拉米夫定对慢性乙型肝炎疗效的组织病理学分析

目的从病理组织学和免疫组织化学改变的角度分析拉米夫定的疗效.方法13例慢性乙型肝炎患者予拉米夫定100 mg/d,连用1年.治疗前后在超声导向下行肝脏活检,切片HE染色和网纤染色,对炎症活动度(HAI)和纤维化程度作计分评价.HBsAg和HBcAg用免疫组化(LSAB)法检测.结果13例患者拉米夫定治疗后血清HBV DNA全部转为阴性(＜1.6 pg/ml),组织学炎症活动度计分由5.23±2.99降为3.54±1.55(P＜0.05);纤维化程度计分由2.61±1.15降为1.92±1.21(P＞0.05).免疫组化5例HBsAg由弥漫性胞浆型表达转变为散在包涵体样型表达,其中4例HBcAg由胞浆型表达为主转变为核型表达为主.结论拉米夫定持续用药可使肝组织炎症活动度计分尤其是碎屑坏死改善(P＜0.05);血清HBV DNA阴转,肝组织HBsAg、HBcAg表达量减少.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床

目的:探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中HBV YMDD变异与临床的关系。方法:对应用拉米夫定治疗的19例慢性乙型肝炎患者进行肝功能、乙肝病毒血清学标志物、HBV YMDD变异检测,个别病例进行肝组织病理学检查。结果:ALT异常率为47％,HBeAg血清转换率为15.8％,HBV YMDD变异发生率为25％,肝组织中HBsAg和HBcAg依然阳性。结论:运用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎6个月后可出现HBV YMDD变异,随着治疗时间延长,其变异发生率越高;该药远期降酶作用不够理想;HBeAg血清转换率不高;肝组织内仍处于炎症状态。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察

1999年12月至2002年12月，我院应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎88例，效果较好。现报告如下。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察

新一代核苷类似物拉米夫定是一种很强的抑制乙型肝炎病毒复制的抗病毒药物。 1999年 9月～ 2 0 0 0年 9月 ,我们用拉米夫定治疗 10 0例慢性乙型肝炎患者 ,诊断符合 1995年第 5次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的标准案。现报告如下 :材料和方法一、病例Ａ组 (拉米夫定组 ) 10 0例 ,按“拉米夫定临床应用指导意见”符合“适合治疗对象”者 82例 ,年龄均在 16岁以上 ,ＨＢＶＤＮＡ拷贝数 >1× 10 2 拷贝 /Ｕｌ(荧光法ＰＣＲ) ,ＡＬＴ高于正常 ,胆红素低于 5 0 μｍｏｌ/Ｌ (3ｍｇ/ｄｌ)。其中 72例ＨＢｅＡｇ阳性 ;10例ＨＢｅＡｇ阴性 ,抗 …     

慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗后肝组织学的改变

目的 评价国产拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者1年后肝组织学改变。方法 口服拉米夫定100mg,每日1次,疗程1年,治疗前、后均接受肝穿刺活检的慢性乙型肝炎患者101例。按照Kondell组织学活动指数(HAI)双盲评价肝组织学改变。结果 治疗后53.5％(54/101)患者肝组织学改善(治疗后HAI积分下降≥2),HAI积分由治疗前的8.0±4.7下降至治疗后5.2±3.3(t=7.358,P<0.01);其中51.5％(52/101)患者坏死炎症程度改善(治疗后积分下降≥2),坏死炎症积分由5.9±3.8下降至3.6±2.5;31.7％(32/101)患者纤维化程度改善(治疗后积分下降≥1),纤维化积分由2.1±1.2下降至1.6±1.2(t-3.827,P<0.01)。无论治疗结束是否发生乙型肝炎病毒e抗原血清转换,患者的肝脏组织学均明显改善。结论 国产拉米夫定治疗慢性乙型肝炎1年后,肝组织学的坏死炎症和肝纤维化程度均获明显改善。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察及病理学研究

目的观察拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效、肝组织学改变及肝组织内乙型肝炎病毒(HBV)标志物的变化。方法随机选择70例慢性乙型肝炎患者予口服拉米夫定100mg／d，连用1年。观察HBVDNA、血清HBeAg／抗-HBe、肝功能以及血清肝纤维化指标的变化；对其中35例患者行治疗前后肝穿刺活检，行Knodell病理学评分，检测肝细胞内HBsAg、HBcAg、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)。结果治疗结束时，完全应答率为23．73％，部分应答率为69．49％，无应答率为6．78％。发生HBeAg血清学转换的患者治疗前血清ALT水平明显高于未发生血清HBeAg转换的患者。41．18％患者肝组织学活动指数得以改善，汇管区坏死、门静脉炎症及纤维化明显改善。血清HBeAg转换组肝组织内HBcAg、α-SMA的表达明显减少．HBsAg的表达无显著性改变。治疗期间不良反应轻，安全性良好。结论拉米夫定100mg／d可以迅速降低血清HBvDNA和ALT的水平，促进HBeAg血清转换，减轻肝脏炎症坏死活动度，延缓肝纤维化的进展。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎安全性观察的建议

本着学术争鸣的精神 ,本期发表了数篇关于拉米夫定临床应用的经验介绍 ,但在临床实践中也不乏失败的病例 ,因此在临床应用时还应严格参照拉米夫定专家小组指导意见和共识处理。此外 ,长期使用拉米夫定治疗时 ,建议仔细观察和记录有关事项。一、血清ＡＬＴ经治疗ＡＬＴ复常后 ,继续治疗可能出现ＡＬＴ反跳。此时需记录 :(一 )ＡＬＴ反跳出现的时间　是发生在治疗中、治疗停止后、出现ＨＢｅＡｇ/抗 ＨＢｅ血清转换后 ,抑或出现ＹＭＤＤ变异后 ,并要指出多少时间 (月 )。(二 )ＡＬＴ增高的水平、持续的时间和随访结果　由于各医院ＡＬＴ正常…     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后YMDD变异患者追踪观察

探讨拉米定治疗慢性乙型肝炎过程中YMDD变异发生情况及变异后继续服用拉米夫定治疗的短期疗效观察。76例经拉米夫定治疗48周后病毒阳性的患者，对其治疗前和治疗后的血清进行YMDD变异检测，对变异患者继续治疗12周以观察其疗效。治疗前YMDD变异检测未发现变异株，治疗48周时14例HBVDNA阳转的患者中11例检测到YMDD变异（8例为YMDD，3例为YIDD变异），其中2例ALT正常，9例ALT异常。2例ALT正常的患者在观察下继续拉米夫定治疗12周后，HBVDNA持续阳性；9例ALT异常的患者联合使用干扰素后，7例ALT降至正常，病毒转阴。2例ALT仍持续波动，病毒持续阳性（但数值低于治疗前的水平）。长期拉米夫定治疗的患者出现病毒反跳与YMDD变异有关，变异后继续拉米夫定治疗不会加重病情，联合治疗可能会取得较好的疗效。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎中HBV-YMDD变异与HBV-DNA及ALT相关性分析

[目的]探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎(CHB)引发乙型肝炎病毒(HBV)-YMDD变异,以及HBV-YM-DD变异与血清HBV-DNA、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平变化的关系。[方法]采用RT-PCR、ELISA方法检测86例CHB患者在拉米夫定治疗前及治疗12、24个月时HBV-YMDD变异情况,血清HBV-DNA和ALT水平。[结果]86例CHB患者在拉米夫定治疗前未检出HBV-YMDD变异,治疗12个月检出HBV-YMDD变异23例(26.74%)、24个月35例(40.70%);12个月及24个月HBV-YMDD变异组血清HBV-DNA阴转率分别为43.48%、31.43%,无变异组分别为57.14%、54.90%,2组阴转率比较差异有统计学意义(P<0.05)。拉米夫定治疗24个月后,HBV-YMDD变异组血清ALT为(42.71±14.27)U/L,无变异组为(25.55±11.41)U/L(P<0.05)。[结论]拉米夫定治疗CHB引发HBV-YMDD变异,其变异发生率随治疗时间的延长而上升,并伴有血清HBV-DNA转阴率的明显降低和ALT水平的反跳。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察

目的　评估拉米夫定治疗慢性乙型肝炎 3年的长期疗效和安全性 ,以及病毒变异的发生率和影响。方法　采用多中心双盲、随机、安慰剂、对照临床试验及开放试验。 4 2 9例HBsAg、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人 ,先按 3∶1随机分成拉米夫定组和安慰剂组 ,治疗 12周 ,以后所有病人均服拉米夫定 10 0mg/d ,共 3年。结果　治疗 12周 ,拉米夫定组HBVDNA累计阴转率 (<1 6pg/ml)为 92 2 % ,安慰剂组仅为 14 1% (P <0 0 1)。服药 3年后 ,血清HBVDNA仍持续降低 ,非变异组病人其中位值 ,低于可检测水平 ,变异组则可有轻度或中度回升 ,中位值为 86mEq/ml (bDNA法 ,相当于液相杂交法的 10pg/ml)。第 3年结束时 ,HBeAg阴转率为 2 0 3% ,HBeAg/抗 HBe血清转换率为17 3%。此与治疗前ALT水平有显著关系。治疗前ALT基础值 >2倍正常值上限 (2ULN)和 >5ULN者 ,3年时HBeAg阴转率分别为 4 2 2 %和 6 6 7% ,血清转换率分别为 34 4 %和 6 1 1%。治疗前ALT增高的病人 ,3年治疗后 ,ALT的复常率为 5 8 8%。第 1、2和 3年的YMDD变异率分别为 12 1%、4 9 7%和 70 5 %。发生变异后 ,继续服药 ,HBVDNA大多仍抑制 ,少数可回升 ,中位值为 86mEq/ml,仍继续有HBeAg阴转和血清转换 ,分别为 2 0 0 %和 15 1% ,低于非变异组病人。ALT增     

Extended lamivudine treatment in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B

BACKGROUND/AIMS: The histological and clinical outcome of lamivudine 100mg/day was assessed in 76 HBeAg-negative chronic hepatitis B patients previously randomised to a double-blind comparison study of lamivudine and placebo. METHODS: Paired liver biopsies were available before 1 year of randomised lamivudine treatment and after 2 years of further open-label treatment for 48 patients. Serum samples were analysed for hepatitis B markers and ALT levels (n=74). RESULTS: The histological activity index improved, remained unchanged and worsened in 64, 32 and 5%, respectively, for patients without YMDD-variant HBV compared to 15, 54 and 31% with the variant. None of the 42/48 patients without cirrhosis at baseline progressed to cirrhosis. Of 24/48 patients without bridging fibrosis at pre-treatment, 83% (20/24) did not progress to bridging fibrosis. Median HBV DNA remained below the lower limit of detection and ALT < or =1 times the ULN for patients without the variant whereas levels gradually increased to 11.3Meq/ml (bDNA assay) and 2 times the upper limit of normal by month 24 for patients with variant. CONCLUSIONS: The clinical benefit of lamivudine is greatest for patients without YMDD variants over 2 years of extended treatment. Additional therapies should be considered for patients with YMDD variants.     

Extended treatment with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance

Purpose

We and others have reported that adding adefovir dipivoxil (adefovir) to lamivudine results in virological and biochemical improvement in cases of lamivudine resistance. The current study assessed the efficacy and safety of combined therapy after 104 weeks of combined treatment and analyzed the frequency of persistent lamivudine resistant HBV.

Methods

A total of 78 patients with compensated CHB (Group A) were maintained on either adefovir 10 mg daily (n = 38) or placebo (n = 40) while continuing lamivudine. An additional 38 patients with decompensated cirrhosis or post liver transplantation (Group B) received lamivudine plus adefovir. The primary endpoint was HBV DNA response at year 2.

Results

At week 104 of therapy, a significantly greater proportion of patients in Group A on combination therapy (76%) had a decline in serum HBV DNA to ≤10⁵ copies or >2 log₁₀ reduction from baseline compared to those receiving lamivudine alone (13%; p < 0.001). Fifty-two percent of Group A patients on combination treatment continued to have the M204V/I HBV mutation compared to 92% receiving lamivudine alone (p = 0.0013). Virologic response occurred less frequently in patients expressing persistent lamivudine resistant HBV. In Group B, 87% of patients had HBV DNA response at week 104 (median change from baseline of −5.84 log₁₀ copies/mL).

Conclusions

The combination of lamivudine and adefovir for 2 years generally proved effective in lamivudine-resistant cases, but there was a persistently high rate of detection of lamivudine resistant mutants and impaired virologic response in compensated patients.     

Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B

BACKGROUND & AIMS: Data on the long-term safety of lamivudine are limited. The aim of this analysis was to determine the incidence of hepatitis flares, hepatic decompensation, and liver-disease-related (LDR) serious adverse events (SAE) during long-term lamivudine treatment. METHODS: We reviewed data on 998 patients with HBeAg-positive compensated chronic hepatitis B who received lamivudine for up to 6 years (median, 4 years) and 200 patients who received placebo for 1 year. RESULTS: Hepatitis flares occurred in 10% of the lamivudine-treated patients in year 1 and in 18%-21% in years 2-5. A temporal association between hepatitis flares and lamivudine-resistant mutations increased from 43% in year 1 to >80% in year 3. Ten hepatic decompensation events occurred in 8 (<1%) lamivudine-treated patients. Fifty-three (5%) lamivudine-treated patients experienced a total of 60 LDR SAEs. Four patients died, 2 from liver-related causes. The proportion of patients with a documented lamivudine-resistant mutation increased from 23% in year 1 to 65% in year 5. During each year of the study, patients with lamivudine-resistant mutations experienced significantly more hepatitis flares than patients without lamivudine-resistant mutations (P < 0.005). The occurrence of hepatic decompensation (0%-2%) and LDR SAEs (1%-10%) among patients with lamivudine resistance remained stable during the first 4 years with mutations and increased afterward to 6% (P = 0.03) and 20% (P = 0.009), respectively. CONCLUSIONS: This study demonstrated that lamivudine treatment for up to 6 years has an excellent safety profile in patients with HBeAg-positive compensated liver disease, but patients with long-standing lamivudine-resistant mutations may experience worsening liver disease.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者YMDD变异及影响因素的研究

目的 探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)患者过程中YMDD变异的发生率及影响因素。 方法 对采用拉米夫定治疗的249例慢乙肝和64例乙型肝炎肝硬化(简称乙肝肝硬化)患者采用错配聚合酶链反应 限制性片段长度多态性分析的方法检测了乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶YMDD变异,并应用SPSS统计软件对YMDD变异发生率和影响YMDD变异发生的因素进行统计学分析。 结果 随治疗时间的延长,YMDD变异的累计发生率逐渐升高;慢乙肝和乙肝肝硬化患者YMDD变异率于12、24、36、48个月分别达8.84％和17.19％、20.91％和32.40％、26.92％和39.56％、26.92％和58.79％。时序检验及Cox回归分折的结果均表明:未联台干扰素治疗,基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平较低、HBV DNA水平较高和治疗前诊断为肝硬化者均与YMDD变异的较早出现有关(P<0.05)。 结论 拉米夫定治疗慢乙肝患者,未联合干扰素治疗、基线ALT水平较它低、HBV DNA水平较高和乙肝肝硬化可作为YMDD变异发生的预测因子.     

拉米夫定联合小剂量乙型肝炎免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发

目的比较单用拉米夫定和拉米夫定联合个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白两种方案,预防乙型肝炎相关良性终末期肝病患者肝移植术后乙型肝炎复发的疗效。方法111例因乙型肝炎相关良性终末期肝病患者在肝移植术前根据乙型肝炎免疫球蛋白的可获得性非随机分为单用组和联用组,单用组32例患者在移植术后接受拉米夫定100mg/d单药治疗,联用组79例患者在移植术后接受拉米夫定100mg/d和个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白(维持血清抗- HBs滴度>100U/L)联合治疗。研究总体中位随访时间为32(1～88)个月,监测患者HBsAg、HBV DNA、抗-HBs和YMDD变异情况,随访患者生存率及乙型肝炎复发率。结果单用组共有5例患者乙型肝炎复发,其中3例发生HBV YMDD变异;肝移植术后1、2、3年累积乙型肝炎复发率分别为7.1%、14.3%、17.9%,患者生存率分别为87.5%、84.4%、74.6%。联合组共有2例患者乙型肝炎复发,且均发生YMDD变异;肝移植术后1、2、3年累积乙型肝炎复发率分别为0、1.8%、5.7%,患者生存率分别为83.5%、80.9%、77.6%。两组患者乙型肝炎复发率之间差异有统计学意义(P<0.05),单用组肝移植术前HBV DNA活跃复制与肝移植术后乙型肝炎复发相关(P<0.05),而联用组两者之间无相关性(P>0.05)。结论个体化小剂量肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白联合拉米夫定与单用拉米夫定相比,能更有效地降低良性终末期乙型肝炎患者肝移植术后乙型肝炎复发的风险。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者的疗效观察

目的 观察拉米夫定治疗慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)早、中期患者48周的临床疗效及和病毒学应答的关系.方法 回顾性分析了73例使用拉米夫定治疗的HBV-ACLF早、中期患者,观察0、4、8、24、48周的凝血酶原时间活动度、ALT、AST、总胆红素、白蛋白、血尿素氮、肌酐、HBV DNA定量、病毒学应答及生存率.使用SPSS17.0软件分析,组间两均数比较用成组t检验,两率间比较用x2检验.结果 (1)在4、8、24、48周时完全病毒学应答率分别为57.5％ (42/73)、71.0％ (44/62)、83.1％ (49/59)、86.5％ (45/52);部分病毒学应答率分别为30.1％ (22/73)、25.8％ (16/62)、16.9％ (10/59)、13.5％ (7/52).(2) 48周时总的生存率为71.2％(52/73);完全病毒学应答患者、部分病毒学应答患者生存率分别为61.6％ (45/73)、9.6％ (7/73);完全病毒学应答患者的预后优于部分病毒学应答患者,两组比较,x2=6.829,P＜0.01,差异有统计学意义.(3)肝功能、MELD评分,HBV DNA定量在第8、24、48周较基线水平有明显改善.结论 拉米夫定治疗HBV-ACLF早、中期患者具有良好的临床疗效,预后与病毒学应答有关.     

Four years of lamivudine treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B

BACKGROUND AND AIMS: This study assessed the efficacy and safety of up to 4 years of lamivudine treatment and the clinical relevance of the emergence of YMDD-variant hepatitis B virus (HBV). METHODS: Fifty-eight Chinese adult patients with chronic hepatitis B (CHB) were randomized to lamivudine 100 mg/day for up to 5 years and were monitored for YMDD-variant HBV, hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion (loss of HBeAg and detectable antibody to HBeAg) and serum alanine aminotransferase (ALT) concentrations. Four-year data are reported here. RESULTS: The rate of HBeAg seroconversion increased with extended therapy and also with higher baseline ALT concentrations. YMDD-variant HBV was detected in 67% (39/58) of patients at some point during treatment. After 4 years, a total of 47% (27/58) of patients achieved HBeAg seroconversion. Thirty-three per cent (13/39) of patients with YMDD-variant HBV achieved HBeAg seroconversion; this increased to 57% (8/14) in patients with moderately elevated (>2-5 x upper limit of normal) pre-treatment ALT concentrations. The proportion of patients that achieved normal serum ALT increased from 29% (17/58) at baseline to 69% (31/45) following 4 years of treatment. That included 68% (23/34) of patients with YMDD-variant HBV and 73% (8/11) of those without the variant. All patients receiving lamivudine had reduced serum concentrations of HBV-DNA compared with baseline, despite the emergence of YMDD-variant HBV in 39 patients. Lamivudine was generally well tolerated; there was little change in the number or type of drug-related adverse events in the fourth year of the study. CONCLUSIONS: Despite the emergence of YMDD-variant HBV, Chinese patients showed increased HBeAg seroconversion and improvement in ALT levels with an increased duration of treatment with lamivudine.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎适应证和禁忌证的探讨

慢性乙型肝炎(乙肝)的自然病程具有长期性、复杂性和难治性特点,临床医生应全面评估病人情况,制定出治疗方案和措施,可以缓解病情,改变自然病程防止肝硬化和肝癌发生,期望最终达到根治.目前公认有效的抗乙肝病毒(HBV)药为α-干扰素和拉米夫定,阿德福韦和恩替卡韦在进行Ⅲ期临床试验,预期2005年可望上市供应. 拉米夫定是在全球和我国第一个批准的口服抗HBV药,1998年以来,迄今已有数十万病人接受了治疗.但是在使用过程中,由于临床医师和病人的认识和掌握上的偏差,出现了少数不应发生的问题.为此,有必要对于如何合理用药的适应证、禁忌证和安全性作一简要探讨.