1.2软件计算氟砷暴露人群尿氟、尿砷的基准剂量(BMD)及其可信限下限(BMDL).结果 氟、砷混合暴露引起骨代谢损伤的尿氟BMD及BMDL分别为1.96mg/gCr、1.32mg/gCr;尿砷BMD及BMDL分别为120.11μg/gCr、94.83μg/gCr.结论 建议氟、砷混合暴露引起暴露人群骨代谢损伤尿氟和尿砷的生物暴露限值分别为1.32mg/gCr和94.83μg/gCr.     

基准剂量在氟接触人群骨效应评价中的应用

[目的]将基准剂量(BMD)法应用于氟接触人群,通过比较,寻找有意义的监测氟对人群骨骼损伤的指标。[方法]测定氟中毒病区人群的骨密度及尿氟(UF)、尿肌酐(UCr)、尿羟脯氨酸(HYP)、血氟(BF)、血清中骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(AKP)、骨特异性碱性磷酸酶(BAKP)等指标并计算Z评分(Zscore),计算各效应指标的尿氟基准剂量下限(BMDL)值。[结果]与对照组比,氟接触组的UF、BF、BGP、HYP、BAKP及骨密度差异均有显著性,P<0.05。按尿氟分组后,骨密度随尿氟浓度的升高而逐渐降低,尿氟最高组骨密度显著低于最低组,P<0.01;而各组BGP、HYP水平与最低组比显著上升,P<0.01。AKP与BAKP的变化趋势不明显。BGP、HYP、Zscore、BAKP、AKP的尿氟BMDL值分别为0.31、2.75、4.36、4.06及5.09mg/L。[结论]内剂量能更好地反映人群对氟的接触水平。通过各指标尿氟BMDL值的相互比较,本研究认为Zscore是相对特异而敏感地反映氟接触人群骨损伤的效应指标,而BGP与HYP可作为十分敏感的氟接触高危人群的筛选指标。