选择性T细胞清除骨髓移植——协调移植物抗宿主病和移植物抗白血病的移植新策略

移植物抗宿主病(GVHD)与移植物抗白血病(GVL)本质上是异基因淋巴细胞介导的细胞免疫反应,各细胞亚群在GVHD和GVL中作用不平衡,选择性清除活化细胞,可在减轻GVHD的同时保留GVL.应用基因工程技术人为增加T细胞识别标记,如自杀基因和特异性次要组织相容性抗原,可选择性清除T细胞,为协调GVHD和GVL提供一种新策略.目前实验室选择性T细胞清除的骨髓移植已取得成效,临床应用也逐步开展.     

移植物抗宿主病的生物学防治

移植物抗宿主病(GVHD)是导致同种异基因造血干细胞移植患者死亡的一个主要原因,同种异基因GVHD是供者T细胞介导的、针对同种异型抗原的免疫应答。设计有选择性地清除移植物中同种反应T细胞的移植方案,做到既能预防GVHD的发生,又能保留移植物抗白血病作用是移植成败的关键。本文从单克隆抗体治疗、基因治疗和疫苗应用等三个方面综述了当前GVHD生物学防治研究的主要策略。     

移植物抗宿主病的生物学防治

移植物抗宿主病（GVHD）是导致同种异基因造血干细胞移植患者死亡的一个主要原因，同种异基因GVHD是供者T细胞介导的、针对同种异型抗原的免疫应答。设计有选择性地清除移植物中间种反应T细胞的移植方案，做到既能预防GVHD的发生，又有保留移植物抗白血病作用是移植成败的关键。本文从单克隆抗体治疗，基因治疗和疫苗应用等三个方面综述了当前GVHD生物学防治研究的主要策略。     

单克隆抗体在预防及治疗移植物抗宿主病中的作用

移植物抗宿主病（GVHD）是阻碍异基因造血干细胞移植发展的主要原因。由于常规预防及治疗方法效果不佳,单克隆抗体（简称单抗）作为新的替代方法正日益受到重视。T细胞清除法是降低GVHD的有效方法,但常导致复发率升高。利用单抗清除移植物中的特异性活化T细胞,以分离GVHD及移植物抗白血病作用,改善T细胞清除的效果。通过单抗阻断共刺激信号诱导对受者抗原特异性耐受是预防GVHD的另一重要策略。抗CD3和抗CD25在GVHD治疗中,特别是对激素无效的GVHD有一定效果。免疫毒素能有效清除T细胞,较纯单抗有更好的疗效。随着免疫学和分子生物学的研究进展,困扰单抗治疗的副作用大、免疫原性等问题逐步解决,单抗治疗会更加有效。     

单克隆抗体在预防及治疗移植物抗宿主病中的作用

移植物抗宿主病（GVHD）是阻碍异基因造血干细胞移植发展的主要原因。由于常规预防及治疗方法效果不佳，单克隆抗体（简称单抗）作为新的替代方法正日益受到重视。T细胞清除法是降低GVHD的有效方法，但常导致复发率升高。利用单抗清除移植物中的特异性活化T细胞，以分离GVHD及移植物抗白血病作用，改善T细胞清除的效果。通过单抗阻断共刺激信号诱导对受者抗原特异性耐受是预防GVHD的另一重要策略。抗CD3和抗CD25在GVHD治疗中，特别是对激素无效的GVHD有一定效果。免疫毒素能有效清除T细胞，较纯单抗有更好的疗效。随着免疫学和分子生物学的研究进展，困扰单抗治疗的副作用大、免疫原性等问题逐步解决，单抗治疗会更加有效。     

移植物抗宿主病防治进展

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是治疗多种威胁生命严重疾病的有效方法,但移植物抗宿主病(Graft versus host disease,GVHD)限制了此方法的广泛应用.近年来,随着对GVHD发病机理的研究深入,GVHD的预治也得到一定程度地改善.     

甲氧基聚乙二醇修饰对移植物抗白血病的作用

目的探讨甲氧基聚乙二醇(mPEG)修饰供者小鼠骨髓移植物单个核细胞表面抗原对移植物抗白血病作用(graft versusleukemiaeffect,GVL)的影响。方法小鼠随机分为A、B、C、D四组。A组单纯接受60Coγ照射;B、C、D组每只小鼠腹腔接种1×106L615肿瘤细胞制成白血病模型;全部照射后,C、D组分别移植mPEG未修饰和修饰的骨髓、脾细胞悬液。观察小鼠一般反应、外周血涂片L615细胞计数、组织病理及生存时间。结果A组全部死于造血衰竭;B组死于白血病;C组全部出现明显移植物抗宿主病(GVHD)表现并死亡;D组部分小鼠(4/15)长期存活,11/15死于白血病,平均生存24.2天,长于其他组(P<0.05),生存率27%,高于其他组(P<0.05),两者差异有统计学意义。结论小鼠移植mPEG修饰骨髓移植物后保留了一定GVL作用,并且减轻GVHD。     

白细胞介素-11对急性淋巴细胞白血病幼龄小鼠骨髓移植后的影响

目的　研究白细胞介素 11(IL 11)对急性淋巴细胞白血病 (ALL)幼龄小鼠骨髓移植后移植物抗宿主病 (GVHD)及移植物抗白血病 (GVL)的影响及其可能机制。方法　流式细胞术检测IL 11对移植前后ALL幼龄小鼠CD4、CD8T细胞亚群影响 ;记录ALL小鼠骨髓移植后的存活时间 ;观察移植后ALL小鼠内脏的GVHD病理变化 ;ELISA检测与GVHD密切相关的肿瘤坏死因子 α(TNF α)水平。结果　IL 11降低CD4T细胞亚群的同时增加CD8T细胞亚群的数量 ;明显提高ALL小鼠的生存时间 (P <0 .0 0 1) ;推迟GVHD发生时间 ,减轻GVHD发生程度 ;下调TNF α水平 (P <0 .0 5 )。结论　IL 11一定程度降低移植后ALL小鼠的GVHD发生 ,并且保留GVL。     

供、受体T细胞比例对HLA-半相合异基因造血干细胞移植移植物抗宿主反应的影响

目的 研究移植物和受体的T细胞比例与移植物抗宿主反应(GVHD)的关系.方法 ①实验研究40对小鼠(受体SD小鼠和供体Wistar小鼠)按移植物和受体的T细胞1:1、2:1和4:1比例和对照组分为4组进行移植,并观察移植后GVHD的发生和程度.②临床研究中5例9～18岁患者进行HLA-半相合异体外周血造血干细胞移植,其中4例进行CD34 细胞分选,并计算移植物和受体循环血中T细胞绝对值,按2:1比例输入;另1例进行常规异体外周血造血干细胞移植.结果 实验发现4组小鼠,1:1和2:1组的GVHD最轻,与对照组比较差异有统计学意义,而4:1组的GVHD与对照组比较差异无统计学意义.临床中1例常规方法移植者出现超急性重度GVHD,死于并发间质性肺炎;其余4例仅出现轻度急性GVHD,1例在 155d时死于多发性神经根炎,3例病人移植成功,且均无病生存3年以上.结论 移植物内T细胞与受体循环血内的T细胞绝对值之比介于1:1和2:1之间较为合适;临床按此比例进行移植,尤其对于HLA部分不相合或半相合的单倍体移植.可获得更好的抗肿瘤效果和较轻的GVHD.     

CD40和CD40配体表达在异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病发生中的变化

目的 探讨在血缘相关人类白细胞抗原(HLA)全相合异基因造血干细胞移植(HSCT)中发生移植物抗宿主病(GVHD)患者CD40和CD40配体(CD40L)表达的变化及意义.方法 成功应用血缘相关HLA全相合异基因HSCT治疗19例重型珠蛋白生成障碍性贫血和1例遗传性溶血性贫血.其中脐血移植(UCBT)8例,异基因外周血造血干细胞移植(allo-PBSCT)12例,移植前、后发生急、慢性GVHD时采用流式细胞仪检测和比较其外周血CD40和CD40L的表达.结果 UCBT 3例和allo-PBSCT 4例无急性GVHD,余13例均发生I-Ⅳ度急性GVHD.急性GVHD发生时CD4 CD40L 和CD8 CD40L T细胞表达明显升高,尤其在alloPBSCT者更明显.5例UCBT和12例allo-PBSCT发生慢性GVHD,慢性GVHD发生时患者的CD40L 、CD25 和CD69 在CD4 和CD8 T细胞上的表达增加.CD19 CD40 B细胞的表达在UCBT和allo-PBSCT后l a一直处于低水平.结论 HSCT移植后患者外周血CD40L T细胞的高表达可能与异基因HSCT GVHD的发生过程中的T细胞活化与增殖有关.