羧酸酯酶与酯类药物代谢

［摘要］哺乳动物羧酸酯酶（Carboxylesterases, CESs, EC3.1.1.1）属于B族酯酶，组成一个多基因家族，其基因产物定位于多种组织的内质网中。CESs参与机体内源性和外源性化合物的水解代谢，并与其他代谢酶或运载体共同作用，极大地影响酯类药物的体内代谢。近年来对于CESs的研究逐步增多，人们将其分为5个亚族, 分别为CES1、CES2、CES3、CES4和CES5。人体内参与酯类药物代谢的CESs主要为hCE 1（人类CES1家族同工酶）和hCE 2（人类CES2家族同工酶）。此两种酶在组织分布和对酯类药物代谢特征上存在较大差异，如小肠上皮由于CES2表达会对部分酯类药物的口服吸收产生重要影响。因此在进行酯类药物尤其是酯类前药合成时，必须考虑该类药物的物理化学和生物学性质，结合体内CESs表达特征和活性综合评价才能获得成功。     

5种中药成分体外对羧酸酯酶活性的影响研究

目的:初步考察5种中药成分黄芩苷、穿心莲内酯、橙皮苷、茶多酚及黄豆苷元在体外对羧酸酯酶1(CES1)和羧酸酯酶2(CES2)活性的影响。方法:采用CES1、CES2特异性探针咪达普利和伊立替康(CPT-11)及其代谢产物咪达普利拉和SN-38,在大鼠肝微粒体孵育体系中初步考察上述5种中药成分抑制两种CESs活性强度。结果:上述5种中药成分在100μmol·L-1浓度下对CES1、CES2活性均无显著抑制作用(P<0.05)。结论:黄芩苷、穿心莲内酯、橙皮苷、茶多酚及黄豆苷元在体外不影响CESs活性,体内实验有待进一步开展。     

混合探针底物法测定五味子成分对大鼠肝脏细胞色素P450同工酶的影响

研究大鼠多次口服五味子成分和体外对肝脏细胞色素P450酶(CYP450)6种同工酶的影响。采用超速离心法制备正常及多次口服五味子醇/水提物的大鼠肝微粒体并与探针药进行体外温孵,应用液相色谱?串联质谱分析方法测定CYP450的6种同工酶特异性探针底物非那西丁(CYP1A2)、右美沙芬(CYP2D2)、双氯芬酸钠(CYP2C6)、美芬妥英(CYP2C11)、氯唑沙宗(CYP2E1)、咪达唑仑(CYP3A1/2)在大鼠肝微粒体的代谢产物生成(对乙酰氨基酚、右啡烷、4-羟基双氯芬酸钠、4-羟基美芬妥英、6-羟基氯唑沙宗、1-羟基咪达唑仑)以反映各CYP450同工酶活性。五味子醇提物(28～120μg.mL-1)体外对大鼠肝微粒体CYP450的6个同工酶均有不同程度的抑制作用。大鼠多次口服五味子醇提物(1.5 g.kg-1,qd×7d)对肝脏CYP3A1/2和CYP2E1有显著诱导作用,对CYP2D2和CYP2C11有明显抑制作用,而对CYP2C6和CYP1A2无明显影响。五味子水提物(100～500μg.mL-1)体外对大鼠肝脏CYP450同工酶亦有抑制作用;体内多次给药(1.5 g.kg-1,qd×7d)对肝脏CY...     

海藻–昆布药对对大鼠肝微粒体代谢酶的影响及肝毒性研究

目的发现不同剂量海藻–昆布药对提取物对大鼠肝微粒体代谢酶的诱导或抑制作用,预测服用海藻–昆布药对时可能出现的药物–药物相互作用及肝脏毒性。方法雌雄各半SD大鼠18只,被随机分为海藻–昆布药对低、高剂量组和对照组,低、高剂量组大鼠分别ig给予海藻–昆布药对提取物10.8、86.4 g/(kg·d),连续经口给药15 d后麻醉处死,取肝组织制备肝微粒体及HE染色石蜡切片。通过肝微粒体体外孵育方法测定3种肝脏CYP450同工酶特异性底物非那西丁(CYP1A2)、氯唑沙宗(CYP2E1)及咪达唑仑(CYP3A4)的降解和代谢产物生成量来评价肝药酶的诱导或抑制作用,并以光镜下的组织病理切片检查来考察其肝毒性。结果低剂量组大鼠无显著诱导或抑制3种CYP450代谢酶亚型1A2、2E1和3A4现象,肝组织出现了肝窦扩张、轻度水肿等适应性改变,高剂量组能显著诱导CYP3A4亚型,但也不能显著的诱导或抑制肝微粒体代谢酶CYP1A2、CYP2E1亚型,肝组织出现了脂肪变、点状坏死等可逆性损伤。结论海藻–昆布药对具有诱导肝微粒体代谢酶CYP3A4的作用和轻微的肝细胞毒性,高剂量经口给药能引起有临床意义的CYP450酶的诱导现象和肝脏损伤并可能导致不期望的药物–药物相互作用。     

复方双黄连与黄芩单方中黄芩苷在大鼠肠道菌群中代谢的比较

目的:比较黄芩单味药材提取物和复方双黄连在肠内菌群中代谢的差异.方法:利用离体实验考察黄芩苷在模拟肠道环境下的代谢产物,并通过给大鼠灌胃给药考察实际肠道内的代谢,运用高效液相色谱法和液质联用技术检测和鉴定单方和复方中黄芩苷的代谢情况.结果:单方及复方中黄芩苷在模拟肠道环境下和大鼠肠道内均代谢为黄芩素,体外消除速率常数k分别为0.062 1和0.069 4h-1,t1/2分别为11.2和9.99h,方差分析后进行双单侧检验,F分别为0.21和0.15,小于理论值5.12(P＞0.05).结论:单复方中黄芩苷的体外肠菌代谢差异无显著性,但体内代谢产物存在差别.     

大鼠离体外翻肠囊模型对豆腐果苷分肠段吸收初步研究

目的:基于大鼠离体外翻肠囊模型探讨豆腐果苷在不同肠段的吸收情况。方法:建立豆腐果苷及其代谢产物高效液相色谱同时检测方法。在不同肠段(十二指肠、空肠、回肠、结肠)的外翻肠囊模型中加入含豆腐果苷的Krebs-Ringer液,不同时间点(5,10,15,30,45,60,75,90 min)取样并测定囊内药物浓度,比较四个肠段对豆腐果苷的吸收情况。结果:所建立的高效液相色谱法成功应用于豆腐果苷及其代谢产物同时检测。豆腐果苷及其代谢产物吸收迅速并呈明显的时间依赖性,十二指肠段的吸收与代谢情况均高于其他肠段。结论:十二指肠肠段是豆腐果苷分肠段吸收与代谢的主要部位,这是豆腐果苷肠段代谢研究的首次报道。     

单向灌流法研究姜黄素的大鼠在体肠吸收

目的 研究姜黄素在大鼠肠内的吸收特性.方法 采用大鼠在体肠段单向灌流模型,HPLC法对药物的质量浓度进行检测,分别研究药物不同质量浓度、不同时间点以及吸收部位姜黄素吸收的情况.结果 姜黄素质量浓度对ka有显著性影响(P＜0.05),而对Kapp无显著性影响;姜黄素的肠吸收速率随时间出现周期性的波动,且在灌肠达到稳态后1h,ka的大小顺序为:40、20、80μg/ml;姜黄素在各肠段的ka和Kapp比较均无明显差异(P＞0.05),各肠段的ka(h-1)为十二指肠＞回肠＞空肠＞结肠;Kapp为十二指肠＞空肠＞回肠＞结肠.结论 姜黄索在吸收过程中存在高浓度饱和现象,初步判断姜黄素的吸收为主动转运.但姜黄素的浓度对其吸收的量影响不大;同时,姜黄素存在明显的肝肠循环;且在全肠道吸收较完全,无特定吸收窗也无明显吸收部位.     

T—2毒素及其代谢产物在大鼠胆汁中的排泄和肠肝循环

T-2毒素及其代谢产物的胆汁排泄和肠肝循环分别在胆管插管大鼠和大鼠肠-肝灌流标本上进行了研究。T-2毒素经门静脉注射后4hr内,染毒剂量的68±12％从插管大鼠的胆汁中排出,胆汁中主要产物是HT-2毒素(HT-2)、3′-羟基HT-2毒素(3′-OHHT-2)、3′-羟基T-2毒素(3′-OHT-2)的葡萄糖醛酸结合物。供体大鼠胆汁经固相树脂(XAD-2)小柱提取和薄层层析(TLC)分离,得到纯化的毒素代谢物的葡萄糖醛酸苷,定量后注射进入灌流大鼠肠标本和肠—肝标本的十二指肠内,在2hr的灌流过程中,注射的结合物有22％被肠道分解并重吸收,7.5％经肝脏作用后再由胆汁排出,其中主要是结合产物,由此证明了T-2毒素代谢产物肠肝循环的存在。     

海藻-昆布药对对大鼠肝微粒体代谢酶的影响及肝毒性研究

目的 发现不同剂量海藻-昆布药对提取物对大鼠肝微粒体代谢酶的诱导或抑制作用, 预测服用海藻-昆布药对时可能出现的药物-药物相互作用及肝脏毒性。方法 雌雄各半SD大鼠18只, 被随机分为海藻-昆布药对低、高剂量组和对照组, 低、高剂量组大鼠分别ig给予海藻-昆布药对提取物10.8、86.4 g/(kg·d), 连续经口给药15 d后麻醉处死, 取肝组织制备肝微粒体及HE染色石蜡切片。通过肝微粒体体外孵育方法测定3种肝脏CYP450同工酶特异性底物非那西丁(CYP1A2)、氯唑沙宗(CYP2E1)及咪达唑仑(CYP3A4)的降解和代谢产物生成量来评价肝药酶的诱导或抑制作用, 并以光镜下的组织病理切片检查来考察其肝毒性。结果 低剂量组大鼠无显著诱导或抑制3种CYP450代谢酶亚型1A2、2E1和3A4现象, 肝组织出现了肝窦扩张、轻度水肿等适应性改变, 高剂量组能显著诱导CYP3A4亚型, 但也不能显著的诱导或抑制肝微粒体代谢酶CYP1A2、CYP2E1亚型, 肝组织出现了脂肪变、点状坏死等可逆性损伤。结论 海藻-昆布药对具有诱导肝微粒体代谢酶CYP3A4的作用和轻微的肝细胞毒性, 高剂量经口给药能引起有临床意义的CYP450酶的诱导现象和肝脏损伤并可能导致不期望的药物-药物相互作用。     

HPLC-Q-TOF-MS/MS分析丹参-红花药对在离体肠道菌群中的代谢产物

基于高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱鉴别丹参-红花药对在离体大鼠肠道菌群中的代谢产物。通过在离体大鼠的肠菌孵育液以及灭活的肠菌孵育液中,分别加入丹参-红花药对提取液,厌氧条件下共孵育。动物实验和方案经陕西中医药大学实验动物伦理委员会批准(批准文号:TCM-2020-030-E05)。结果发现在离体大鼠肠道孵育液中共检测鉴定出14种化合物,其中包括了5种原形成分以及9种代谢产物。而在灭活的肠菌液中除了原形成分外并未检测出代谢产物。结果表明丹参-红花药对中的主要成分丹参素、丹酚酸B、迷迭香酸、紫草酸、羟基红花黄色素A均可被肠道菌群代谢,且这些有效成分在大鼠离体肠道菌群中主要发生羟基化反应、脱羧反应、去氧、脱羧以及脱水反应等Ⅰ相代谢、硫酸酯化反应和甲基化反应Ⅱ相代谢。从而证明丹参-红花药对能够在大鼠肠道菌群作用下转化为多种代谢产物,进一步明确肠道菌群在中药有效成分代谢转化过程中的作用,为完善该药对药效物质奠定了基础。     

子宫中隔切除术后预防粘连方法探讨

目的 探讨子宫中隔并不孕患者宫腔镜术后不同处理方法预防宫腔粘连的效果.方法 55例子宫中隔并不孕患者行腹腔镜监护下宫腔镜子宫中隔切除术(TCRS),术后针对不同患者采用不同术后处理措施,包括宫腔放置与不放IUD,是否进行人工周期治疗,部分患者术后使用GnRH-a类药物治疗术后第1、3个月行宫腔镜检查随访,宫内放置IUD的患者;于术后第3个月取环.结果 54例患者术后进行宫腔镜检查随访,其中40例分别于术后第1、3个月完成了术后2次宫腔镜检查,另14例只完成一次检查.宫腔术后放环与否对术后宫腔形态影响无差异(P>0.05),术后使用人工周期治疗患者较未使用者子宫内膜厚,此两者术后第3个月宫腔镜检查发现宫底创面均已有内膜覆盖.使用GnRH-a类药物患者术后官腔形态满意.结论 TCRS术后宫腔放置IUD无助于预防术后粘连的发生;术后人工周期治疗应更个体化并有针对性的使用GnRH-a类药物治疗.术后及时进行宫腔镜检查随访可防止术后宫底新粘连的形成.     

10例狂犬病误诊原因分析

狂犬病近年来发病率有逐年增加的趋势,近十二年来,我们共遇见狂大病２３例,其中１０例被误诊为其它疾病,现就其误诊原因进行分析如下。１临床资料１．１ 一般资料：男８例,女２例;年龄最大７８岁,最小４岁。发病季节为３月～１１月。首诊科室,儿科３例、内科３例、转院３例、急诊科１例。１．２ 临床表现：发热７例,恐风５例,恐水６例,怕光３例,流涎１０例,胸闷、气促、呼吸困难４例,烦躁不安１０例,多汗７例,恐惧６例,肢体麻木４例,抽搐４例,恶心、呕吐２例,昏厥１例。所有病例发病至死亡时间为２天～６天,死亡原因为…     

住院患者精神用药情况调查分析

目的：了解目前住院精神患者的药物使用情况。方法：采用一日法调查西安市精神卫生中心403例住院精神患者诊断和治疗情况，并与上海市精神卫生中心2004年调查结果相比较。结果：①传统精神药物使用显著减少，新型精神药物使用占据首位；②抗精神病药物使用趋向小剂量化；③本组联用丙戊酸盐类药物显著增多；④我院精神药物使用情况与上海精神卫生中心比较有显著差异。结论：近年来精神药物使用情况已发生了显著变化，与新型精神药物疗效好，副作用少，患者依从性高有关。     

欧洲药典适用性认证介绍

目的介绍欧洲药典适用性认证程序,为国内药品监管机构和原料药生产企业提供信息,促进我国原料药生产企业的国际化。方法通过查阅调研欧盟相关药品法规和与EDQM同行面对面的交流,详细了解欧洲药典适用性认证的组织机构和具体程序。结果与结论欧洲药典适用性认证程序在对原料药的质量控制有重要作用,加强了药典的监管力度,进一步保证了原料药的质量、安全性和有效性。     

不同方法治疗慢性宫颈炎的疗效分析

目的慢性宫颈炎是妇科最常见的疾病之一,可引起盆腔脏器炎症,并且与宫颈癌的发生关系密切。本文诣在探讨不同方法在慢性宫颈炎中的疗效。方法回顾性分析新乡市中心医院收治的210例宫颈炎患者,采用药物保妇康栓、聚焦超声治疗及宫腔镜下宫颈电切术的临床效果进行统计分析。结果宫颈电切术治疗有效率为97.9%,明显高于另外两组,差异有统计学意义。结论宫腔镜下宫颈电切术治愈慢性宫颈炎,并且切除宫颈移行带,减少宫颈癌发生。     

新疆维吾尔自治区基层医院平均住院日调查分析

目的 通过对新疆维吾尔自治区14个县乡级医疗机构住院患者平均住院日及影响因素进行分析,为县乡级医疗机构进一步提高医疗管理质量提供依据.方法 将2009-2010年1504例县乡级医院住院患者平均住院天数,按性别、年龄、院别、付费方式、疾病分类进行描述性统计和秩和检验分析.结果 不同性别间及院别间平均住院日差异均有统计学意义(均P＜0.05),男性平均住院日为10.39 d,女性为8.69d,乡级医院为9.27d,县级医院为9.50 d.不同年龄间平均住院日差异有统计学意义(P＜0.05),小于15岁组、15 ～24岁组、25～44岁组、45 ～65岁组、大干65岁组平均住院日分别为8.10 d、7.66d、8.83 d、10.26 d和11.33 d.自费患者平均住院日为8.39 d,新农合组为9.10 d,商业保险组10.17 d,社会基本医疗保险患者则为11.08 d.不同疾病分类间平均住院日差异明显,妊娠类平均住院日最短,为6.73 d,而肿瘤患者则为14.26 d.结论 不同性别、不同年龄段、不同疾病分类及不同付费方式间平均住院日存在差异,县级医疗机构和乡级医疗机构住院患者平均住院日也存在差异.     

The effect of temperature and of cetrimide on the rate of loss of refractility of spores of Bacillus megaterium

The rate of germination of spores of Bacillus megaterium at 30° is not significantly different from the rate at 37° but the onset of germination is delayed; outgrowth is normal. At 45° germination of some spores occurs but the rate is much slower than at 37°, and there is no lag; emergence occurs from only a proportion of the germinated spores and after 3 or 4 vegetative cells have been produced, replication ceases. A single regression equation can represent the germination rate of the spores at 37° in the presence of from 0.0005 to 0.02% w/v of cetrimide and in its absence. In 0.0005% w/v of cetrimide, germ cells emerge from some of the germinated spores but many of them become swollen and disintegrate. Concentrations of 0.00125% w/v or more progressively inhibit swelling and completely inhibit emergence.     

经尿道前列腺汽化电切术与经尿道前列腺电切术治疗前列腺增生症的效果对比

目的 对比分析经尿道前列腺汽化电切术与经尿道前列腺电切术治疗前列腺增生症的效果.方法 将本院2011年3月～2013年2月收治的90例前列腺增生症患者随机分为观察组（n=45）和对照组（n=45）,观察组患者采用经尿道前列腺汽化电切术治疗,对照组患者采用尿道前列腺电切术治疗,比较两组患者的疗效.结果 观察组的手术时间、术中出血量、术后冲洗时间、术后留置导尿管时间、住院时间少于对照组（P＜0.05）,残余尿量、国际前列腺症状评分和生活质量评分优于对照组（P＜0.05）,但是两组患者的并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 经尿道前列腺汽化电切术治疗前列腺增生症具有疗效更确切、出血少、恢复快等优势,可以作为治疗前列腺增生症的首选方法.     

甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少12例临床分析

目的探讨甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症引起白细胞减少的规律及治疗对策。方法回顾分析本院2007年2月至2012年2月使用甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少12例的临床资料。结果 75%（9/12）的病例白细胞减少发生在治疗开始的第2～3个月;全部病例白细胞减少均发生在甲巯咪唑15～45mg/d治疗阶段;口服抗白细胞减少药物及皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子治疗的有效率为83.3%（10/12）。结论甲巯咪唑药物可导致白细胞减少、粒细胞减少;用药前后应密切监测血常规,掌握白细胞减少的情况,如明显减少应及时停药,予以升白细胞药物对症治疗,必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射治疗。